張麗娜，李田園，郭立新，潘琦

1.北京醫(yī)院內(nèi)分泌科 國家老年醫(yī)學(xué)中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730;2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院

2021年我國成年糖尿病人群接近1.41億，患病率高達(dá)12.8%[1]。而國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)提示中國每年因糖尿病死亡的人數(shù)接近140萬[1]，為西太平洋地區(qū)之首。血糖監(jiān)測無疑是糖尿病管理的核心內(nèi)容之一，監(jiān)測結(jié)果能反映糖尿病患者糖代謝紊亂程度，是制定合理降糖治療方案，評價降糖治療效果的重要依據(jù)[2]。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，血糖監(jiān)測方法不斷向快速、便捷、準(zhǔn)確、微創(chuàng)及無創(chuàng)的方向發(fā)展。持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(CGM)技術(shù)更是血糖監(jiān)測領(lǐng)域里程碑式的突破，它的出現(xiàn)多維度地改變了以往血糖監(jiān)測模式，為臨床和科研均帶來了新的契機(jī)。本文重點(diǎn)分析國內(nèi)外關(guān)于CGM的最新臨床研究進(jìn)展及相關(guān)指南的推薦，并淺談目前存在的問題和未來發(fā)展方向。

1 血糖監(jiān)測的種類及進(jìn)展

目前臨床常用的血糖監(jiān)測方法有：毛細(xì)血管血糖監(jiān)測、糖化血紅蛋白(HbA1c)和持續(xù)葡萄糖監(jiān)測等。毛細(xì)血管血糖監(jiān)測包括患者自我血糖監(jiān)測(SMBG)和醫(yī)院內(nèi)進(jìn)行的即時檢測(POCT)。這些血糖監(jiān)測形式為糖尿病患者制定合理的治療方案提供了可靠的依據(jù)。HbA1c反映了既往2～3個月的平均血糖水平，是各大指南中公認(rèn)的血糖評價指標(biāo)[3]。但傳統(tǒng)的SMBG及HbA1c均存在著一定局限性。SMBG為點(diǎn)血糖，偶然性較大，不能反映血糖波動及變化趨勢，受患者監(jiān)測血糖的依從性影響，夜間/無癥狀低血糖則是SMBG的盲區(qū)，常常被遺漏。而HbA1c不能體現(xiàn)患者日內(nèi)和日間血糖的波動情況，也不能及時反映患者治療調(diào)整后短時間的血糖變化。

CGM的出現(xiàn)在一定程度上彌補(bǔ)了傳統(tǒng)血糖監(jiān)測方法的局限性。這種技術(shù)通過葡萄糖感應(yīng)器連續(xù)監(jiān)測皮下組織間液葡萄糖濃度，系統(tǒng)由葡萄糖傳感器、發(fā)射器、記錄儀或顯示器、傳感器輔助植入裝置和分析軟件等部分組成。依據(jù)CGM顯示特點(diǎn)可分為回顧性CGM、實(shí)時CGM和掃描式CGM。目前，中國市場上主要有9類CGM產(chǎn)品(表1)，其基本工作原理是組織間液葡萄糖滲透過半透膜與傳感器探頭上的葡萄糖氧化酶發(fā)生反應(yīng)，從而產(chǎn)生葡萄糖酸和過氧化氫溶液，過氧化氫溶液分解生成與葡萄糖水平相應(yīng)的電子，其電信號通過電極傳輸?shù)桨l(fā)射器，經(jīng)過算法處理后電信號轉(zhuǎn)化為葡萄糖濃度，形成CGM監(jiān)測數(shù)據(jù)。

表1 中國市場上主要持續(xù)葡萄糖監(jiān)測的產(chǎn)品特點(diǎn)

與傳統(tǒng)血糖監(jiān)測相比，CGM可提供連續(xù)的血糖信息，可反映全天血糖波動趨勢和特點(diǎn)，能發(fā)現(xiàn)與食物種類、運(yùn)動類型、治療方案、精神狀態(tài)等因素相關(guān)的血糖變化特點(diǎn)；傳統(tǒng)血糖監(jiān)測所遺漏的餐后高血糖、隱匿的夜間低血糖、黎明現(xiàn)象也能得以體現(xiàn)。由CGM所產(chǎn)生的動態(tài)血糖圖譜(AGP)使血糖監(jiān)測信息變得更為簡單、直觀，使醫(yī)師能更好地制定合理的個體化治療方案，從而提高患者治療依從性。同時可視化的AGP也是糖尿病患者健康教育的利器?！吨袊潜O(jiān)測臨床應(yīng)用指南(2021年版)》指出，CGM可成為傳統(tǒng)血糖監(jiān)測方法的有效補(bǔ)充[3]。

2 CGM評估血糖控制情況

CGM系統(tǒng)產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)為糖尿病患者病情評估提供了極大便利，但如何從紛雜的數(shù)據(jù)中提取有效信息指導(dǎo)臨床工作，如何使其標(biāo)準(zhǔn)化則成了業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)。2017年2月，國際糖尿病先進(jìn)技術(shù)與治療大會(ATTD)成立了由臨床專家、研究人員及糖尿病患者組成的CGM技術(shù)專家組，定義了CGM數(shù)據(jù)中14個核心指標(biāo)[4]作為病情評估標(biāo)準(zhǔn)。2019年專家小組對以上指標(biāo)進(jìn)行簡化，推薦了在臨床實(shí)踐中最有價值的10個核心指標(biāo)，包括葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時間(TIR)、高血糖時間(TAR)、低血糖時間(TBR)等[5](表2)，以指導(dǎo)CGM在臨床和科研工作中應(yīng)用。TIR、TAR及TBR定義如下：TIR定義為24 h內(nèi)葡萄糖在目標(biāo)范圍(成人非妊娠狀態(tài)通常為3.9～10.0 mmol/L)的時間(用分鐘表示)或其所占的百分比(用%表示)[5]；TAR是指24 h內(nèi)葡萄糖高于目標(biāo)范圍(成人非妊娠狀態(tài)通常為>10.0 mmol/L)的時間(用分鐘表示)或其所占的百分比(用%表示)；TBR則定義為24 h內(nèi)葡萄糖低于目標(biāo)范圍(成人非妊娠狀態(tài)通常為<3.9 mmol/L)的時間(用分鐘表示)或其所占的百分比(用%表示)。

表2 TIR國際共識推薦的CGM標(biāo)準(zhǔn)化報告核心參數(shù)

TIR作為新興的血糖監(jiān)測指標(biāo)，近年來備受矚目。一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述分析了18項(xiàng)關(guān)于TIR研究[6]發(fā)現(xiàn)TIR和HbA1c之間存在線性關(guān)系，TIR為70%與HbA1c為7%對應(yīng)，TIR為50%與HbA1c為8%相對應(yīng)，TIR每增加10%，HbA1c減少約0.8%。Beck等[7]對1型糖尿病(T1DM)人群中TIR與HbA1c的關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果顯示TIR每增加10%則HbA1c減少約0.5%。同時目前研究表明TIR與糖尿病微血管并發(fā)癥[8-10]、大血管并發(fā)癥[11-12]，妊娠結(jié)局[13-14]以及全因死亡及心血管死亡顯著相關(guān)。故《中國血糖監(jiān)測臨床應(yīng)用指南(2021年版)》指出：TIR可作為評估血糖控制的有效指標(biāo)。目前推薦大多數(shù)T1DM及2型糖尿病(T2DM)患者的TIR控制目標(biāo)為>70%，同時應(yīng)強(qiáng)調(diào)控制目標(biāo)的個體化，不同糖尿病人群的TIR、TAR 及TBR 的推薦控制目標(biāo)[5]，見表3。

表3 不同糖尿病人群的TIR目標(biāo)

3 CGM的臨床研究現(xiàn)況

目前循證學(xué)證據(jù)表明T1DM患者應(yīng)用CGM可有效降低糖化血紅蛋白，避免低血糖發(fā)生，TIR明顯增加。盡管T2DM中應(yīng)用CGM的證據(jù)稍顯單薄，但目前研究已證實(shí)CGM所帶來的臨床收益。對于糖尿病患者CGM可以提高糖尿病患者及家屬對于糖尿病治療的滿意度，并豐富了臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)。

近期JAMA發(fā)表了一系列關(guān)于CGM的研究，簡單介紹如下：為了確定 CGM 對青少年和年輕的T1DM患者血糖控制的影響，2018年和2019年5月，Laffel等[15]對美國14家醫(yī)療機(jī)構(gòu)HbA1c在7.5%到10.9%，年齡在14～24歲的153例T1DM患者進(jìn)行為期26周的CGM或傳統(tǒng)血糖監(jiān)測的隨機(jī)對照研究，研究提示：與標(biāo)準(zhǔn)血糖監(jiān)測相比，CGM組高血糖/酮癥(CGM組1例，BGM組4例)略有減少，26周內(nèi)HbA1c由8.9%下降到8.5%，HbA1c下降優(yōu)于BGM組。Pratley等[16]則對美國60歲以上的203例T1DM患者進(jìn)行了6個月的CGM或傳統(tǒng)血糖監(jiān)測的隨機(jī)對照研究，結(jié)果提示2組的血糖控制差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但CGM組低血糖事件有小幅下降(CGM組1例，BGM組10例)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Martens等[17]以僅應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素的T2DM患者為研究對象，將患者2∶1隨機(jī)分配到CGM(116例)或傳統(tǒng)血糖監(jiān)測(59例)組，8個月后CGM組糖化血紅蛋白由基線9.1%降至8.0%，而BGM組則由9.0%降至8.4%，這提示CGM組HbA1c水平降低更為顯著。CGM組及BGM組中TIR分別為 59%和43%(P<0.001)。Karter等[18]學(xué)者對應(yīng)用胰島素治療的糖尿病患者進(jìn)行回顧性研究探討實(shí)時CGM的有效性。2014—2019年共41 753例糖尿病患者(T1DM為5 673例；T2DM為36 080例)參與了該研究，其中3 806例受試者接受了實(shí)時CGM干預(yù)，該組糖化血紅蛋白由8.17%降至7.76%，低血糖事件由5%降至3%，糖化血紅蛋白小于7%的比例明顯升高，因低血糖導(dǎo)致的住院和急診就診次數(shù)明顯減低。

越來越多的試驗(yàn)證明CGM可改善糖尿病患者的預(yù)后，降低HbA1c，增加TIR，并減少低血糖事件的發(fā)生?；谝陨系臄?shù)據(jù)，英國國家優(yōu)化衛(wèi)生與保健研究院(NICE)[19]推薦所有的T1DM患者接受CGM的監(jiān)測。目前大多數(shù)研究的受試者集中在T1DM患者及使用胰島素的糖尿病患者，而涉及口服降糖藥患者的研究很少。但近期CGM的研究已將研究人群擴(kuò)展到透析的糖尿病患者、兒童糖尿病患者及其他原因?qū)е碌奶悄虿』颊?。還有學(xué)者應(yīng)用CGM對糖尿病患者飲食及精神狀況與血糖的關(guān)系進(jìn)行評估。隨著CGM臨床研究數(shù)據(jù)的不斷增多，臨床試驗(yàn)的深度和廣度進(jìn)一步拓展，糖尿病患者的診治和科研水平將不斷地提高。

4 CGM的適用人群推薦

2022年版美國糖尿病學(xué)會(ADA)指南[20]擴(kuò)大了CGM的具體適用人群，將CGM推薦給包括基礎(chǔ)胰島素在內(nèi)的所有胰島素治療的成人。此外，新版ADA指南新增T2DM青少年患者納入推薦,并擴(kuò)大了在糖尿病兒童中使用CGM的建議;對于CGM在其他特殊人群中的應(yīng)用，指南同樣給出了推薦或討論(表4)。

表4 2022年ADA指南關(guān)于CGM適用人群的推薦和討論

《中國T2DM防治指南(2020年版)》[21]推薦CGM適用情況如下：(1)T1DM。(2)需要胰島素強(qiáng)化治療的T2DM患者。(3)在SMBG指導(dǎo)下使用降糖治療的T2DM患者，仍出現(xiàn)下列情況之一，具體包括：①無法解釋的嚴(yán)重低血糖或反復(fù)低血糖，無癥狀性低血糖、夜間低血糖；②無法解釋的高血糖，特別是空腹高血糖；③血糖波動大；④出于對低血糖的恐懼，刻意保持高血糖狀態(tài)的患者。(4)妊娠糖尿病(GDM)或糖尿病合并妊娠。(5)患者教育。

5 CGM的成本效益分析

衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)領(lǐng)域中通常應(yīng)用增量成本效益(ICER)來評估新干預(yù)措施成本/效益。ICER定義為一種干預(yù)措施相對于另一種干預(yù)措施增加的成本與相對增加效果的比值，一般用為每多獲取一單位質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)所需要增加的成本來表示。QALY是指干預(yù)后折算的剩余健康壽命年數(shù)。該指標(biāo)受健康干預(yù)措施給患者帶來的生存質(zhì)量與生存時間兩方面影響。若干預(yù)措施效果越好則其QALY值越高，該值是衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)領(lǐng)域研究中的重要指標(biāo)。

目前全球已發(fā)表了多篇關(guān)于CGM的成本效益的研究[22-27]，總的來說結(jié)合整個生命周期考慮,CGM具有較高的成本效益。Wan等[22]使用來自DIMOND實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)計(jì)算出ICER為每QALY 98 108美元，患者獲得0.54 QALY。類似研究得到的結(jié)果基本一致。而大部分增量成本可歸因于CGM成本(每年5 548美元)，而通過合理延長CGM設(shè)備使用時間以及隨著CGM設(shè)備更新所致設(shè)備成本降低，我們有理由相信CGM的ICER將會進(jìn)一步下降。

CGM的使用可以降低糖尿病患者的急性并發(fā)癥發(fā)生率、延緩及減少微血管及大血管等慢性并發(fā)癥的發(fā)生，從而延長患者的壽命，增加QALY。Gomez等[28]對應(yīng)用多次胰島素注射的T1DM患者進(jìn)行研究，使用CGM組相對于自我血糖監(jiān)測組第一次并發(fā)癥發(fā)生的時間延遲1.74年，糖尿病微血管病變延遲4.5年，預(yù)期壽命增加3.51年，QALY增長值為3.81。加拿大的一項(xiàng)研究[26]展示了CGM在T1DM患者中低血糖方面的獲益，應(yīng)用CGM較自我血糖監(jiān)測可使低血糖事件發(fā)生率降低50%～70%，QALY增加了3.35。Roze等[29]對使用胰島素泵治療的T1DM患者進(jìn)行研究得到的結(jié)論與上述試驗(yàn)一致，CGM延長患者預(yù)期壽命1.03年，QALY增加0.76。對于T2DM患者應(yīng)用CGM設(shè)備所帶來的收益能否抵消應(yīng)用CGM設(shè)備的支出仍需進(jìn)一步分析，其成本效益尚需進(jìn)一步探討。國外數(shù)據(jù)表明T1DM患者使用CGM其效益高于成本，但我國尚缺乏這一方面的研究，但從醫(yī)療決策方面來說，CGM若能納入醫(yī)保，能為更多患者帶來更全面的血糖監(jiān)測，從而制定更為有效的診療方案。

6 CGM存在的問題及未來發(fā)展方向

雖然CGM應(yīng)用有其獨(dú)特優(yōu)勢，但目前臨床實(shí)際應(yīng)用仍不盡如人意。目前我國CGM技術(shù)尚不成熟，CGM普及率并不高；大部分地區(qū)仍未將CGM納入醫(yī)保報銷范圍，限制了CGM的應(yīng)用范圍。建議加強(qiáng)科研合作及新材料、新技術(shù)的開發(fā)，降低設(shè)備成本費(fèi)用。如能增加對糖尿病管理的資金投入，將CGM納入醫(yī)保范圍，降低患者使用CGM的門檻，則能惠及更多患者，有效地提高糖尿病患者血糖管理水平，建立新的糖尿病患者管理模式，對于改善糖尿病患者的預(yù)后及減少糖尿病患者遠(yuǎn)期的醫(yī)療負(fù)擔(dān)可能有所裨益。此外，CGM的安裝、使用較自測血糖儀操作更為復(fù)雜，CGM探頭導(dǎo)致皮膚不良反應(yīng)也有相關(guān)報道[30-31]，因此在CGM使用前應(yīng)對患者及家屬進(jìn)行充分有效的培訓(xùn)，同時為長期使用CGM產(chǎn)生的問題建立及時有效的解決渠道。需要強(qiáng)調(diào)的是，在CGM使用期間，采用血糖儀自測血糖仍然具有重要意義，例如，在CGM提示低血糖，患者出現(xiàn)低血糖相關(guān)癥狀，或患者自身癥狀與CGM血糖監(jiān)測值不匹配時，行毛細(xì)血管血糖檢測能幫助我們確定血糖的情況以指導(dǎo)進(jìn)一步的臨床決策。

隨著CGM技術(shù)不斷地提高，目前已開發(fā)出葡萄糖監(jiān)測和胰島素輸注的閉環(huán)系統(tǒng)裝置，甚至已經(jīng)出現(xiàn)整合軟件的自動化醫(yī)療系統(tǒng)(人工胰腺)，可滿足糖尿病患者自我管理的需要。最簡單的“人工胰腺”閉環(huán)胰島素系統(tǒng)擁有胰島素自動釋放功能，并通過“低葡萄糖暫停系統(tǒng)”和“預(yù)測性葡萄糖管理系統(tǒng)”指導(dǎo)胰島素輸注：即當(dāng)CGM傳感器監(jiān)測的葡萄糖或CGM算法預(yù)測傳感器監(jiān)測的葡萄糖可能會低于指定閾值時暫停胰島素泵輸注[32]來實(shí)現(xiàn)“人工胰腺”的作用。未來葡萄糖監(jiān)測和胰島素輸注的閉環(huán)系統(tǒng)將不斷突破創(chuàng)新，其發(fā)展可能會借鑒前沿光學(xué)、納米科學(xué)、信息技術(shù)等領(lǐng)域的新技術(shù)，性能更為優(yōu)異，植入型葡萄糖傳感器件的準(zhǔn)確性更高，CGM設(shè)備體積更小、更便攜，操作更為簡單，與多種媒介互為交互，設(shè)備的性價比更佳。此外，可互操作的設(shè)備和數(shù)據(jù)管理平臺也應(yīng)為用戶創(chuàng)建個性化閉環(huán)生態(tài)系統(tǒng)，提供更為靈活的服務(wù)。微創(chuàng)及非入侵式血糖監(jiān)測方法的不斷進(jìn)步必將為患者帶來更為舒適的血糖監(jiān)測體驗(yàn)。不斷進(jìn)步的科技促進(jìn)CGM設(shè)備逐步完善，進(jìn)一步提高的CGM準(zhǔn)確性、靈敏性和便捷性，幫助糖尿病患者獲得更為精確的血糖監(jiān)測和更好的治療前景。