林志偉，紀(jì)榮佳，王俊毅，洪楷彬，林藝群

目前，在世界范圍內(nèi)癌癥患者呈現(xiàn)年輕化趨勢，癌癥種類變得更多，結(jié)構(gòu)也發(fā)生了較大改變。肺癌的發(fā)病率現(xiàn)已超過肝癌，5年生存率不到20%，成為了人類死亡的最主要原因[1]。該疾病病理分型中非小細(xì)胞肺癌（ron small cell lung cancer，NSCLC）占比高達(dá)80%，可根據(jù)病理組織細(xì)分為腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌等[2]。NSCLC 臨床表現(xiàn)一般為早期發(fā)熱、咳嗽、胸痛和咯血，晚期食欲不振、渾身乏力、體質(zhì)量減輕、呼吸困難等[3]，需要盡早對NSCLC患者進(jìn)行治療以提高治愈率。通過手術(shù)可以達(dá)到治愈早期肺癌的目的，但是大部分患者在確診時(shí)身體條件已經(jīng)不滿足手術(shù)指征。射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）是一種在CT或超聲等指導(dǎo)下，深入腫瘤位置，利用頻射電波加熱組織使組織無法承受而壞死，在持續(xù)高溫下吸收、融化的一種靶向性治療方法[4]。RFA具有微創(chuàng)性、不良反應(yīng)較少等優(yōu)勢，但同時(shí)具有局限性：對直徑較大的病灶治療效果差，易造成腫瘤殘留情況的發(fā)生[5]。125I粒子植入術(shù)是將放射性粒子植入腫瘤部位，對腫瘤進(jìn)行長時(shí)間低劑量作用，達(dá)到殺滅癌細(xì)胞的效果[6]。本研究采用CT引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合125I粒子植入治療NSCLC，研究聯(lián)合應(yīng)用方案的療效以及對患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2017 年1 月-2018 年8月聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇九醫(yī)院（廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院）腫瘤放療科收治的82 例NSCLC 患者作為研究對象。將患者分為對照組（38 例）和觀察組（44例）。對照組患者男21 例，女17 例；平均年齡（71.45±9.06）歲；平均BMI（23.09±1.36）kg/m2；TNM 分期Ⅱ期14 例、Ⅲ期18 例、Ⅳ期6 例。觀察組患者男23 例，女21 例；平均年齡（69.39±8.21）歲；平均BMI（23.13±1.45）kg/m2；TNM 分期Ⅱ期15 例、Ⅲ期20 例、Ⅳ期9 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。有可比性。82 例NSCLC 患者中，對照組（38 例）接受CT 下RFA 治療，觀察組（44 例）在對照組治療基礎(chǔ)上加用125I粒子植入術(shù)治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《局部晚期非小細(xì)胞肺癌診斷治療之共識(shí)》[7]NSCLC 診斷標(biāo)準(zhǔn)且TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期[8]；②腫瘤直徑能夠客觀測量。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移且入侵周圍器官組織；②存在凝血功能障礙；③半年內(nèi)接受過肺癌相關(guān)治療?；颊邔ρ芯恐橥?，并自愿簽署知情同意書。本研究經(jīng)聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇九醫(yī)院（廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院）醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理號(hào)：No.20180121。

1.2 方法 對照組患者行CT 下RFA 治療。入院后進(jìn)行常規(guī)檢查，包括血常規(guī)、生化指標(biāo)等，對患者生理狀態(tài)進(jìn)行評估。術(shù)前對患者腫瘤部位、大小、形態(tài)進(jìn)行確定，按照射頻消融范圍的最大值擬定最佳治療方案，確定進(jìn)針路線，要求盡可能避開病灶周圍器官組織，減少對患者的傷害。根據(jù)腫瘤位置的不同令患者同體位臥于CT 床，進(jìn)行再次平掃以確定最終穿刺點(diǎn)位置、進(jìn)針角度及深度。在局部麻醉和常規(guī)消毒后，手術(shù)操作者在CT 引導(dǎo)下采用CelonPOWER 射頻消融儀（日本奧林巴斯光學(xué)工業(yè)株式會(huì)社）進(jìn)行治療，經(jīng)皮膚穿刺將消融電極置入腫瘤組織，在90～100 ℃的高溫下，進(jìn)行10～25 min 持續(xù)消融。消融結(jié)束后推針，并行電凝止血措施。觀察組在以上操作基礎(chǔ)上行125I 粒子植入術(shù)治療。術(shù)前采用Definition 型64 排雙能螺旋CT（德國SIEMENS 公司）對患者行平掃與增強(qiáng)掃描，將掃描圖像傳輸至放射性粒子治療計(jì)劃布控系統(tǒng)，規(guī)劃植入粒子劑量、數(shù)量。采用十字光標(biāo)對進(jìn)針點(diǎn)進(jìn)行定位，根據(jù)規(guī)劃將穿刺針多拍多針一次性置入腫瘤組織，通過CT 掃描對針尖與腫瘤消融靶區(qū)的相對位置進(jìn)行調(diào)整。再根據(jù)粒子性質(zhì)優(yōu)化粒子排布和空間劑量。鋪無菌防輻射孔巾后將合125I粒子植入。術(shù)后對患者進(jìn)行CT即刻復(fù)掃，觀察粒子排布情況，并進(jìn)行質(zhì)量評估。

1.3 觀察指標(biāo) 于治療6 個(gè)月后比較兩組臨床療效。參照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，腫瘤消失時(shí)間≥1 個(gè)月為完全緩解（complete remission，CR）；腫瘤縮小超過50%且持續(xù)時(shí)間≥1 個(gè)月為部分緩解（partial remission，PR）；腫瘤在縮小50%與增大25%之間，且時(shí)間持續(xù)≥1 個(gè)月為穩(wěn)定（stable disease，SD）；腫瘤增大超過25%或有新病灶出現(xiàn)為進(jìn)展（progressive disease，PD）?？傆行?（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。分析治療后腫瘤消融靶區(qū)體積和靶區(qū)CT 值；檢測患者治療后血清紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（red blood cell count，RBC）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC）、血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平；記錄不良反應(yīng)（氣胸，術(shù)后發(fā)熱，肌紅蛋白尿，出血，疼痛，惡心嘔吐）出現(xiàn)情況；持續(xù)隨訪3 年，記錄患者總生存期（over survival，OS）和出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率88.64%高于對照組71.05%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 腫瘤消融靶區(qū)體積和靶區(qū)CT 值比較 兩組術(shù)后即刻腫瘤消融靶區(qū)體積和靶區(qū)CT 值間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后6 個(gè)月觀察組腫瘤消融靶區(qū)體積和CT 值均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示CT 指導(dǎo)下RFA 聯(lián)合125I粒子植入術(shù)對NSCLC 的治療效果更好，對腫瘤發(fā)展的控制效果更優(yōu)。見表2。

表2 兩組腫瘤消融靶區(qū)體積和靶區(qū)CT值情況比較(±s)

表2 兩組腫瘤消融靶區(qū)體積和靶區(qū)CT值情況比較(±s)

與術(shù)后即刻比較，*P＜0.05；與對照組同期比較，#P＜0.05

組別對照組（n=38）觀察組（n=44）消融靶區(qū)體積（cm3）術(shù)后即刻110.79±24.58 105.45±29.74術(shù)后6個(gè)月57.37±11.69*34.72±5.95*#靶區(qū)CT值（HU）術(shù)后即刻80.52±12.35 75.62±11.08術(shù)后6個(gè)月57.44±9.77*28.74±6.79*#

2.3 兩組相關(guān)血清指標(biāo)比較 治療后6個(gè)月對患者進(jìn)行血常規(guī)及血清腫瘤標(biāo)志物檢查，兩組血常規(guī)指標(biāo)RBC、WBC、PLT 和Hb 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組NSE 指標(biāo)和CEA 指標(biāo)低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明觀察組患者體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物水平降低，患者腫瘤得到較好的控制，再次證明CT 指導(dǎo)下RFA 聯(lián)合125I 粒子植入術(shù)對NSCLC的治療效果更為明確。見表3、圖1。

表3 兩組相關(guān)血清指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組相關(guān)血清指標(biāo)比較(±s)

組別對照組（n=38）觀察組（n=44）t P RBC（×109）5.93±1.35 5.52±1.44 1.323 0.190 WBC（×109）6.83±2.45 7.06±2.29 0.439 0.662 PLT（×109）245.71±48.47 234.52±51.33 1.010 0.316 Hb（g/L）157.68±21.49 152.96±20.78 1.010 0.316 NSE（μg/L）37.58±9.17 19.35±6.72 10.358＜0.001 CEA（μg/L）30.76±8.98 13.49±5.86 10.444＜0.001

圖1 兩組相關(guān)血清指標(biāo)比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組各不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

2.5 兩組術(shù)后生存及腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況比較對患者隨訪3 年，觀察組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間明顯長于對照組（HR=0.445，95%CI：0.217～0.913，Log-rankP=0.027），見圖2；觀察組OS明顯長于對照組，比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.456，95%CI：0.267～0.776，Log-rankP=0.004）。見圖3。

圖2 兩組患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移曲線圖

圖3 兩組患者OS生存曲線圖

3 討論

隨著現(xiàn)代人生活習(xí)慣的改變，肺癌等疾病的發(fā)病率顯著上升，嚴(yán)重威脅人類生命健康。肺癌中NSCLC 占 比高 達(dá)80%，而SCLC 占比 不足20%[9]。NSCLC 若能夠在早期發(fā)現(xiàn)，則能通過給予患者手術(shù)治療而達(dá)到治愈目的，若疾病發(fā)展到中后期，則治療困難會(huì)大大增加，病死率極高[10]。因此，針對NSCLC 需要做到早診斷早治療，以延長患者壽命。然而大部分患者尤其是老年患者，在確診肺癌時(shí)其身體條件已經(jīng)對手術(shù)不耐受。RFA 是一種微創(chuàng)的局部治療手段，該方法能夠有效延長患者生命，甚至具有根治NSCLC 的效果。RFA 的效果在我國肺癌診療規(guī)范中已被明確[11]。RFA 是消融電極深入腫瘤后利用交變電流震蕩產(chǎn)熱至60～90℃，高溫條件下腫瘤細(xì)胞蛋白凝固，造成細(xì)胞壞死，進(jìn)而抑制腫瘤發(fā)展[12]。與周圍肺泡相比，腫瘤導(dǎo)電率較高，在同樣的消融時(shí)間內(nèi)，腫瘤溫度明顯更高。因此，RFA對肺部腫瘤有較好的療效，同時(shí)也能減輕對周圍組織的傷害[13-14]。因此，為避免對患者其他組織造成嚴(yán)重傷害，在CT引導(dǎo)下進(jìn)行準(zhǔn)確穿刺治療，同時(shí)合理分布熱能并適時(shí)進(jìn)行調(diào)控，對RFA 治療肺癌有關(guān)鍵性作用[15]。

125 I 粒子植入是一種能夠提升療效的放療方案，該方案借助粒子衰變釋放的射線來對癌細(xì)胞造成輻射，使癌細(xì)胞DNA 分子結(jié)構(gòu)被破壞，有絲分裂被阻斷，造成細(xì)胞凋亡，達(dá)到控制腫瘤發(fā)展的目的[16-17]。由大量臨床研究及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)可知，RFA存在一定程度的局限，對于形狀不規(guī)則和直徑超過5 cm 的腫瘤存在覆蓋不完全等情況，容易造成腫瘤殘留，使得復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加[18]。有研究表明，聯(lián)合125I 粒子植入術(shù)，能夠提升RFA 對肺癌的治療效果，同時(shí)在治療過程中，患者能夠獲得較高的生活質(zhì)量[19]。

本研究結(jié)果顯示，在治療后觀察組CR 18 例，PR 13例，SD 8例，PD 5例；對照組CR 9例，PR 9例，SD 9 例，PD 11 例，觀察組總緩解和總有效率均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），顯示了RFA 聯(lián)合125I 粒子植入術(shù)對NSCLC 患者的治療效果明顯優(yōu)于單純射頻消融。術(shù)后對兩組進(jìn)行即刻消融靶區(qū)和CT 值的檢測，再于6 個(gè)月后重復(fù)檢測，從結(jié)果來看，兩組消融靶區(qū)體積均有明顯縮小，CT 值均有明顯降低，顯示出兩組的治療方法均能對腫瘤有較好的控制效果。6 個(gè)月后觀察組消融靶區(qū)和CT 值均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示CT 指導(dǎo)下RFA 聯(lián)合125I 粒子植入術(shù)對NSCLC 的治療效果更好，對腫瘤發(fā)展的控制效果更優(yōu)。治療后對兩組患者進(jìn)行血常規(guī)及血清腫瘤標(biāo)志物檢查，血常規(guī)指標(biāo)基本正常且無明顯差異，只有PLT 水平較低，分析原因?yàn)橄谥委熯^程中血小板被大量破壞導(dǎo)致，觀察組同樣存在此現(xiàn)象，提示125I 粒子的劑量對血小板可能存在抑制作用。NSE 和CEA 都是臨床上常用的血清腫瘤標(biāo)志物，其表達(dá)水平與腫瘤發(fā)展具有密切聯(lián)系，一般情況下，NSE 和CEA 表達(dá)水平越高，惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)就越高[20-21]。本研究中，觀察組NSE 指標(biāo)和CEA 指標(biāo)均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明觀察組患者體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物水平降低，患者腫瘤得到較好的控制，再次證明CT指導(dǎo)下RFA 聯(lián)合125I 粒子植入術(shù)對NSCLC 的治療效果更為明確。兩組患者均出現(xiàn)氣胸、術(shù)后發(fā)熱、肌紅蛋白尿、出血、疼痛、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），分析原因可能為病例數(shù)不足。氣胸是肺部腫瘤射頻消融治療中常見的并發(fā)癥，其發(fā)病原因多為經(jīng)皮穿刺[22]。術(shù)后發(fā)熱在多種手術(shù)后均會(huì)發(fā)生，此并發(fā)癥的產(chǎn)生可能與患者機(jī)體內(nèi)的免疫反應(yīng)有關(guān)。對患者進(jìn)行3 年隨訪結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間及OS 均明顯長于對照組（P＜0.05），這說明CT 指導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合125I 粒子植入術(shù)能有效提高療效，延長患者生存時(shí)間。

綜上所述，CT 指導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合125I 粒子植入術(shù)對NSCLC 的治療效果比較明確，能夠?qū)δ[瘤發(fā)展起到明顯的抑制作用，同時(shí)縮小消融靶區(qū)體積，降低靶區(qū)CT 值，在保證其安全性的同時(shí)，有效延長患者生命，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。但本研究存在一定的不足，如樣本數(shù)量過少等，因此，需在以后的試驗(yàn)中增加病例深入研究。