劉立柱 李超藝 林詩煒 曲野

[摘要]目的：探究10%皮膚軟組織缺損構(gòu)建小鼠創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙抑郁樣行為模型的可行性，并探討其發(fā)生機制。方法：32只C57BL/6小鼠，雌雄各半，隨機分為對照組-雄性，對照組-雌性，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙-雄性，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙-雌性，共四組。取創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙組小鼠，背部剃毛，去除背部約10%面積的皮膚軟組織，深度達深筋膜層。記錄小鼠體重變化，7 d后，取小鼠腦組織用于HE染色，使用ELISA試劑盒檢測腦組織中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、NE、DA與炎性細胞因子TNF-α、IL-6水平，采用Western blot檢測小鼠腦組織中MAOA表達水平。結(jié)果：10%皮膚軟組織缺損造成小鼠體重短期內(nèi)迅速下降，與對照組相比，無論雄性還是雌性小鼠，糖水偏好攝取率、穿越平臺次數(shù)顯著減少，懸尾不動時間與強迫游泳不動時間顯著增加，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。10%皮膚軟組織缺損導致小鼠腦組織海馬區(qū)神經(jīng)元損傷，炎性細胞因子TNF-α、IL-6分泌水平增加，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、NE、DA濃度下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。與對照組相比，無論雄性還是雌性小鼠腦組織中MAOA表達水平顯著增加，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論：采用10%皮膚軟組織缺損構(gòu)建小鼠創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙抑郁樣行為模型是可行的，其機制可能是通過增加MAOA表達，降低單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、NE、DA表達水平。

[關(guān)鍵詞]皮膚軟組織缺損;創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙;單胺氧化酶A;抑郁樣行為;小鼠;動物模型

[中圖分類號]R749.99? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2022）05-0098-05

Construction and Mechanism of Depression-like Behavior Model of Post-traumatic Stress Disorder in Mice with 10% Skin and Soft Tissue Defects

LIU Lizhu，LI Chaoyi，LIN Shiwei，QU Ye

（Department of Traumatology，the Second Affiliated Hospital of Hainan Medical College，Haikou 570311，Hainan，China）

Abstract： Objective? To explore the feasibility of constructing a depression-like behavior model of post-traumatic stress disorder （PTSD） in mice with 10% skin and soft tissue defects， and to explore its mechanism. Methods? Thirty-two C57BL/6 mice， male and female in half， were randomly divided into the control group-male， the control group-female， the PTSD-male， and the PTSD-female. The mice in the post-traumatic stress disorder group were shaved on the back， and about 10% of the skin and soft tissue on the back was removed to the depth of deep fascia. Recorded the weight change of the mice. After 7 days， the mice were sacrificed and brains were taken for HE staining， ELISA kits were used to detect secretion of monoamine neurotransmitters 5-HT， NE， DA and inflammatory cytokines TNF-α， IL-6 in the brain. Western blot was used to detect the expression level of MAOA in mouse brain tissue. Results? 10% skin and soft tissue defects caused a rapid decrease in the weight of mice quickly. Compared with the Control group， no matter male or female mice， the sucrose preference and the number of crossing platforms were significantly reduced， the time of tail suspension and forced swimming immobility significantly increased， the differences were statistically significant （P<0.05）. In addition， 10% skin and soft tissue defects caused neuronal damage in the hippocampus， increased secretion of inflammatory cytokines TNF-α and IL-6 （P<0.05）， and monoamine neurotransmitters 5-HT， NE， DA concentration were decreased （P<0.05）. Compared with the control group， the expression level of MAOA in the brain tissue of both male and female mice increased significantly （P<0.05）. Conclusion? It is feasible to construct a depression-like behavior model of post-traumatic stress disorder in mice with 10% skin and soft tissue defects. The mechanism may be to increase the expression of MAOA and reduce the expression of monoamine neurotransmitters 5-HT， NE， DA.

Keywords： skin and soft tissue defect; post-traumatic stress disorder（PTSD）; Monoamine oxidase A（MAOA）; depression-like behavior; mice; animal model

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（Post-traumatic stress disorder，PTSD）是個體面對異常強烈的身體損害或精神刺激形成的，嚴重者會出現(xiàn)腦損害的一類精神障礙性疾病[1]。臨床特點是癥狀延遲出現(xiàn)且持久存在，多數(shù)患者會表現(xiàn)為長期且持久的抑郁癥狀。多數(shù)報道認為創(chuàng)傷后抑郁情緒的發(fā)生率超過15%，創(chuàng)傷后抑郁不僅加大了患者救治困難，而且也加重了患者創(chuàng)傷愈合后重返社會的壓力，降低了患者的生活質(zhì)量[2]。目前，PTSD治療主要以心理治療為主，輔以5-羥色胺再攝取抑制劑，如舍曲林、帕羅西汀、氟西汀等藥物治療，以期發(fā)揮抗抑郁作用[3]。然而，至今PSTD治療的機制尚未探究清楚，其原因是PSTD模型尚未完全建立。無論是農(nóng)耕時期的刀耕火種，還是近現(xiàn)代文明中蒸汽機的發(fā)明?；鹨恢倍及殡S人類文明的進步與發(fā)展。然而，火除了給人類帶來了巨大便利，也帶來了巨大的災(zāi)難。據(jù)統(tǒng)計，每年約有2 600萬人受到不同程度的燒燙傷，嚴重燒傷患者面臨著身體與精神的雙重傷害，形成PTSD，多數(shù)患者表現(xiàn)出抑郁樣癥狀[4]。若以人作為PTSD的研究對象，由于隨訪在時間和空間上的限制性，且不符合倫理，評分標準趨于主觀性，導致其機制至今仍無法完全探明。所以，探索合理的造模方法構(gòu)建動物PTSD抑郁模型，研究其病理機制，有利于臨床此類疾病的預防和治療。

1? 材料和方法

1.1 實驗動物：32只C57BL/6小鼠，SPF級，雌雄各半，10周齡，體質(zhì)量23～25 g，飼養(yǎng)于SPF動物房內(nèi)。飼養(yǎng)環(huán)境：恒溫（24±2）℃，濕度（60±5）%，所有小鼠自由飲食攝水，IVC籠具飼養(yǎng)，每籠不超過4只，雌雄分籠。

1.2 實驗材料：戊巴比妥鈉（美國Sigma公司）;5-HT試劑盒、NE試劑盒、DA試劑盒（北京索萊寶技術(shù)公司）;HE染色試劑盒（北京索萊寶技術(shù)公司）;TNF-α試劑盒、IL-6試劑盒（深圳達科為技術(shù)公司）;行為學測試儀器與軟件（江蘇賽昂斯生物科技公司）;Anti-mouse MAOA單克隆抗體（美國Proteintech公司）。

1.3 10%皮膚軟組織缺損創(chuàng)傷誘導抑郁模型構(gòu)建：小鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，按體重與活躍度隨機分為對照組-雄性，對照組-雌性，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙-雄性，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙-雌性，每組8只。創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙組小鼠使用3%戊巴比妥鈉麻醉，背部剃毛，酒精消毒，使用鑷子鑷取小鼠背部皮膚，剪刀去除背部約10%面積的皮膚軟組織，深度達深筋膜層，裸露皮膚后放回鼠籠中飼養(yǎng)，構(gòu)建創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙模型，每日監(jiān)測小鼠體重。對照組小鼠，僅麻醉，背腹剃毛消毒，不做皮膚創(chuàng)傷處理。

1.4 行為學檢測：連續(xù)7 d觀察小鼠狀態(tài)后，先進行糖水偏好測試，次日再進行曠場測試，懸尾測試與強迫游泳測試，2 d內(nèi)測完。

1.4.1 糖水偏好測試：根據(jù)相關(guān)文獻進行[5]，正式測試前1 d，所有小鼠進行測試前適應(yīng)，在鼠籠中分別插入一瓶普通白水與一瓶1%蔗糖水，自由攝水12 h，期間禁食。隨后測試，將小鼠單籠飼養(yǎng)，禁水不禁食12 h，每籠插入已分別稱重的普通白水和1%蔗糖水。小鼠自由攝水6 h后，再次稱量純水與蔗糖水水瓶重量。計算兩次重量差值得到小鼠純水與蔗糖水消耗量。糖水攝取率=蔗糖水攝取量/（蔗糖水攝取量+純水攝取量）×100%。

1.4.2 曠場測試：根據(jù)相關(guān)文獻進行[6]，曠場測試裝置是一個邊長25 cm的正方體，頂端設(shè)置一個數(shù)碼攝像機，用于記錄小鼠在曠場測試裝置中的活動情況。整個測試時間共6 min，保持整個測試過程中周圍環(huán)境安靜，避光。首先將小鼠自隨機位置投入曠場測試箱中，讓小鼠自由活動以適應(yīng)環(huán)境2 min，打開數(shù)碼攝像機記錄接下來4 min內(nèi)小鼠在曠場箱中的活動情況。分析軟件將曠場實驗裝置底部分為25個正方形，記錄這4 min內(nèi)小鼠穿越這25個正方形的次數(shù)。

1.4.3 懸尾測試：根據(jù)相關(guān)文獻進行[7]。懸尾箱為25 cm×25 cm×35 cm規(guī)格立方體，箱頂板中心繩上連有一個夾子，用于固定小鼠尾尖，使小鼠呈倒懸狀態(tài)，正前方設(shè)置一個攝像機，用于記錄小鼠倒懸畫面，整個測試時間共6 min，保持整個測試過程中周圍環(huán)境安靜，避光。首先將小鼠尾尖固定于箱頂，身體倒懸，適應(yīng)環(huán)境2 min，打開數(shù)碼攝像機記錄小鼠接下來4 min內(nèi)的掙扎情況。軟件分析以小鼠停止掙扎，緊緊蜷縮身體，維持3 s以上的時間記為靜止狀態(tài)時間，最終加權(quán)所有靜止狀態(tài)時間記為懸尾不動時間。

1.4.4 強迫游泳測試：根據(jù)相關(guān)文獻進行[7]。強迫游泳測試裝置是一個直徑10 cm，水深10 cm的圓柱水池，水溫維持在（24±1）℃，頂端設(shè)置一個攝像機，用于記錄小鼠在水池中游泳情況，整個測試時間共6 min，保持整個測試過程中周圍環(huán)境安靜，避光。首先將小鼠丟入圓柱水池中自由游泳，適應(yīng)環(huán)境2 min，打開數(shù)碼攝像機記錄接下來4 min內(nèi)小鼠在圓柱水池中的游泳情況。軟件分析以小鼠物點不位移的時間記為靜止狀態(tài)時間，最終加權(quán)所有靜止狀態(tài)時間記為強迫游泳不動時間。

1.5 HE染色檢測小鼠神經(jīng)元損傷：3%戊巴比妥鈉過量麻醉小鼠，仰臥位固定小鼠四肢，沿腹中線打開小鼠胸腔，暴露心臟。自左心室灌注預冷的PBS溶液，剪開右心耳，流出血液。待流出液體無血色，使用預冷的4%多聚甲醛固定腦組織。小鼠出現(xiàn)全身僵硬后，迅速取出腦組織，浸泡于4%多聚甲醛溶液中，4℃儲存不少于48 h。取出多聚甲醛中的腦組織，使用不同濃度的乙醇梯度脫水，投入熔融的石蠟中包埋，半自動切片機沿縱冠面連續(xù)切片，厚度約5 μm，進行HE染色。取石蠟切片，微波爐中高火烘烤15 min，二甲苯中脫蠟，梯度乙醇由高至低水化。將切片平鋪于載玻片上，滴加蘇木精染色液，靜置5 min，超純水沖洗。滴加1%鹽酸酒精，分化1 s，超純水沖洗。滴加伊紅染色液，復染3 s，超純水沖洗。梯度乙醇由低至高脫水，二甲苯透化，中性樹脂封片，光學顯微鏡收集圖像。

1.6 ELISA檢測：3%戊巴比妥鈉過量麻醉小鼠，迅速斷頭處死，取約30 μg海馬組織，加入500 μl PBS混合勻漿。離心（12 000 g，30 min），取上清液，用5-HT、NE、DA、TNF-α與IL-6試劑盒檢測。

試劑盒測試方法：配置標準品稀釋液，根據(jù)待測樣品數(shù)目與標準品數(shù)目取出預包被板條，各反應(yīng)孔內(nèi)加入80 μl樣品或標準品溶液，室溫（24℃～26℃）孵育2 h。清洗液洗滌各個反應(yīng)孔3次，吸水紙拍干孔中液體，各反應(yīng)孔中加入100 μl生物素抗體工作液，室溫（24℃～26℃）孵育1 h。清洗液洗滌各個反應(yīng)孔3次，吸水紙拍干孔中液體，各反應(yīng)孔中加入100 μl HRP標記鏈霉素工作液，室溫（24℃～26℃）避光孵育20 min。清洗液洗滌各個反應(yīng)孔3次，吸水紙拍干孔中液體，各反應(yīng)孔中加入100 μl TMB顯色溶液，室溫（24℃～26℃）避光孵育20 min，待反應(yīng)25～30 min后，各反應(yīng)孔加入100 μl終止液，5 min內(nèi)在450 nm處和620 nm處檢測各組樣品的OD值。根據(jù)標準品孔OD值繪制標準曲線，計算出各個組樣品細胞因子含量。

1.7 Western blot檢測：3%戊巴比妥鈉過量麻醉小鼠，迅速斷頭處死，取海馬組織儲存于-80℃冰箱中。取冰箱中腦組織，按體積：質(zhì)量=4：1加入預冷的含PMSF的RIPA裂解液，使用勻漿器在冰上勻漿，形成細胞懸液。吸取細胞懸液，放入4℃冰箱中靜置30 min使所有蛋白完全裂解，離心（12 000 rpm，20 min）后取上清。BCA試劑盒檢測上清中蛋白濃度，加入RIPA裂解液使所有樣品濃度一致。再加入樣品1/5體積的5×上樣緩沖液，在沸水中煮10 min使蛋白變性。

凝膠電泳：選擇預制的10%濃度的SDS-PAGE凝膠，以10 μg蛋白量為標準等量上樣。濃縮膠電泳條件為恒壓30 V/30 min，分離膠電泳條件為恒壓90 V/90 min，整個過程以上樣緩沖液到達凝膠底端為終點。以預染蛋白為蛋白分子參照，切取MAOA蛋白凝膠區(qū)域，取出PVDF膜進行濕法轉(zhuǎn)膜，轉(zhuǎn)膜條件為恒流2 mA/60 min，以上所有過程保持冰水浴。待MAOA蛋白轉(zhuǎn)移至PVDF膜上，使用4%脫脂牛奶封閉2 h，避免抗原抗體之間非特異性結(jié)合，之后以一抗稀釋液在4℃條件下孵育PVDF條帶過夜。次日使用二抗稀釋液常溫孵育2 h。最后在PVDF條帶上滴加超敏ECL發(fā)光液，顯影儀下顯影，獲得目標蛋白條帶，以Image J軟件分析條帶上各組蛋白灰度值，以目的蛋白灰度值/內(nèi)參蛋白灰度值作為最終定量分析結(jié)果。

1.8 統(tǒng)計學分析：本實驗結(jié)果中所有圖表使用Graphpad prism 7.0軟件繪制，所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（xˉ±s）表示，使用SPSS 22.0軟件統(tǒng)計分析，采用One way ANOVA進行分析，以Tukey檢驗兩組之間統(tǒng)計學差異，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結(jié)果

2.1 10%皮膚軟組織缺損創(chuàng)傷對小鼠體重的影響：如圖1所示，對照組小鼠，無論雄性還是雌性，隨著時間的推移，體重緩慢增加。然而，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙組小鼠，在10%皮膚軟組織缺損創(chuàng)傷構(gòu)建后1～2 d，無論雄性還是雌性，體重急速降低，在第3天后體重維持不變。

2.2 10%皮膚軟組織缺損創(chuàng)傷對小鼠行為學的影響：如圖2所示，與對照組相比，無論雄性還是雌性，10%皮膚軟組織缺損創(chuàng)傷造成小鼠糖水偏好攝取率、穿越平臺次數(shù)顯著降低，懸尾不動時間和強迫游泳不動時間顯著增加，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.3 10%皮膚軟組織缺損創(chuàng)傷對小鼠腦組織中神經(jīng)元狀態(tài)的影響：如圖3所示，對照組小鼠海馬神經(jīng)元染色后輪廓清晰，顏色較淺且有明顯的的細胞核。與對照組相比，無論雄性還是雌性，10%皮膚軟組織缺損創(chuàng)傷造成小鼠腦組織海馬區(qū)神經(jīng)元狀態(tài)損傷，部分細胞染色較深，細胞核消失。

2.4 10%皮膚軟組織缺損創(chuàng)傷對小鼠腦組織中炎性細胞因子的影響：如表1所示，與對照組相比，無論雄性還是雌性，10%皮膚軟組織缺損創(chuàng)傷造成小鼠腦組織中IL-6與TNF-α分泌水平顯著增加，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.5 10%皮膚軟組織缺損創(chuàng)傷對小鼠腦組織中神經(jīng)遞質(zhì)的影響：如表2所示，與對照組相比，無論雄性還是雌性，10%皮膚軟組織缺損創(chuàng)傷造成小鼠腦組織中5-HT、DA、NE等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)分泌水平顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.6 10%皮膚軟組織缺損創(chuàng)傷對小鼠腦組織中MAOA的影響：如圖4所示，與對照組相比，無論雄性還是雌性，10%皮膚軟組織缺損創(chuàng)傷造成小鼠腦組織中MAOA表達水平顯著增加，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

3? 討論

PTSD起源于戰(zhàn)爭，二戰(zhàn)后，部分幸存者遭受身體傷害，目睹親人的離世，經(jīng)歷家園的破壞，出現(xiàn)了PTSD癥狀。而后，應(yīng)激事件概念擴展到其他領(lǐng)域，如自然災(zāi)害（海嘯、地震、洪水等）、火災(zāi)、車禍、性侵犯、嚴重的生理疾病等[1]。中國科學院曾統(tǒng)計汶川地震3個月后，災(zāi)區(qū)人民都出現(xiàn)了不同程度的PTSD，災(zāi)情較輕地區(qū)發(fā)病率為13.0%，災(zāi)情較嚴重地區(qū)發(fā)病率則高達37.8%[8]。PTSD常表現(xiàn)為抑郁樣狀態(tài)，探討PTSD誘導抑郁樣行為的機制有利于臨床上PTSD的預防與治療。

燒傷作為臨床急癥，會誘發(fā)包括生理和心理應(yīng)激反應(yīng)，重癥患者特別是愛美的女性患者會產(chǎn)生包括焦慮、抑郁等異常心理癥狀[9]。為了探究嚴重燒傷造成的PSTD抑郁癥狀的機制，本研究報道通過小鼠背部10%皮膚軟組織創(chuàng)傷構(gòu)建PTSD模型，模擬現(xiàn)實場景中因火災(zāi)而容顏盡毀的創(chuàng)傷后應(yīng)激，探究小鼠出現(xiàn)PTSD抑郁樣癥狀的機制。該模型的理論基礎(chǔ)為背部大面積創(chuàng)傷會誘發(fā)大量的炎癥反應(yīng)，造成背部疼痛刺激[10]。此外，由于小鼠的好群居習性，背部創(chuàng)傷會導致小鼠之間互相斗毆，群居的習慣破壞，造成心理應(yīng)激[11]。

本研究中，10%皮膚組織損傷造成了小鼠的體重急劇下降，這與臨床上抑郁癥患者體重急劇降低的現(xiàn)象一致[12]。此外，小鼠的行為學結(jié)果顯示，無論雌性還是雄性小鼠，在糖水偏好測試中，都表現(xiàn)出無喜感偏好的癥狀;在曠場測試中，表現(xiàn)出失去空間探索的欲望;在懸尾測試與強迫游泳測試中，表現(xiàn)出了失去求生的欲望。與此同時，腦組織中提高的炎癥反應(yīng)也是抑郁癥患者尸檢中經(jīng)常報道的一種病理癥狀，且抗炎癥的藥物如阿司匹林的應(yīng)用在抑郁癥的治療中也表現(xiàn)出了積極的調(diào)理作用[13]。本研究中，10%皮膚組織損傷造成小鼠腦組織中炎性細胞因子表達顯著增加。綜合以上結(jié)果，以10%皮膚組織損傷構(gòu)建小鼠PTSD抑郁樣癥狀模型成功。

PTSD誘導抑郁樣癥狀機制至今尚未探究清楚，且假說眾多。其中單胺假說認為，5-HT、DA、NE等單胺類遞質(zhì)濃度水平會影響腦組織中控制情緒活動區(qū)域-邊緣系統(tǒng)功能，且會造成抑郁[14]。因此，對于抑郁患者來說，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT、DA、NE等單胺類遞質(zhì)水平是有效的治療途徑之一。單胺氧化酶（Monoamine oxidase，MAO）主要分為MAOA與MAOB兩種亞型，MAOA是5-HT、NE、DA等單胺神經(jīng)遞質(zhì)分解的限速酶。MAOA蛋白與基因水平的增加或減少直接導致作為其底物的單胺類遞質(zhì)的減少或增加。部分臨床研究中支持高活性MAOA等位基因與高水平的抑郁樣癥狀的直接關(guān)聯(lián)。此外，MAO抑制劑是應(yīng)用于臨床的第一代抗抑郁藥物，人類邊緣系統(tǒng)MAOA濃度的調(diào)控對抑郁癥等精神疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸具有重要意義[15]。本研究中，Western blot檢測顯示，PTSD組小鼠中MAOA表達水平顯著增加，與此同時，5-HT、DA、NE等單胺類遞質(zhì)濃度顯著降低。

綜合以上實驗結(jié)果，推論出10%皮膚組織損傷會造成小鼠生理疼痛、生活習性劇變的多面刺激，導致小鼠出現(xiàn)抑郁樣癥狀。其機制與MAOA表達水平增加相關(guān)，這會造成小鼠腦組織中5-HT、DA、NE等單胺類遞質(zhì)濃度降低。然而，本研究也存在一定局限性，臨床上女性經(jīng)歷的創(chuàng)傷刺激，特別是面部創(chuàng)傷患者，會明顯高于男性，這可能與雌激素在創(chuàng)傷后應(yīng)激誘導PTSD抑郁樣癥狀的動物模型上與臨床上存在差異有關(guān)[16]。但無論如何，臨床上針對PTSD患者預先使用舍曲林、帕羅西汀、氟西汀等抗抑郁藥物是合理且有必要的一種手段。

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[收稿日期]2021-05-06

本文引用格式：劉立柱，李超藝，林詩煒，等.小鼠10%皮膚軟組織缺損創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙抑郁樣行為模型的構(gòu)建及其發(fā)生機制探討[J].中國美容醫(yī)學，2022，31（5）：98-102.