＊王滿菊 陳文天 凌佳楠 高明明 杜文婷

（杭州醫(yī)學(xué)院 浙江 310053）

引言

酚類化合物是指羥基與芳烴核（苯環(huán)或稠苯環(huán)）直接相連形成的有機(jī)化合物。根據(jù)羥基所含的數(shù)目和位置不同，其發(fā)生溴代反應(yīng)的難易也有所差別。溴代酚類化合物（Brominated phenolic compounds，BPCs）在染料、材料、醫(yī)藥中間體、醫(yī)藥及農(nóng)藥等方面的工業(yè)生產(chǎn)上扮演著重要角色[1]。

同時(shí)在抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抗血栓以及抗微生物等方面表現(xiàn)出良好的生物活性而被科研工作者廣泛關(guān)注。溴酚衍生物還被證明具有優(yōu)秀的PTP1B抑制活性和小鼠體內(nèi)降糖活性，為新型二型糖尿病降糖藥物的開發(fā)提供了一定的科學(xué)依據(jù)和理論支持。傳統(tǒng)溴代方法中常用的溴素具有強(qiáng)刺激性和強(qiáng)腐蝕性，同時(shí)反應(yīng)過程中會(huì)產(chǎn)生大量的溴化氫，因此不利于安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)；而其他溴代方法大都需要制備間接的溴代試劑來對(duì)底物進(jìn)行溴代，導(dǎo)致過程比較復(fù)雜，并增加反應(yīng)成本。

鑒于溴代酚類化合物的多功能性，本綜述總結(jié)了近年來酚類化合物的溴代方法，并對(duì)溴源和溴代方法加以比較分析。

1.以液溴為溴源

液溴作為酚類化合物在溴代方法中是最常用的溴化劑。但是由于液溴毒性較大，也易揮發(fā)，大部分情況下進(jìn)行的溴代反應(yīng)不僅需要高溫，且產(chǎn)物收率低，選擇性差[2]。于是對(duì)酚類化合物溴代方法進(jìn)行了改進(jìn)，采用液溴在溴化物或乙酸中進(jìn)行反應(yīng)；或通過可回收的AlBr3-Br2系統(tǒng)對(duì)芳香族化合物進(jìn)行綠色高效的溴化反應(yīng)，在該條件下，獲得的三溴代物收率高，但酚類的溴單取代效果差；或通過La(NO3)3?6H2O對(duì)酚類進(jìn)行溴代，該方法高效經(jīng)濟(jì)，在室溫下即可進(jìn)行，且對(duì)多種酚類適用；或在乙酸溶劑中直接進(jìn)行溴化反應(yīng)，該反應(yīng)選擇性地發(fā)生在卓酚酮環(huán)上，且溴代產(chǎn)物與液溴的量有一定關(guān)系，如2.1當(dāng)量的液溴生成的7-溴卓酚酮收率為81%；而4.2當(dāng)量的液溴生成的5,7-二溴卓酚酮基礎(chǔ)的雙查爾酮收率為73%。

2018年，徐濤課題組[3]通過液溴和BBr3分兩步對(duì)香草醛進(jìn)行溴代反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)BBr3的去甲基化率雖高達(dá)90%，但總體溴代產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率僅有45%。同年，Ghorpade等人[4]發(fā)現(xiàn)氧化石墨烯（GO）的多功能催化活性可以被用來選擇性地在水中快速溴化苯胺和酚（圖1）。

圖1 GO誘導(dǎo)的酚類溴代反應(yīng)Fig.1 GO induces bromination of phenols

研究發(fā)現(xiàn)，該催化條件下反應(yīng)25min，苯酚的三溴代產(chǎn)物收率為96%，并且發(fā)現(xiàn)該催化劑對(duì)NBS同樣有很好的催化作用，且GO擁有良好的可回收性。

4-氟-2,3-二甲基苯酚作為醫(yī)藥領(lǐng)域重要的中間體之一，2020年，王魯?shù)热薣5]對(duì)其合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)在三氯化鋁催化作用下，以液溴為溴源與2,3-二甲基氟苯反應(yīng)充分的這一過程中其中間產(chǎn)物3-溴-6-氟鄰二甲苯生成的純度高達(dá)93%以上，減少了原料的損失。

為了實(shí)現(xiàn)反應(yīng)條件溫和，溴代試劑毒性低以及選擇性高等目的，科研工作者需要不斷優(yōu)化篩選溴源的種類，優(yōu)化工藝條件，構(gòu)建高效的合成反應(yīng)路線。

2.以N-溴代丁二酰亞胺（NBS）為溴源

NBS作為一種溫和的溴代試劑也被廣泛利用。比如，以NBS為溴源，利用稀硫酸或者適量的濃硫酸、TsOH以及硅膠進(jìn)行催化也能得到溴代產(chǎn)物。這些溴代方法改善了條件，提高了產(chǎn)率，但溴化劑仍然存在不便制取，選擇性差，反應(yīng)過程中需用到強(qiáng)酸，價(jià)格昂貴，收率中等等缺點(diǎn)。

2016年，Georgiev等人[6]以NBS為溴源，發(fā)現(xiàn)在pTsOH存在下，在ACS級(jí)甲醇中反應(yīng)，對(duì)單正溴代產(chǎn)物有良好的選擇性，且對(duì)多種底物表現(xiàn)出適用性。如通過探索對(duì)甲苯酚的最佳反應(yīng)條件，發(fā)現(xiàn)在100mol%和10mol% pTsOH下反應(yīng)25min，轉(zhuǎn)化率最好，達(dá)92%，且原料:一溴:二溴=3:94:3。

2019年，Appa等人[7]介紹了一種以NBS為溴源的環(huán)境友好的芳基溴化物合成方法（圖2）。在該反應(yīng)下，鄰甲苯酚在WEPA-EtOH溶劑中，室溫下反應(yīng)1h的對(duì)溴產(chǎn)物收率達(dá)97%，而對(duì)甲苯酚反應(yīng)1h生成的二溴產(chǎn)物收率達(dá)97%。

圖2 WEPA-EtOH誘導(dǎo)的酚類溴代反應(yīng)Fig.2 Bromination of phenols induced by WEPA-EtOH

2020年，Wu等人[8]開發(fā)了一種利用硫酸促進(jìn)NBS區(qū)域選擇性的單溴化反應(yīng)。該反應(yīng)可以獲得相對(duì)高選擇性，高產(chǎn)率的苯酚溴代產(chǎn)物，如苯酚在該條件下生成的溴代產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率為79%，且主要為對(duì)溴苯酚，但是需要用到強(qiáng)酸。

3.以HBr/溴化鹽的復(fù)合型溴化試劑為溴源

此外，許多復(fù)合型溴化試劑也起著重要的作用，如：KBr-NaBO3?4H2O，HBr-H2O2，HBr-O2-NaNO2，RBr-NaH/DMSO，CTMATB，PhI（X）OAlX2（X=-Cl,-Br），ZnAl-BrO3--LDHs等。另外催化劑，如二氧化硅負(fù)載磷鎢酸銨、固定在氧化鎳納米顆粒上的硅鎢酸作為非均相催化劑、中性二氧化釩配合物[VVO2(Hdhap-inh)]也是重要的因素[9]。

2019年，Solorio-Alvarado課題組[9]又進(jìn)一步報(bào)道了PhI（X）OAlX2（X=-Cl,-Br）介導(dǎo)的芳烴有效氯化和溴化的方法，該方法在溫和和開放的燒瓶條件下進(jìn)行。如23℃條件下，1.2當(dāng)量的（PhIO）n和2.4當(dāng)量的AlBr3在乙腈中與2-萘酚反應(yīng)，溴代產(chǎn)物收率達(dá)98%。優(yōu)化的反應(yīng)條件具有較廣的適用性，且本文也是鋁鹽具備C-H直接氯化和溴化中雙重作用的首例報(bào)道。2019年，Maurya等人[10]以KBr為溴源，利用中性二氧化釩配合物[VVO2(Hdhap-inh)]作為催化劑對(duì)苯酚進(jìn)行溴代，通過對(duì)各個(gè)條件的篩選，發(fā)現(xiàn)催化劑，H2O2:KBr:HClO4的量比為15:10:10時(shí)，轉(zhuǎn)化率最高，達(dá)99%。

2019年，Xu等人[11]首次將三光氣（BTC）作為氧化劑（圖3），以溴化鉀為溴源，對(duì)芳香族底物進(jìn)行溴化，該反應(yīng)使羥基芳烴具有良好的對(duì)位選擇性，且產(chǎn)率高，具有商業(yè)應(yīng)用潛力。如苯酚和鄰甲苯酚的溴代轉(zhuǎn)化率分別為96%和98%，且溴代產(chǎn)物中以對(duì)溴單取代為主，占比98%以上。

圖3 BTC誘導(dǎo)的酚類溴代反應(yīng)Fig.3 BTC induces bromination of phenols

2020年，Wang等人[12]用KBr和ZnAl-BrO3—層狀雙氫氧化物（ZnAl-BrO3--LDHs）作為溴化試劑，成功開發(fā)了酚類的區(qū)域選擇性單溴化方法。該反應(yīng)具有區(qū)域選擇性好，溴化試劑廉價(jià)，底物適用范圍廣，反應(yīng)條件溫和，原子經(jīng)濟(jì)性高等優(yōu)點(diǎn)，為合成溴酚提供了一種有效的方法。如對(duì)甲基苯酚在該條件下的溴代產(chǎn)物收率達(dá)91%。同年，劉佳楠等人[13]以KBr作為溴化劑，考察雜多酸與四乙基溴化銨結(jié)合形成的催化劑性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)磷鉬釩酸與四乙基溴化銨結(jié)合，合成的固體酸催化劑，催化效能優(yōu)良并且只需簡(jiǎn)單回收便可重復(fù)利用。通過對(duì)不同催化劑的篩選后發(fā)現(xiàn)，在以3ml的H2O2作氧化劑，磷鉬釩季銨鹽（TEAB-HPMV）為催化劑（用量為苯酚質(zhì)量的5.3%）的條件下反應(yīng)5h，轉(zhuǎn)化率最高可達(dá)95.8%，同時(shí)回收率達(dá)到95.3%（圖4）。

圖4 TEAB-HPMV誘導(dǎo)的苯酚溴代反應(yīng)Fig.4 TEAB-HPMV induces bromination of phenol

4.其他溴代試劑

2018年，王東林[14]分別采用原料易得的吡啶和喹啉為載體，分別制備出支載型固體溴化試劑三溴吡啶鹽和三溴喹啉鹽，通過單因素實(shí)驗(yàn)，根據(jù)確定后的反應(yīng)最佳條件，拓展了酚類底物，結(jié)果表明，兩種支載型固體溴化試劑在酚的溴化反應(yīng)中，無論是吸電子基團(tuán)取代的酚，還是推電子基團(tuán)取代的酚都具有很高的反應(yīng)活性，都能得到高收率的單溴化產(chǎn)物。

該方法既避免了液溴易揮發(fā)，毒性大，化學(xué)活性高，反應(yīng)劇烈，不易控制，反應(yīng)副產(chǎn)物多，對(duì)環(huán)境極其不友好的缺點(diǎn)，又回避了四烷基三溴化銨和NBS等溴化試劑價(jià)格比較昂貴又很難制備，是一種比較綠色環(huán)保的合成方法。此外，該法具有反應(yīng)溫和，操作簡(jiǎn)單，便于控制，選擇性好，副反應(yīng)少，易于計(jì)量等優(yōu)點(diǎn)。

2019年，高澤鵬等人[15]發(fā)現(xiàn)鹵代有機(jī)物天然形成過程與海洋中溶解性有機(jī)質(zhì)（DOM）有顯著聯(lián)系，而腐殖質(zhì)（HS）作為DOM的主要成分進(jìn)行深入研究，以溴化鹽作為溴源，同時(shí)采取蒽醌-2-磺酸鈉和二苯甲酮替代DOM，研究其對(duì)溴酚光化學(xué)形成影響，發(fā)現(xiàn)兩者都能夠促進(jìn)苯酚光致溴代反應(yīng)，但蒽醌-2-磺酸鈉產(chǎn)生影響更大，說明蒽醌結(jié)構(gòu)對(duì)苯酚光致溴代反應(yīng)有更加顯著的促進(jìn)作用。

同年，Ma等人[16]用三甲基溴硅烷（TMSBr）開發(fā)了一種溫和且區(qū)域選擇性好的酚溴化方法，由于可回收的副產(chǎn)物硫醚存在，有利于酚類化合物對(duì)位的親電取代。如以TMSBr為溴源，在4-ClC6H4中苯酚25℃反應(yīng)6h的產(chǎn)物對(duì)溴苯酚收率為90%。

5.總結(jié)

隨著社會(huì)的進(jìn)步，許多新型溴代試劑被逐步研發(fā)利用，溴代工藝水平也隨之提高。本文綜述了近年國(guó)內(nèi)外不同溴代試劑在溴酚類化合物合成方面的進(jìn)展。

從對(duì)現(xiàn)有的酚類化合物溴代方法的研究，發(fā)現(xiàn)這些方法在環(huán)境污染，試劑價(jià)格，反應(yīng)選擇性，原子利用率等方面或多或少都存在各自的優(yōu)缺點(diǎn)[17-20]。而復(fù)合型溴化試劑作為一種比較綠色、安全、經(jīng)濟(jì)的新型溴化試劑為酚類化合物的溴化提供參考和支持。我們相信，經(jīng)過科研工作者的不斷努力，定會(huì)研究出一種更為廉價(jià)、環(huán)境友好、經(jīng)濟(jì)、安全、溴原子利用率高、選擇性好、操作簡(jiǎn)便的溴代試劑。