董亞苒 王新芳 佘其美 劉改芬

SGLT2 抑制劑是一種新型口服降糖藥,達(dá)格列凈屬于其中的一種,通過抑制SGLT2,減少濾過葡萄糖的重吸收,降低葡萄糖的腎閾值,從而增加尿糖排泄［1］。目前對(duì)于評(píng)價(jià)SGLT2 抑制劑的有效性及安全性的研究較多,除了認(rèn)可其降糖作用外,對(duì)于心血管及腎臟安全性的影響,也得到了心血管科醫(yī)生和腎內(nèi)科醫(yī)生的認(rèn)可。近期有研究顯示［2,3］,SGLT2 抑制劑可降低UA而減少痛風(fēng)的發(fā)生,然而目前國(guó)內(nèi)對(duì)于SGLT2 抑制劑影響UA 及電解質(zhì)的研究較少。本研究選取本門診收治的2 型糖尿病患者,在原有治療的基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈治療,比較加用達(dá)格列凈前及加藥后12、24 周的UA、電解質(zhì)及一般資料的變化,評(píng)估其療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年8 月～2020 年12 月北京市石景山醫(yī)院門診收治的39 例2 型糖尿病患者,均符合1999 年WHO 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男30 例,女9 例。排除標(biāo)準(zhǔn)：BMI＜20 kg/m2；3 個(gè)月內(nèi)發(fā)生過糖尿病酮癥酸中毒的患者；腎小球?yàn)V過率(GFR)＜45 ml/(min·1.73 m2)；納入患者隨訪期間未加用利尿劑及影響UA排泄藥物。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 所有患者在原降糖方案的基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈治療,10 mg/次,1次/d,共觀察24周,分別在治療前、治療后12 周、治療后24 周各隨訪1 次。隨訪時(shí)根據(jù)患者血糖水平調(diào)整除達(dá)格列凈以外的降糖藥物,并測(cè)定比較患者治療前后的體重、腰圍、BMI、血 壓(SBP、DBP)、UA、電解質(zhì)(K、Na、Cl)、FBG、T G、T C、H D L-C、L D L-C、G A、H b A 1 c、C R P、HGB、HCT 水平。生化檢驗(yàn)采用羅氏COBAS8000 全自動(dòng)生化分析儀；HbA1c 采用日本東曹G8 糖化血紅蛋白分析儀,高效液相法檢測(cè)；血常規(guī)采用希森美康SN9000血液分析儀。GFR=186×血清肌酐(Scr)-1.154×年齡-0.203×(0.742 女性)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SAS9.4(SAS Institute Inc,Cary,NC)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以［M(QL,QU)］表示。重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)采用單因素重復(fù)測(cè)量方差分析,根據(jù)Mauchly球形檢驗(yàn)結(jié)果,滿足球形假定采用單變量方差分析,不滿足球形假定,采用校正結(jié)果、多變量方差分析。以治療前作為參考,比較治療后12、24 周體重、BMI、血壓及血電解質(zhì)、生化指標(biāo)的變化,通過 proc glm中repeated語句對(duì)變化趨勢(shì)進(jìn)行分析。采用雙側(cè)檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 39例2型糖尿病患者年齡(51.3±9.1)歲,糖尿病病程中位數(shù)為6(3,14)年。

2.2 患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較 治療后12 周,患者體重、BMI、UA、GA、HbA1c 均低于治療前,Cl、HGB、HCT 高于治療前；治療后24 周,患者體重、BMI、UA 均低于治療前和治療后12 周,腰圍低于治療前以及治療后12 周、Cl 高于治療前,GA、HbA1c均低于治療前,HCT 低于治療后12 周,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。SBP、DBP、K、Na、FBG、TG、TC、HDL-C、LDL-C、CRP、HGB 水平與治療前、治療后12周比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較［,M(QL,QU),n=39］

表1 患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較［,M(QL,QU),n=39］

注：與治療前比較,aP＜0.05；與治療后12 周比較,bP＜0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

2.3 治療前后各臨床指標(biāo)變化趨勢(shì) 治療前-治療后12 周-治療后24 周時(shí)患者體重、腰圍、BMI 呈線性下降趨勢(shì)(P＜0.05)；HbA1c(一次曲線：P＜0.05；二次曲線：P＜0.05)、GA(一次曲線：P＜0.05；二次曲線：P＜0.05)呈多階曲線趨勢(shì),治療前-治療后12 周療程下降速度較快,治療后12 周-治療后24 周療程下降速度緩慢；Cl(一次曲線：P＜0.05)呈線性增長(zhǎng)趨勢(shì)；UA(一次曲線：P＞0.05；二次曲線：P＞0.05)呈線性下降趨勢(shì),但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；HGB(一次曲線：P＞0.05；二次曲線：P＜0.05)、HCT(一次曲線：P＞0.05；二次曲線：P＜0.05)呈多階曲線趨勢(shì)。治療前-治療后12 周療程呈增長(zhǎng)趨勢(shì),治療后12 周-治療后24 周療程呈緩慢下降趨勢(shì)。見圖1。

圖1 治療前以及治療后12、24 周HbA1c、GA、腰圍、BMI、UA、Cl、HGB 和HCT 的變化趨勢(shì)

3 討論

多項(xiàng)研究均表明,無論對(duì)于合并動(dòng)脈硬化性心血管疾病(ASCVD)或心血管高風(fēng)險(xiǎn)因素的2 型糖尿病患者,SGLT2 抑制劑具有非常明確的改善心血管結(jié)局的作用,其中對(duì)于心力衰竭的改善尤為突出,同時(shí)一致地顯示出對(duì)腎臟的保護(hù)作用［4-6］,得到了廣大心內(nèi)科及腎內(nèi)科醫(yī)生的認(rèn)可。

本研究發(fā)現(xiàn)加用達(dá)格列凈治療后12、24周,體重、BMI、腰圍均表現(xiàn)為持續(xù)性的下降,甚至治療后24 周的下降幅度超過治療后12 周；GA 及HbA1c 在治療后12 周內(nèi)表現(xiàn)為明顯下降,治療后12～24 周未再出現(xiàn)明顯變化。提示達(dá)格列凈有明確的降低患者體重及腰圍的作用,而且隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng),雖然降糖效果達(dá)到了穩(wěn)定,但是其減重效果是持續(xù)的。

關(guān)于電解質(zhì)的變化,在多項(xiàng)研究中結(jié)論不一致,有研究［7］發(fā)現(xiàn)K 升高,亦有研究［8］發(fā)現(xiàn)K 降低。在本研究中,Cl 在加用達(dá)格列凈治療后12、24 周均表現(xiàn)為明顯升高,而K、Na 未發(fā)現(xiàn)明顯變化。Cl 的升高是否與達(dá)格列凈的滲透性利尿,血液濃縮有關(guān),應(yīng)進(jìn)一步規(guī)范患者飲食,尤其食鹽的攝入,并擴(kuò)大樣本量檢查以明確。

有文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用達(dá)格列凈后出現(xiàn)HGB 及HCT 的升高［8］,本研究亦發(fā)現(xiàn)HGB、HCT 在加用達(dá)格列凈治療后12 周均表現(xiàn)為明顯升高,而治療后12～24 周呈下降趨勢(shì)。提示加用達(dá)格列凈治療后,血電解質(zhì)及血容量的改變多發(fā)生在治療后12 周內(nèi)。有文獻(xiàn)報(bào)道［9-11］,2 型糖尿病患者加用SGLT2 抑制劑后可降低血壓、尿微量白蛋白、調(diào)節(jié)血脂。本研究中雖看到血壓、尿微量白蛋白及血脂的輕度下降,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)?？赡芘c樣本量較少,且患者為門診治療,檢查不標(biāo)準(zhǔn)有關(guān),需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本,規(guī)范檢查儀器及檢查方法以明確。

UA 升高是心腦血管疾病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,越來越多的數(shù)據(jù)顯示,SGLT2 抑制劑可降低UA 的水平。其機(jī)制：①SGLT2 抑制劑通過GLUT-9 亞型2 增加UA 排泄、抑制UA 重吸收；②SGLT2 抑制劑通過降低血清胰島素濃度,減少尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(URAT1)對(duì)UA 的重吸收［12,13］。本研究發(fā)現(xiàn),加用達(dá)格列凈治療后12 周,UA 較治療前有明顯下降；治療后12～24周雖仍呈下降趨勢(shì),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。提示應(yīng)用SGLT2 抑制劑后,UA 的下降主要出現(xiàn)在治療后的前12 周內(nèi),與文獻(xiàn)報(bào)道的一致［14］。

綜上所述,本研究旨在觀察SGLT2 抑制劑對(duì)UA及電解質(zhì)等一般臨床資料的影響,初步發(fā)現(xiàn)SGLT2 抑制劑可以在降血糖的同時(shí),降低體重、腰圍、UA；但是會(huì)同時(shí)增加Cl、HGB、HCT,尤其在用藥的初期。建議有減重需求的糖尿病患者可選擇達(dá)格列凈,同時(shí)在臨床應(yīng)用此類藥物時(shí),除了關(guān)注其降血糖、減重、降UA、心腎保護(hù)的作用外,還要注意其對(duì)電解質(zhì)、HGB及HCT 的影響,囑咐患者每天多飲水,避免其因滲透性利尿、排水增多而造成的血液濃縮。