周 丹 鄭建仙 黃壽恩

(1. 華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，廣東 廣州 510640；2. 長沙理工大學(xué)食品與生物工程學(xué)院，湖南 長沙 410114)

功能性食品是指強調(diào)其成分對人體能充分顯示機體防御功能、調(diào)節(jié)生理節(jié)律、預(yù)防疾病和促進康復(fù)等功能的工業(yè)化食品[1]。21世紀(jì)以來，功能性食品行業(yè)蓬勃發(fā)展，2020年中國功能性食品產(chǎn)值超過2 700億元，產(chǎn)業(yè)近3年增速超過15%[2]。在功能性食品高速發(fā)展的同時，人們對于營養(yǎng)的需求也逐漸多樣化，天然環(huán)保、綠色健康、安全有效的產(chǎn)品日益受到人們的青睞。

市面上的功能性食品開發(fā)目前主要有兩種模式：① 沿用中國傳統(tǒng)中醫(yī)養(yǎng)生復(fù)方開發(fā)產(chǎn)品，但此開發(fā)模式往往存在著功能成分定性定量模糊，功能成分相互之間交叉影響，功能成分量效關(guān)系和毒性作用模糊的問題；② 開發(fā)模式是從不同的動植物原料中提取某一種或幾種有明確功效成分的生物活性物質(zhì)，并以一種或幾種成分為主原料開發(fā)膳食補充劑(Food supplement)，或以一種或幾種維生素、礦物元素開發(fā)營養(yǎng)素補充劑(Nutrient supplement)，這種開發(fā)模式產(chǎn)品成分相對簡單一，功效不明顯，優(yōu)點是成分明確，安全性容易評價。而關(guān)鍵問題是，任何一種天然動植物原料的生物功效都不可能歸功于某一種或幾種活性成分，而是以某一種或更多種活性成分為主，與其他天然生物活性物質(zhì)相互作用形成的。

在中國傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論中，認為五行(木火土金水)構(gòu)成了萬事萬物，但五行之間仍按一定的規(guī)律相互依存、相互制約，以維持事物生化不息的動態(tài)平衡。“五行學(xué)說”提出了五行相生與五行相克兩種機制，所謂五行相生，是指木火土金水之間存在著有序的遞相資生、助長、促進的關(guān)系；而五行相克，是指木火土金水之間存在著有序的遞相克制、制約的關(guān)系。這是古人認識世界的樸素的唯物主義觀，也是最早的循環(huán)系統(tǒng)論。該學(xué)說在中醫(yī)藥實踐中體現(xiàn)在“君臣佐使”的組方原理上，就是要研究不同中藥材在組方中的地位及配伍后的性效變化規(guī)律。

很長一段時期，乃至今天，還是有不少人罔顧傳統(tǒng)中醫(yī)藥悠久的歷史和比比皆是的實證案例，把中醫(yī)理論污名為迷信。很少有人注意到，現(xiàn)代植物學(xué)、藥學(xué)與食品科學(xué)早已經(jīng)開始了對不同單體化合物之間的協(xié)同效應(yīng)、加和效應(yīng)、拮抗效應(yīng)進行了大量的研究，并獲得了顯著的進展。這類協(xié)同效應(yīng)、加和效應(yīng)、拮抗效應(yīng)，與中國五行相生相克無疑異曲同工，究竟是現(xiàn)代科學(xué)借鑒了傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論，還是無意之中的契合，抑或是東西方文化的殊途同歸，這些都不重要。重要的是，兩者都注意到了不同活性物質(zhì)相互作用可能產(chǎn)生的正面或負面的作用。因此，拋棄單一或簡單幾種活性成分的開發(fā)思路，參考傳統(tǒng)組方，在功能性食品學(xué)和現(xiàn)代營養(yǎng)學(xué)原理的基礎(chǔ)上，明晰不同活性成分之間的功效關(guān)系和協(xié)同效應(yīng)，建立一個既能滿足用戶健康營養(yǎng)需求又安全科學(xué)的研發(fā)新體系，必然成為功能性食品研發(fā)的一種新模式、新趨勢?；谶@個研發(fā)思路，筆者團隊提出了“柔性精準(zhǔn)營養(yǎng)干預(yù)系統(tǒng)(Flexible Precise Nutrition Intervention System，F(xiàn)PNIS)”的概念，并系統(tǒng)闡述如下。

1 FPNIS的概念

柔性精準(zhǔn)營養(yǎng)干預(yù)系統(tǒng)(FPNIS)是專為當(dāng)代人群設(shè)計的亞健康營養(yǎng)干預(yù)方案，是一套通過對亞健康進行分類化、具體化的歸因后，基于功能性食品學(xué)和現(xiàn)代營養(yǎng)學(xué)原理，針對性、系統(tǒng)性地利用多種生物活性成分對人體進行柔性營養(yǎng)干預(yù)，提供人性化、準(zhǔn)確化、定制化、休閑化的產(chǎn)品服務(wù)，從而實現(xiàn)維持人體健康目的的完備體系。

2 FPNIS的組成

FPNIS由6個數(shù)據(jù)庫組成(見圖1)，分別為亞健康分析庫、藥食同源原料庫、生物技術(shù)庫、科學(xué)配比配方庫、小鼠及人體試驗功效驗證庫、售后服務(wù)追蹤庫。每個數(shù)據(jù)庫相互聯(lián)系，層層推進，可為產(chǎn)品研發(fā)溯源、產(chǎn)品功效改善、用戶需求及健康狀態(tài)持續(xù)追蹤奠定良好的基礎(chǔ)。

圖1 FPNIS系統(tǒng)組成圖

3 FPNIS系統(tǒng)運作流程

FPNIS對人體實現(xiàn)營養(yǎng)干預(yù)的系統(tǒng)運作流程如圖2所示。FPNIS運用人工智能(AI)技術(shù)將用戶的基本情況數(shù)字化，分析后調(diào)動亞健康分析庫中相匹配的用戶亞健康成因。根據(jù)這一亞健康成因鏈接至科學(xué)配比配方庫，科學(xué)配比配方庫則由藥食同源原料庫和生物技術(shù)庫對其進行支撐。FPNIS將根據(jù)科學(xué)配比配方庫的配方，為用戶推薦最為精準(zhǔn)匹配的產(chǎn)品解決方案。用戶服用產(chǎn)品后可在售后服務(wù)追蹤庫中同步自己的身體健康相關(guān)維度的信息，F(xiàn)PNIS將根據(jù)用戶身體健康狀態(tài)持續(xù)提供個性化、精準(zhǔn)柔性的產(chǎn)品解決方案。

圖2 FPNIS系統(tǒng)運作流程

4 FPNIS作用的原理

FPNIS的核心就是營養(yǎng)干預(yù)。大量研究已經(jīng)證實營養(yǎng)干預(yù)對于新冠肺炎[3]、糖尿病[4]、肥胖[5]、消化道腫瘤[6]等問題具有積極的影響。而隨著現(xiàn)代科技的進步發(fā)展，人類食物養(yǎng)料尤其植物中發(fā)現(xiàn)了越來越多的生物活性物質(zhì)，這些物質(zhì)對人體健康起著舉足輕重的作用，也為營養(yǎng)干預(yù)提供了更多元的可能性。

在FPNIS中，藥食同源原料庫、生物技術(shù)庫、科學(xué)配比配方庫形成的三角關(guān)系是實現(xiàn)干預(yù)有效的基石，這個“三角”結(jié)構(gòu)主要用于探究3個問題：① 是什么樣的生物活性物質(zhì)？② 如何高效完整提取活性物質(zhì)？③ 活性物質(zhì)與活性物質(zhì)、活性物質(zhì)與基礎(chǔ)營養(yǎng)素之間如何搭配才能更好地維護人體健康？使用FPNIS研制的產(chǎn)品前期都需要針對用戶亞健康形成的成因，匹配到能解決問題的多種生物活性成分，這些成分利用不同的分離提純技術(shù)從藥食同源的本草中提取，再輔以其他的基本營養(yǎng)素，組成營養(yǎng)豐富且有效的科學(xué)配方。FPNIS實現(xiàn)柔性精準(zhǔn)的原理及解決的問題主要如下。

4.1 藥食同源：解決了安全性的問題

根據(jù)《中華人民共和國食品安全法》規(guī)定了食品是指各種供人食用或者飲用的成品和原料以及按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材的物品，但是不包括以治療為目的的物品。而根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》第二條規(guī)定藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥、化學(xué)藥和生物制品等。藥食同源普通食品則側(cè)重于食品屬性?！秶駹I養(yǎng)計劃(2017—2030年)》《健康中國行動(2019—2030年)》等一系列政策文件也提出鼓勵推進中醫(yī)藥功能食品、傳統(tǒng)食養(yǎng)產(chǎn)品等藥食同源食品的研發(fā)[7-8]。

食品和藥品在安全性上有天壤之別，被納入食品的物質(zhì)通常經(jīng)過人類歷史長期以來的驗證，適量長期服用且基本無毒害作用。而藥品因為治療的特殊屬性，使得它的功效強勁，只適合短期服用，長期服用對機體存在一定的毒害作用。FPNIS采用藥食同源原料，適合人體長期使用。

4.2 生物技術(shù)：解決了活性成分的問題

FPNIS的生物技術(shù)庫目前收納了3種生物提取技術(shù)，分別為精準(zhǔn)可控酶解制肽技術(shù)、混合酶解發(fā)酵技術(shù)和納米磁珠草本提取技術(shù)，可以有效保證功效成分的活性、產(chǎn)率及純度。

4.2.1 精準(zhǔn)可控的酶解制肽技術(shù) 大量研究表明，通過精準(zhǔn)可控酶解制肽技術(shù)制備的短肽成分被證實具有抗菌[9]、降血壓[10]、抗氧化[11]等作用。精準(zhǔn)可控酶解制肽技術(shù)通過對肽進行酶解，可達到有效基團的精準(zhǔn)定位釋放，得到更具生物活性的短肽成分，進一步提升了短肽成分的生物功效。如對牡蠣使用精準(zhǔn)可控酶解后進行體外抗氧化活性評價，發(fā)現(xiàn)牡蠣干蛋白酶解物具備了一定抗氧化活性的短肽成分，其清除DPPH自由基的IC50為5.95 mg/mL，清除ABTS自由基的IC50為10.8 mg/mL，清除羥基自由基的IC50為14.56 mg/mL[12]。

4.2.2 混合酶解發(fā)酵技術(shù) 藥食兩用原料利用酶解發(fā)酵技術(shù)，可分解各種原料可能含有的不良成分，改善產(chǎn)品感官并提升有效成分的濃度和純度。例如，銀杏果經(jīng)酶解發(fā)酵，其中壬醛、己醛、辛醛等不良風(fēng)味物質(zhì)的相對含量顯著下降或未檢出[13]；玉米芯經(jīng)酶解發(fā)酵提取木糖醇，得率可達76.35%[14]。

4.2.3 納米磁珠提取技術(shù) 納米磁珠目前在食品、生物、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域均有較廣泛的應(yīng)用前景，功能化的納米磁珠可以與功效成分特異性結(jié)合從而實現(xiàn)提純。相較于傳統(tǒng)的分離純化技術(shù)操作步驟繁雜、耗時長、收率低，接觸有毒試劑，難實現(xiàn)大規(guī)模自動化操作等缺點，納米磁珠提取技術(shù)操作簡便、提取效率高、提取物純度高、安全無毒且易于實現(xiàn)自動化、大批量生產(chǎn)，無疑是生物活性物質(zhì)提取技術(shù)的佼佼者。殷金可等[15]采用納米磁珠萃取茶多酚，結(jié)果顯示茶多酚吸附率為25.7%，解吸率可達85.7%，展示出對茶多酚的良好的吸附提取能力。

4.3 科學(xué)配比：解決了營養(yǎng)的問題

FPNIS科學(xué)配比配方庫中的配方并不僅僅從單一的功效出發(fā)，更加立足人體的整體營養(yǎng)需求，在傳統(tǒng)組方的基礎(chǔ)上結(jié)合現(xiàn)代營養(yǎng)學(xué)，通過小鼠試驗和人體試驗雙重驗證得到的人體營養(yǎng)吸收的最優(yōu)解。

5 FPNIS的特點

5.1 精準(zhǔn)化

FPNIS的精準(zhǔn)化表現(xiàn)在3個方面：亞健康成因精準(zhǔn)化、生物活性劑量精準(zhǔn)化、健康監(jiān)測評估精準(zhǔn)化。中國居民膳食指南中提出的營養(yǎng)素推薦攝入量是居民營養(yǎng)需求的基準(zhǔn)，以滿足國民預(yù)防營養(yǎng)代謝性疾病的需求，但是于個人而言，應(yīng)在此基礎(chǔ)上結(jié)合先天營養(yǎng)吸收代謝能力和健康狀態(tài)而制定營養(yǎng)干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)。FPNIS亞健康分析庫的存在，即是亞健康成因精準(zhǔn)化的保障。

生物活性劑量精準(zhǔn)化則是依靠生物技術(shù)庫對原料中的活性物質(zhì)的活性精準(zhǔn)評估，使得其能很好地匹配針對用戶亞健康歸因經(jīng)由科學(xué)配比配方庫分析得到的解決配方。通過生物技術(shù)手段對營養(yǎng)進行精準(zhǔn)推放，實現(xiàn)生物活性劑量精準(zhǔn)化。

智能化的個體營養(yǎng)和健康監(jiān)測評估技術(shù)，也是實現(xiàn)精準(zhǔn)營養(yǎng)不可或缺的重要手段。用戶在接收服用FPNIS提供的產(chǎn)品解決方案時，只有實現(xiàn)精準(zhǔn)評估，才能有效反饋干預(yù)效果，以便調(diào)整方案，從而實現(xiàn)精準(zhǔn)營養(yǎng)。

5.2 柔性化

FPNIS具有雙重柔性，第一層柔性為原料選材柔性化。FPNIS提供產(chǎn)品解決方案的原料基本來自藥食同源原料庫，使得對人體的調(diào)節(jié)作用溫和。第二層柔性化即為吸收作用柔性化，在FPNIS的產(chǎn)品解決方案下，人體細胞通過胞吞作用對大分子活性物質(zhì)進行吸收，作用更柔和更高效。

5.3 整體化

FPNIS更強調(diào)系統(tǒng)的整體性，在完善各個要素庫的基礎(chǔ)上，整個系統(tǒng)按照一定的邏輯關(guān)系相互協(xié)作，實現(xiàn)最大效率輸出。FPNIS的整體性同時也體現(xiàn)在解決亞健康問題的對象上。對于用戶的亞健康問題，并不僅僅著重于亞健康形成的器官以及人體系統(tǒng)，而是把整個人體作為一個問題整體，對于問題形成的主要部分進行主要疏導(dǎo)，對其他部位進行次要疏導(dǎo)。

6 FPNIS的搭建理念

系統(tǒng)是由相互作用相互依賴的若干組成部分結(jié)合而成的。FPNIS的搭建不僅聚焦于FPNIS與各要素庫之間的關(guān)系，更是把要素庫與要素庫之間的關(guān)系貫徹于產(chǎn)品方案內(nèi)。

6.1 FPNIS與各要素庫之間的關(guān)系

FPNIS的搭建更聚焦整體性，整體性也是其特點之一，整體性表現(xiàn)為FPNIS整體與要素庫、要素庫與要素庫、FPNIS與環(huán)境相聯(lián)系的統(tǒng)一性與有機性。要素庫之間共同的作用形成了FPNIS的性質(zhì)，各要素庫只有在FPNIS中才具有一定的意義，同時每個要素庫的發(fā)展變化都會引起要素庫之間以及FPNIS的變化。總的來說，根據(jù)FPNIS維持人體健康的目標(biāo)，通過豐富提高各要素庫素質(zhì)和FPNIS的有序程度，可以使得FPNIS的作用大于各要素庫的總和。

6.2 要素庫與要素庫之間的關(guān)系

由于FPNIS的目的是維持人體健康，這就決定了藥食同源原料庫、生物技術(shù)庫、科學(xué)配比配方庫形成的三角關(guān)系是FPNIS的核心。FPNIS需要首先解決是否能實現(xiàn)維持人體健康的目的，其次再去解決如何更好地維護人體健康的問題。而三角結(jié)構(gòu)則是實現(xiàn)維持人體健康的關(guān)鍵，因此FPNIS其他要素庫在三角結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上相互協(xié)作。

7 FPNIS展望

立足于FPNIS的功能和目標(biāo)，結(jié)合現(xiàn)代人群營養(yǎng)需求及科技發(fā)展趨勢，F(xiàn)PNIS將鏈入更多生物學(xué)和醫(yī)學(xué)內(nèi)容，更深耕于食品學(xué)和營養(yǎng)學(xué)，以更加智能和前沿的AI技術(shù)，打造更加全面的系統(tǒng)功能和更加優(yōu)越的用戶體驗。總的來說，F(xiàn)PNIS的未來目標(biāo)是“未病先防、既病防變、病后防復(fù)”。其發(fā)展趨勢具體表現(xiàn)如下。

7.1 由治“未病”延展到治病

目前，F(xiàn)PNIS針對亞健康生理狀態(tài)，并不能對已經(jīng)患病的患者提供產(chǎn)品解決方案。而有研究發(fā)現(xiàn)不管是對后天慢性疾病還是先天基因疾病進行營養(yǎng)干預(yù)，都能對患者康復(fù)起到意想不到的效果。例如CYP27B1p.Arg389His (CGT>CAT)位點突變會引起維生素D依賴性佝僂病I型，而補充維生素D、鈣、磷酸鹽等可促進骨骼正常發(fā)育[16]。針對具體的亞健康癥狀和疾病進行營養(yǎng)干預(yù)并達到促使人體恢復(fù)健康狀態(tài)將是FPNIS的努力方向之一。

7.2 深度剖析人體基因和臨床表征的關(guān)系

在人類基因譜圖繪制完成之后，有學(xué)者提出“所有疾病可視為基因病”，而更多的學(xué)者則更加認可疾病是環(huán)境和基因相互作用的結(jié)果?；蚴窍忍斓模芡ㄟ^食物營養(yǎng)、生活習(xí)慣和環(huán)境因素的改變來影響基因表達，從而改變基因?qū)】祷蚣膊〉挠绊懛绞剑渲幸允澄餇I養(yǎng)的影響最為持久、影響最為深遠。個體營養(yǎng)基因的基因型又影響對自身營養(yǎng)素的需求量。因而要達到遞送更加精準(zhǔn)的營養(yǎng)就不得不對人體基因進行研究。通過研究人體基因和把握人體基因和臨床表征之間的聯(lián)系，再以基因檢測的手段，能準(zhǔn)確做到靶向遞送、營養(yǎng)代謝等精準(zhǔn)干預(yù)，是從根源上實現(xiàn)防患于未然。在未來，F(xiàn)PNIS將在亞健康分析庫上游搭建起人體基因庫和臨床表征庫，為精準(zhǔn)的營養(yǎng)干預(yù)進一步助力。

7.3 數(shù)字化智能化程度更高

大數(shù)據(jù)分析是實現(xiàn)慢性疾病精準(zhǔn)干預(yù)的一個方向。來自以色列魏茲曼研究所的研究者[17]發(fā)現(xiàn)吃相同食物的人餐后血糖反應(yīng)有很高的變異性。通過整合飲食習(xí)慣、體育活動和腸道菌群等參數(shù)的血糖反應(yīng)準(zhǔn)確預(yù)測器，個性化飲食可以成功降低餐后血糖及其長期代謝后果。試驗還發(fā)現(xiàn)基于大數(shù)據(jù)分析產(chǎn)出的膳食建議血糖控制效果較好且優(yōu)于傳統(tǒng)專家建議。在未來，F(xiàn)PNIS將借助互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的力量，不僅能實現(xiàn)干預(yù)方案更加個人化，還能更加積極動態(tài)追蹤干預(yù)效果并及時便捷地調(diào)整方案，以實現(xiàn)預(yù)期干預(yù)結(jié)果。