王 薇， 蔣俊正

(桂林電子科技大學(xué) 信息與通信學(xué)院,廣西 桂林 541004)

如今，癌癥的病發(fā)率越來(lái)越高，根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)最新發(fā)表的《2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告》，2020年全球新發(fā)惡性腫瘤1 930萬(wàn)例，全球惡性腫瘤死亡病例約為1 000萬(wàn)例，癌癥已經(jīng)成為了全球第二大死因[1]。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和基因芯片技術(shù)的發(fā)展，海量的基因表達(dá)數(shù)據(jù)可以被獲取，這為致癌機(jī)理的研究和癌癥的早期診斷提供了一種全新的方法。然而，相對(duì)于可以大量獲取的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，可獲得的用于分析基因數(shù)據(jù)特性的樣本較少，且僅有一小部分的基因與癌癥分類(lèi)識(shí)別相關(guān)。因此，如何降低基因表達(dá)數(shù)據(jù)的維度，從成千上萬(wàn)的基因表達(dá)數(shù)據(jù)中篩選出分類(lèi)能力高的基因，對(duì)基因表達(dá)數(shù)據(jù)的研究具有重要意義[2-3]。

特征選擇是常用的降維方法之一，其主要思想是基于一定準(zhǔn)則，篩選出符合要求的特征[4]。目前，許多學(xué)者已將特征選擇應(yīng)用到基因表達(dá)數(shù)據(jù)的降維中。Chris等[5]提出了最小冗余最大相關(guān)(minimum redundancy-maximum relevance, 簡(jiǎn)稱(chēng)MRMR)方法，并用于基因選擇，該方法能有效減少冗余，并具有較好的泛化能力。Sun等[2]利用多個(gè)不同的濾波器以選擇出具有不同分類(lèi)能力的候選基因子集，然后使用交叉熵算法剔除候選基因子集中的冗余基因。Li等[6]將基因選擇問(wèn)題建模為一個(gè)多元優(yōu)化問(wèn)題，提出了一種多目標(biāo)排序二元人工蜂群算法，對(duì)基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行降維。然而，在基因表達(dá)過(guò)程中，一個(gè)基因會(huì)受到其他基因或者分子(如蛋白質(zhì))的調(diào)控作用，并且這個(gè)基因又可能調(diào)控其他基因的表達(dá)[7]。但是，現(xiàn)有的特征選擇方法在對(duì)基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行降維時(shí)，大多未考慮基因之間的調(diào)控作用，僅僅依據(jù)特定的準(zhǔn)則來(lái)選取基因，通過(guò)這種方式選擇出的基因很可能缺失基因之間調(diào)控作用的信息，不利于癌癥的致癌機(jī)理研究。因此，如何對(duì)特征選擇方法進(jìn)行改進(jìn)，使其在篩選基因時(shí)可以納入基因之間的調(diào)控作用，是一個(gè)值得研究的問(wèn)題。

基因之間的調(diào)控作用可通過(guò)推斷基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來(lái)實(shí)現(xiàn)。利用基因表達(dá)數(shù)據(jù)推斷基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的模型主要有3類(lèi)：貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型、布爾網(wǎng)絡(luò)模型、常微分方程模型[7-9]。由于基因在表達(dá)時(shí)受不同的基因調(diào)控，基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)是非規(guī)則的。隨著信號(hào)處理理論的發(fā)展，圖信號(hào)處理(graph signal processing,簡(jiǎn)稱(chēng)GSP)理論被用來(lái)處理非規(guī)則網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)上的數(shù)據(jù)。此外，傳統(tǒng)信號(hào)處理中一些重要的理論分析概念和方法也被拓展到圖信號(hào)處理理論中，并衍生出了圖傅里葉變換(graph Fourier transform,簡(jiǎn)稱(chēng)GFT)[10]、圖采樣[11]、頻域分析[12]、圖濾波器[13]、圖濾波器組[13-15]等圖信號(hào)處理理論分析工具。在圖信號(hào)處理中，圖模型可以刻畫(huà)節(jié)點(diǎn)之間的相似性等關(guān)系，因此基因間的調(diào)控作用可通過(guò)圖模型來(lái)刻畫(huà)。若將基因作為圖上節(jié)點(diǎn)，推斷出基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可建模為圖模型中的鄰接矩陣，那么在選擇具有高分類(lèi)能力的基因時(shí)，可利用圖濾波器等理論工具構(gòu)建新的特征選擇方法，使其不僅能選擇出分類(lèi)能力高的基因，也能保留基因表達(dá)時(shí)的調(diào)控關(guān)系。

為了在篩選分類(lèi)能力強(qiáng)的基因時(shí)保留基因間的調(diào)控關(guān)系，提出了一種基于C3NET(conservative causal core，簡(jiǎn)稱(chēng)C3NET)和圖濾波器的基因特征選擇算法。基因之間的調(diào)控關(guān)系可用基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)表示，因此利用C3NET算法推斷出基因表達(dá)數(shù)據(jù)集的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，以此保留基因間的調(diào)控關(guān)系。此外，相較于冗余基因，分類(lèi)能力高的基因在不同的樣本(病人)類(lèi)別中的基因表達(dá)值差異較大。依據(jù)圖信號(hào)處理理論，這些分類(lèi)能力高的基因所攜帶的信息在圖頻域呈現(xiàn)高頻特性，可利用高通濾波器得到分類(lèi)能力高的基因。因此，將基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)建模為圖上鄰接矩陣，同時(shí)將基因表達(dá)數(shù)據(jù)中的基因建模為圖上節(jié)點(diǎn)，將基因數(shù)據(jù)建模為圖信號(hào)。通過(guò)設(shè)計(jì)高通圖濾波器對(duì)基因數(shù)據(jù)進(jìn)行濾波，并根據(jù)圖傅里葉變換提出了一種評(píng)估基因分類(lèi)能力的指標(biāo)Duk，篩選出濾波后分類(lèi)能力高的基因。仿真實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本算法篩選出的基因在不同的分類(lèi)器中的分類(lèi)準(zhǔn)確率優(yōu)于其他對(duì)比的算法。

1 圖信號(hào)處理

給定一個(gè)無(wú)向圖G=(V,E,A)，圖信號(hào)f=[f1,f2，…，fN]T是由圖上每個(gè)節(jié)點(diǎn)的信號(hào)值組成的N維向量。與傳統(tǒng)信號(hào)處理類(lèi)似，圖信號(hào)處理理論中也有相應(yīng)的圖傅里葉變換和圖濾波器。對(duì)于圖信號(hào)f，其圖傅里葉變換GFT定義為

(1)

其中，U=[u1,u2,…,uN]為L(zhǎng)的特征向量矩陣。同時(shí)，逆-圖傅里葉變換(inverse graph Fourier transform,簡(jiǎn)稱(chēng)iGFT)定義為

(2)

圖濾波器有多種形式，常用的圖濾波器為圖拉普拉斯矩陣多項(xiàng)式的形式，即

(3)

其中，K為濾波器的階數(shù)。由于Lk與L的特征向量相同，所以式(3)可寫(xiě)為

(4)

2 基因表達(dá)數(shù)據(jù)的圖和圖信號(hào)表示

一個(gè)基因表達(dá)數(shù)據(jù)集S∈RM×Q包含了M個(gè)樣本(病人)的Q個(gè)基因數(shù)據(jù)，每個(gè)樣本(病人)的類(lèi)別信息用y∈RM×1表示，若數(shù)據(jù)集S包含了P個(gè)類(lèi)別，則y的取值范圍為[1,2,…,P]。

將樣本(病人)的每個(gè)基因建模為圖上節(jié)點(diǎn)，得到數(shù)據(jù)集S的基因圖模型GS=(VS,ES,AS)，其中：VS={1,2,…,Q}為Q個(gè)節(jié)點(diǎn)(基因)集合，AS∈RQ×Q為圖GS的鄰接矩陣，ES為圖GS上節(jié)點(diǎn)(基因)邊的集合。目前，構(gòu)建圖模型的算法有很多種，如最近鄰算法[16]、基于圖學(xué)習(xí)的方法[17]等。圖1為利用最近鄰算法將Gastric數(shù)據(jù)集建模為圖的示意圖。

對(duì)于基因圖模型GS=(VS,ES,AS)，將每個(gè)樣本(病人)的基因數(shù)據(jù)建模為圖信號(hào)，即xi=S(i,∶)，i=1,2,…,M，其中,S(i,∶)為基因表達(dá)數(shù)據(jù)集S的第i行，則可得到M個(gè)圖信號(hào)。圖2為將Gastric數(shù)據(jù)集的第一個(gè)樣本(病人)x1建模為圖信號(hào)的示意圖。

圖1 Gastric數(shù)據(jù)集圖模型構(gòu)建示意圖

圖2 Gastric數(shù)據(jù)集圖信號(hào)建模示意圖

3 基于C3NET和圖濾波器的基因選擇算法

基因表達(dá)數(shù)據(jù)具有高維度、小樣本、冗余多的特點(diǎn)，如何從基因表達(dá)數(shù)據(jù)中篩選出分類(lèi)能力較高的基因,對(duì)癌癥的早期診斷具有重要意義。為此，提出了一種基于C3NET和圖濾波器的基因特征選擇算法。首先，利用C3NET算法推斷基因表達(dá)數(shù)據(jù)集的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；其次，將得到的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)作為基因圖GS的鄰接矩陣，計(jì)算其圖拉普拉斯矩陣和圖傅里葉變換，并定義評(píng)估基因分類(lèi)能力的指標(biāo)Duk;然后通過(guò)圖濾波器對(duì)基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行濾波;最后根據(jù)Duk的大小篩選出分類(lèi)能力高的基因。

3.1 C3NET

C3NET是一種基于統(tǒng)計(jì)推斷構(gòu)建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的算法，其基本思想是當(dāng)2個(gè)基因之間的互信息至少是其中一個(gè)基因與其他所有基因的互信息的最大值時(shí)，2個(gè)基因才能相互連接[9]。C3NET算法主要分為2步。

第1步，計(jì)算基因之間互信息。對(duì)于2個(gè)隨機(jī)變量X、Y，其互信息計(jì)算方式為

(5)

其中：ΩX、ΩY為隨機(jī)變量X、Y的樣本空間；p(x,y)為X，Y的聯(lián)合概率分布；p(x)、p(y)分別為X、Y的邊緣分布。實(shí)際上，互信息需要通過(guò)合適的估計(jì)器從數(shù)據(jù)中估計(jì)出來(lái)，使其接近總體的理論值，因此，使用參數(shù)高斯估計(jì)器估計(jì)互信息的值，

(6)

因此，對(duì)于一個(gè)基因表達(dá)數(shù)據(jù)集S∈RM×Q，利用式(6)計(jì)算任意2個(gè)基因之間的互信息，可得到一個(gè)互信息矩陣I∈RQ×Q，其元素I(i,j)表示第i和第j個(gè)基因的互信息值。

第2步，根據(jù)得到的互信息矩陣I，確定每個(gè)基因與其相連的鄰居，以得到基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。給定一個(gè)全連接矩陣C∈RQ×Q，其所有元素C(i,j)均為1，給定閾值α,若I(i,j)<α，則令C(i,j)=0，將第i個(gè)基因的鄰居集合定義為

NS(i)={j∶C(i,j)=1且j≠i}，

(7)

則基因表達(dá)數(shù)據(jù)集S的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)W∈RQ×Q可通過(guò)式(8)得到：

W(i,jc(i))=W(jc(i),i)=

(8)

其中，i=1,2,…,Q。

C3NET具體算法流程為

算法1C3NET算法

輸入：全1矩陣C∈RQ×Q，全零矩陣W∈RQ×Q，閾值α；

輸出：基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)W；

根據(jù)式(7)計(jì)算任意2個(gè)基因之間的互信息，得到互信息矩陣I∈RQ×Q；

fori=1:Q

forj=1:Q

ifI(i,j)<α

C(i,j)=0

end

end

end；

fori=1:Q

Ns(i)={j:C(i,j)=1且j≠i}

ifNS(i)≠?

else

jc(i)=?

end

W(i,jc(i))=W(jc(i),i)=1

end；

return 基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)W

3.2 基于C3NET和圖濾波器的基因選擇算法

首先，將C3NET算法得到的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)W建模為基因表達(dá)數(shù)據(jù)集S的基因圖模型GS的鄰接矩陣，即令A(yù)S=W。其次，計(jì)算拉普拉斯矩陣LS，并對(duì)LS進(jìn)行特征分解，即LS=USΛSUST。然后，利用式(1)計(jì)算每個(gè)圖信號(hào)的圖傅里葉變換，得到所有病人的圖傅里葉變換，并將其拼成矩陣

為了確定基因的分類(lèi)能力，定義了計(jì)算基因分類(lèi)能力的公式：

(9)

(10)

在圖信號(hào)處理理論中，若圖上節(jié)點(diǎn)的圖信號(hào)與其鄰居節(jié)點(diǎn)上的信號(hào)差異較大，則認(rèn)為這是一個(gè)高頻信號(hào)。與傳統(tǒng)信號(hào)處理類(lèi)似，若要保留圖信號(hào)的高頻信息，則需設(shè)計(jì)高頻圖濾波器對(duì)圖信號(hào)進(jìn)行濾波。由式(4)可知，圖濾波器的頻率響應(yīng)為

(11)

(12)

因此，高通圖濾波器的濾波器系數(shù)c可以通過(guò)求解如下優(yōu)化問(wèn)題得到:

(13)

其中：h=[λ0,λ1,…,λK]T；c=[c0,c1,…,cK]T。

在基因表達(dá)數(shù)據(jù)集中，具有較高分類(lèi)能力的基因在不同樣本(病人)類(lèi)別中基因表達(dá)值差異較大，而分類(lèi)能力較低的基因表達(dá)值在不同的類(lèi)別中可能不會(huì)表現(xiàn)出明顯的差異。因此，認(rèn)為具有較高分類(lèi)能力的基因是高頻圖信號(hào)，利用高通圖濾波器過(guò)濾出分類(lèi)能力高的基因。

本算法主要分為3步：第1步，利用C3NET算法推斷基因表達(dá)數(shù)據(jù)集的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；第2步，利用高通圖濾波器對(duì)基因表達(dá)數(shù)據(jù)集進(jìn)行濾波；第3步，根據(jù)Duk來(lái)篩選分類(lèi)能力高的基因，基于C3NET和圖濾波器的基因選擇算法流程如下所示。

算法2基于C3NET和圖濾波器的基因選擇算法

輸入：基因表達(dá)數(shù)據(jù)集S∈RM×Q，圖濾波器的階數(shù)K，篩選出的基因個(gè)數(shù)d；

輸出：篩選后的基因表達(dá)數(shù)據(jù)集Y∈RM×d；

根據(jù)算法1得到基因表達(dá)數(shù)據(jù)集S∈RM×Q的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)W∈RQ×Q；

令A(yù)S=W；

計(jì)算歸一化圖拉普拉斯矩陣Lnor=I-D-1/2AD-1/2，并對(duì)其進(jìn)行特征分解Lnor=UΛUT；

利用式(9)計(jì)算Duk,k=1,2,…,Q，篩選出最大的d個(gè)Duk值，并記錄其序號(hào)k，組成集合index；

whilei≤ddo

end while

4 仿真實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析

使用從公開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)[18]中下載的2個(gè)基因表達(dá)數(shù)據(jù)集驗(yàn)證算法的有效性。數(shù)據(jù)集的具體信息如表1所示。

表1 基因數(shù)據(jù)集信息

在仿真實(shí)驗(yàn)中，分別用MATLAB自帶的5個(gè)分類(lèi)器native Bayes(NB)、SVM、random forest(RF)、KNN和discriminant analysis(DA)評(píng)估篩選出的基因子集的分類(lèi)準(zhǔn)確率。首先，為了驗(yàn)證圖濾波器在基因選擇時(shí)的有效性，分別對(duì)2種情況進(jìn)行仿真：1)根據(jù)Duk大小，選擇數(shù)據(jù)集中Duk最大的20個(gè)值所對(duì)應(yīng)的基因；2)先使用高通圖濾波器對(duì)數(shù)據(jù)集進(jìn)行濾波，然后再篩選出Duk最大的20個(gè)值所對(duì)應(yīng)的基因，其中，Gastric數(shù)據(jù)集中使用的高通圖濾波器的階數(shù)為K=5，Brain tumor數(shù)據(jù)集使用的高通圖濾波器的階數(shù)為K=10，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖3所示。

圖3 經(jīng)過(guò)濾波和未經(jīng)濾波分類(lèi)準(zhǔn)確率對(duì)比

由圖3可知，經(jīng)過(guò)濾波后，根據(jù)Duk選擇基因的分類(lèi)準(zhǔn)確率明顯高于直接使用Duk，這是因?yàn)榻?jīng)過(guò)濾波后的圖信號(hào)融合了其K階鄰居的信息，也就是說(shuō)，經(jīng)過(guò)濾波的基因，不僅包含其自身的數(shù)據(jù)信息，也包含了與其相關(guān)的基因的調(diào)控信息。如果一個(gè)基因已經(jīng)發(fā)生了癌變，那么受其影響的基因也存在異常表達(dá)的可能性，而濾波的操作將這些信息聚合到已經(jīng)發(fā)生癌變的基因上，使得發(fā)生癌變的基因與正常表達(dá)的基因的差異更加明顯，區(qū)分度更高。因此，經(jīng)過(guò)濾波后的基因的分類(lèi)能力更高。

為了驗(yàn)證本算法的有效性，將本算法分別與NNG-GS[19]、MDG-GS[19]、CDG-GS[19]、LLE[20]、PCA[21]算法進(jìn)行比較，表2、3分別為從Gastric數(shù)據(jù)集和Brain tumor數(shù)據(jù)集中篩選d=20個(gè)基因的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。對(duì)于Gastric數(shù)據(jù)集，本算法的參數(shù)α=0.7，高通圖濾波器的階數(shù)K=5，對(duì)于Brain tumor數(shù)據(jù)集，本算法的參數(shù)α=0.7，高通圖濾波器的階數(shù)K=10，NNG-GS、MDG-GS、CDG-GS、LLE四種算法在2個(gè)數(shù)據(jù)集中的參數(shù)k均設(shè)置為k=3。

根據(jù)表2、3的仿真實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)于Gastric數(shù)據(jù)集，本算法雖然在DA分類(lèi)器中的分類(lèi)準(zhǔn)確率與NNG-GS算法相同，但在其他4個(gè)分類(lèi)器中的分類(lèi)準(zhǔn)確率均是最高的。對(duì)于Brain tumor數(shù)據(jù)集，除了KNN分類(lèi)器，本算法在其他4個(gè)分類(lèi)器中的分類(lèi)準(zhǔn)確率也是最高的。此外，雖然在KNN分類(lèi)器中的分類(lèi)準(zhǔn)確率較低，但本算法在5個(gè)分類(lèi)器中的平均分類(lèi)準(zhǔn)確率為94.71%，不僅高于CDG-GS算法在KNN分類(lèi)器中的分類(lèi)準(zhǔn)確率，而且在所有對(duì)比算法中平均分類(lèi)準(zhǔn)確率也是最高的。由于基因在表達(dá)時(shí)受不同基因調(diào)控，本算法利用高通圖濾波器對(duì)基因數(shù)據(jù)集進(jìn)行濾波，濾波后的基因獲得了與其相關(guān)的基因調(diào)控信息，使得發(fā)生癌變的基因與正常表達(dá)的基因的差異更加明顯，從圖3的仿真對(duì)比結(jié)果也可看出，經(jīng)過(guò)高通圖濾波器濾波后的基因在不同分類(lèi)器中的分類(lèi)準(zhǔn)確率更高。因此，相較于對(duì)比算法，高通濾波后的基因融合了更多基因信息，由此篩選出的基因具有更高的分類(lèi)能力，可以達(dá)到較好的分類(lèi)效果。

表2 Gastric數(shù)據(jù)集的分類(lèi)準(zhǔn)確率 %

表3 Brain tumor數(shù)據(jù)集的分類(lèi)準(zhǔn)確率 %

5 結(jié)束語(yǔ)

基因表達(dá)數(shù)據(jù)具有高維度、小樣本、冗余多的特點(diǎn)，為了篩選出分類(lèi)能力高的基因，提出了一種基于C3NET算法和圖濾波器的基因特征選擇算法。由于基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)有助于分析基因間的調(diào)控作用，采用了C3NET算法推斷基因表達(dá)數(shù)據(jù)集的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。同時(shí)，將圖信號(hào)處理應(yīng)用到基因的特征選擇問(wèn)題中，將基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)建模為圖上鄰接矩陣，基因表達(dá)數(shù)據(jù)建模為圖信號(hào)，利用高通圖濾波器對(duì)基因數(shù)據(jù)進(jìn)行濾波，使得濾波后的基因融合了更多調(diào)控信息，提高了基因的分類(lèi)能力，并提出了一種計(jì)算基因分類(lèi)能力的方法。仿真實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與對(duì)比算法相比，本算法篩選出的基因在不同分類(lèi)器中分類(lèi)準(zhǔn)確率更高，區(qū)分能力更強(qiáng)。然而，本算法在KNN分類(lèi)器中的分類(lèi)準(zhǔn)確率有待提高，接下來(lái)將考慮設(shè)計(jì)更合理的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)以提高算法的性能。