高揚， 蘇香楠， 于亮

運動重置骨骼肌生物鐘調(diào)控線粒體質(zhì)量控制的研究進展*

高揚， 蘇香楠， 于亮△

（北京體育大學運動人體科學學院，北京 100084）

晝夜節(jié)律；骨骼?。痪€粒體質(zhì)量控制；運動

晝夜節(jié)律是指生物體的行為、生理和生化反應呈現(xiàn)出近24 h的節(jié)律活動，這些節(jié)律受生物鐘系統(tǒng)控制調(diào)節(jié)。流行病學調(diào)查表明，長時間的光照或輪班工作擾亂了生物鐘系統(tǒng)，導致生物鐘基因節(jié)律性表達出現(xiàn)紊亂，不僅增加了罹患腫瘤［1］、心血管疾?。?］、糖尿病及肥胖等代謝系統(tǒng)疾病［3］的風險，也可能造成骨骼肌質(zhì)量［4］及運動能力下降［5］。骨骼肌作為人體最大的運動器官，其線粒體穩(wěn)態(tài)對機體的運動能力具有重要的影響，而線粒體質(zhì)量控制是維持線粒體穩(wěn)態(tài)的有效手段。因此，確定骨骼肌中與線粒體質(zhì)量控制相關的潛在生物鐘基因，可以作為改善骨骼肌線粒體功能、提高機體晝夜節(jié)律健康以及減少/預防疾病發(fā)展的靶點。另外，運動作為一種授時因子可以調(diào)節(jié)骨骼肌生物鐘基因的節(jié)律性表達［6］，然而運動狀態(tài)下骨骼肌生物鐘與線粒體質(zhì)量控制之間的關系尚不明確。因此，本文從骨骼肌生物鐘概述、骨骼肌生物鐘與線粒體質(zhì)量控制以及運動重置骨骼肌生物鐘及其可能機制幾個方面進行綜述，以期從骨骼肌生物鐘角度觀察運動對線粒體質(zhì)量控制的調(diào)節(jié)作用。

1 骨骼肌生物鐘概述

1.1生物鐘系統(tǒng)和骨骼肌生物鐘在哺乳動物中，生物鐘系統(tǒng)是由感光神經(jīng)元、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及基因時序振蕩表達調(diào)控共同形成的功能體系，由位于下丘腦視交叉上核（suprachiasmatic nucleus， SCN）的中樞生物鐘（central clocks）和位于肝臟、心臟及骨骼肌等外周組織器官的外周生物鐘（peripheral clocks）組成，對調(diào)節(jié)生物體內(nèi)在生理節(jié)律和生物行為具有重要作用。其中，SCN是生物鐘的起搏器，在接收光信號刺激后可通過神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)對外周生物鐘進行同步化調(diào)節(jié)［7］，使整個機體的節(jié)律與外界環(huán)境相適應。而骨骼肌生物鐘作為外周生物鐘之一，除了受SCN調(diào)節(jié)以實現(xiàn)全身晝夜節(jié)律同步運轉外，還受運動和飲食等其他因素調(diào)節(jié)，致使在中樞生物鐘不同步的情況下產(chǎn)生節(jié)律性振蕩［8］，調(diào)節(jié)骨骼肌生成、轉錄和代謝等生理過程。已有研究表明長期輪班工作改變了機體正常的生物節(jié)律，間接導致骨骼肌結構和功能以及代謝水平受損。例如，骨骼肌肌纖維類型發(fā)生轉換，線粒體結構和功能出現(xiàn)異常及呼吸活性下降等現(xiàn)象，進而影響了骨骼肌力量以及有氧和無氧運動能力。因此，調(diào)節(jié)骨骼肌生物鐘使其產(chǎn)生節(jié)律性振蕩對改善骨骼肌結構與功能具有重要意義。

1.2骨骼肌生物鐘分子機制骨骼肌生物鐘的調(diào)節(jié)作用主要基于生物鐘基因的節(jié)律性表達。人類骨骼肌中存在2 300多個以晝夜節(jié)律模式表達的生物鐘基因，這些基因受正向/負向轉錄-翻譯反饋回路（transcriptional-translational feedback loop， TTFL）調(diào)節(jié)產(chǎn)生振蕩性節(jié)律［4］。其中，（brain and muscle Arnt-like protein 1）和（circadian locomotor output cycles kaput）是TTFL正向調(diào)控基因，兩者結合形成異源二聚體可與負向調(diào)控基因//（period 1/2/3）和/（cryptochrome 1/2）啟動子上的E-box（enhancer box）結合，激活//和/基因的轉錄。反之，//與/結合形成的復合物會抑制和基因的表達。而哺乳動物//和-/基因作為核心時鐘的一部分，也參與TTFL的調(diào)節(jié)，兩者分別與ROR結合可激活/抑制的節(jié)律性轉錄［9］（圖1）。

Fugure 1.　Molecular mechanism of skeletal muscle circadian clock. Bmal1： brain and muscle ARNT-like protein 1； Clock： circadian locomotor output cycles kaput； PERs： periods； CRYs： cryptochromes； CCGs： clock-controlled genes； E-box： enhancer Box； RORs： retinoic acid-related orphan receptors.

另外，生物鐘核心基因的節(jié)律性表達通過表觀遺傳、轉錄和翻譯等不同方式調(diào)控下游鐘控基因（clock-controlled genes， CCGs）的表達，能夠有效調(diào)節(jié)生物體生理、代謝和行為水平的節(jié)律性。其中，骨骼肌特異性CCGs有（myogenic differentiation 1）［10］、-［11］、（dynamin-related protein 1）［12］、（Bcl-2 nineteen-kilodalton interacting protein 3）［13］等，這些骨骼肌特異性CCGs不僅能通過調(diào)節(jié)肌萎縮因子來維持骨骼肌質(zhì)量、防止肌萎縮發(fā)生，而且還能調(diào)節(jié)線粒體生物發(fā)生、自噬以及線粒體融合與分裂等過程。例如，杜氏肌營養(yǎng)不良的小鼠缺失基因后骨骼肌中肌萎縮因子Atrogin-1和MURF-1上調(diào)，加劇了肌營養(yǎng)不良的癥狀［14］，而且敲除后，過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α， PGC-1α）和TFAM的表達顯著下調(diào)［15］，線粒體分裂蛋白Fis1和動力相關蛋白Drp1顯示出晝夜節(jié)律性表達增加［16］。除此之外，當生物鐘基因-缺失后，骨骼肌自噬標志物LC3-II水平顯著增加，線粒體的含量和氧化能力迅速下降。相反，-過表達時線粒體呼吸能力和機體運動能力得到改善［17］?？傊?，轉錄-翻譯反饋回路不僅能夠調(diào)節(jié)骨骼肌核心生物鐘的節(jié)律表達，而且能夠激活下游鐘控基因網(wǎng)絡，有助于維持骨骼肌生理結構和功能以及骨骼肌晝夜節(jié)律穩(wěn)態(tài)。

2 骨骼肌生物鐘與線粒體質(zhì)量控制

骨骼肌作為人體最大的代謝和內(nèi)分泌器官，對機體代謝調(diào)控至關重要。而線粒體作為骨骼肌細胞的“能量動力工廠”，其線粒體質(zhì)量控制在應對環(huán)境刺激發(fā)生的代謝性適應過程中也起關鍵調(diào)節(jié)作用。線粒體質(zhì)量控制受晝夜節(jié)律變化的調(diào)節(jié)，且骨骼肌生物鐘基因參與調(diào)控線粒體生物發(fā)生［18］、線粒體融合與分裂［19］以及線粒體自噬［20］等過程（圖2）。

Figure 2.　The relationship between skeletal muscle circadian clock and mitochondrial quality control. Bmal1： brain and muscle Arnt-like protein 1； Clock： circadian locomotor output cycles kaput； PERs： periods； CRYs： cryptochromes； BNIP3： Bcl-2 nineteen-kilodalton interacting protein 3； PINK1： PTEN-induced putative kinase 1； AMPK： AMP-activated protein kinase； PGC-1α： peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α； SIRT： silent information regulator； NAMPT： nicotinamide phosphoribosyl transferase； OPA1： optic atrophy 1； MFN1/2： mitofusin 1/2； DRP1： dynamin-related protein 1； FIS1： fission protein 1.

2.1骨骼肌生物鐘與線粒體生物發(fā)生骨骼肌生物鐘與線粒體生物合成密切聯(lián)系，生物鐘基因可與線粒體生物發(fā)生的關鍵因子PGC-1α相互作用以調(diào)節(jié)骨骼肌線粒體生物發(fā)生。有研究觀察到全身性敲除Bmal1小鼠和Clock基因突變小鼠都出現(xiàn)了肌絲結構破壞、收縮肌力下降、骨骼肌線粒體形態(tài)異常和功能障礙等現(xiàn)象，這種現(xiàn)象可能與PGC-1α和TFAM的表達減少有關［15］。而且Stephen等［21］也證實了Jessica的這一假想，觀察到Clock基因突變小鼠線粒體生物合成蛋白PGC-1α和TFAM含量顯著減少且伴隨線粒體含量及功能下降。而且小鼠肝臟和骨骼肌中PGC-1α能夠協(xié)同激活核受體ROR家族基因，刺激和-等生物鐘基因的表達［22］。相反，敲除基因后PGC-1α表達顯著下調(diào)。除了在肝臟和骨骼肌出現(xiàn)這一現(xiàn)象外，在心肌中也出現(xiàn)類似情況。心臟特異性敲除基因后，心肌中線粒體生物發(fā)生基因-和分別降低了50%和40%［23］。這些證據(jù)均表明了生物鐘基因與線粒體生物發(fā)生的關鍵因子PGC-1α的相互作用，以及PGC-1α在生物鐘基因TTFL中可能起關鍵作用，但是其具體作用機制還有待進一步探究。

2.2骨骼肌生物鐘與線粒體動力學線粒體動力學是線粒體不斷融合與分裂的過程，通過循環(huán)的分裂與融合過程及時清除受損和功能失調(diào)的線粒體，實現(xiàn)線粒體質(zhì)量控制，完成生物體內(nèi)多種生理及病理修復過程［24］。在哺乳動物中，49/51 kD線粒體動力學蛋白（mitochondrial dynamics proteins of 49/51 kD， MiD49/51）、線粒體分裂蛋白1（fission protein 1， Fis1）、線粒體分裂因子（mitochondrial fission factor， Mff）和Drp1是線粒體分裂的主要調(diào)控因子，而線粒體融合主要受視神經(jīng)萎縮蛋白1（optic atrophy 1， OPA1）和線粒體融合蛋白1/2（mitofusin 1/2， Mfn1/2）調(diào)控。研究表明，線粒體形態(tài)的變化（融合與分裂）以及線粒體的產(chǎn)生依賴于生物鐘，哺乳動物線粒體融合與分裂過程顯示出與明/暗周期一致的晝夜變化［25］，這一現(xiàn)象在肝臟和心臟組織已經(jīng)得到證實。當小鼠肝臟特異性敲除后，F(xiàn)is1和Drp1顯示出晝夜節(jié)律性表達增加［16］；而心臟特異性敲除后，出現(xiàn)心肌線粒體形態(tài)和功能異?，F(xiàn)象，呼吸復合酶內(nèi)酶活性顯著降低，Mfn1和Opa1表達下調(diào)［23］，均表明了生物鐘基因能夠間接影響肝臟和心臟的線粒體融合和分裂過程。2018年，Schmitt等［12］觀察到介導線粒體分裂與融合的關鍵基因Drp1磷酸化可以調(diào)節(jié)控制線粒體生物節(jié)律，當生物鐘受損時出現(xiàn)了線粒體網(wǎng)絡紊亂和細胞整體產(chǎn)能下降，導致一系列與線粒體功能受損疾病的發(fā)生。另外，敲除神經(jīng)節(jié)苷脂誘導分化相關蛋白1（ganglioside-induced differentiation-associated protein 1，；一種涉及線粒體融合的蛋白）后，生物鐘基因表達增加，DBP表達下降［26］。而且可以替代與結合誘導其他生物鐘基因轉錄［27］?？傊?，線粒體動力學相關蛋白參與了外周器官核心生物鐘的信號傳遞和調(diào)節(jié)。

2.3骨骼肌生物鐘與線粒體自噬自噬是細胞內(nèi)的降解過程，能夠將細胞溶質(zhì)成分靶向溶酶體進行降解，以維持細胞穩(wěn)態(tài)并為能量產(chǎn)生提供底物。在19世紀70年代最早發(fā)現(xiàn)了自噬與生物鐘基因之間的調(diào)節(jié)關系，證實了哺乳動物的自噬核心因子具有晝夜節(jié)律［28］，且哺乳動物不同組織的自噬水平受多個與自噬相關的生物鐘基因和控制。例如，小鼠核心生物鐘基因缺失會導致擴張型心肌病，心肌收縮力下降、鈣失調(diào)和肌絲紊亂，而且線粒體分裂與自噬過程被抑制，導致線粒體氧化磷酸化的水平顯著下降，心肌細胞功能受損［23］?；蜻^表達導致PI3K-Akt通路下調(diào)以及自噬通量的變化［29］。另外，基因在骨骼肌中高度表達，當骨骼肌缺失基因后，線粒體含量和氧化功能下降，自噬標志物LC3-II的水平顯著增加，伴隨著機體清除細胞器的能力增加，運動能力也會隨之下降［30］。這些數(shù)據(jù)均證實線粒體功能障礙和自噬水平受到骨骼肌生物鐘基因的調(diào)節(jié)和控制，重置骨骼肌生物鐘可能會改善線粒體的功能，進而提高機體的運動能力。

3 運動重置骨骼肌生物鐘及其機制

3.1運動與骨骼肌生物鐘運動作為授時因子之一，能夠引起核心溫度、激素反應以及組織特異性轉錄和代謝等顯著變化。多項研究表明，運動可以改善骨骼肌生物鐘節(jié)律性表達［31-32］。本部分將闡述不同的運動方式和運動時間對骨骼肌生物鐘基因的影響及其可能的作用機制。

3.1.1運動方式與骨骼肌生物鐘骨骼肌有自己的生物鐘，當骨骼肌生物鐘被破壞時可能會出現(xiàn)一系列代謝性疾病，而運動具有恢復骨骼肌生物鐘節(jié)律的能力，從而改善機體代謝健康［6］。雖然目前已經(jīng)有關于運動對生物鐘基因的研究，但是不同的運動方式對骨骼肌生物鐘基因的影響尚不清楚。

急性運動能夠影響骨骼肌生物鐘基因的表達。動物實驗發(fā)現(xiàn)小鼠在光照情況下進行一次急性有氧運動后，和基因的節(jié)律性表達增強［33］。同樣，人體實驗觀察到急性中等強度有氧運動［34］不僅能導致骨骼肌中基因的表達增加，而且在急性有氧運動后1 h后骨骼肌中Per2 mRNA表達增加［35］，低強度和中等強度的運動能力出現(xiàn)顯著提升［36］。

除了急性運動之外，長期有規(guī)律的有氧運動也能導致骨骼肌生物鐘基因的表達發(fā)生明顯變化。肥胖和糖尿病患者進行12周有氧運動干預后，骨骼肌生物鐘蛋白Bmal1、Clock、Cry1、Cry2、Per1和Per2等表達增加，導致骨骼肌生物鐘分子機制與代謝過程發(fā)生“對話”，有助于治療和改善代謝性疾病［37］。另外，生物鐘基因對骨骼肌健康也至關重要。當基因缺失時，小鼠肌肉和單根肌纖維的最大力量下降，肌纖維結構被破壞，線粒體體積明顯減少［15］。而且Stephen等［38］的研究也觀察到Clock蛋白對骨骼肌線粒體的影響，并顯示出耐力訓練后基因突變小鼠中PGC-1α和線粒體的含量顯著上調(diào)，且運動耐力得到提高。除此之外，4周有氧運動在提高骨骼肌中Bmal1和Clock蛋白表達的同時［39］，改變：：轉基因小鼠SCN和骨骼肌中Per蛋白表達的振幅與時相［40］等。

但是，目前大多數(shù)關于運動和骨骼肌生物鐘的研究都是基于有氧運動形式，也有研究認為抗阻運動是最容易受晝夜節(jié)律影響的運動形式。Alexander等［41］通過肌肉活檢觀察急性抗阻運動對生物鐘基因調(diào)控的影響，抗阻運動導致骨骼肌核心生物鐘基因和顯著上調(diào)。而且在新生兒心肌細胞中也發(fā)現(xiàn)，心肌的收縮活動可能通過Clock蛋白的作用調(diào)節(jié)心肌生物鐘［42］。盡管以上研究表明了急性運動，長期有氧和抗阻運動能夠調(diào)節(jié)骨骼肌核心生物鐘基因的振幅和時相，但是運動類型和運動強度對骨骼肌生物鐘的影響存在一定的差異。因此，選擇最佳運動方式重置骨骼肌生物鐘的研究還有待進一步深入。

3.1.2運動時間與骨骼肌生物鐘運動雖然能夠改善晝夜節(jié)律紊亂帶來的危害，有望成為預防和治療代謝性疾病、改善骨骼肌健康及提高運動能力的工具［3］。但是不同運動時間下骨骼肌生物鐘的振幅和相位具有差異。Denise等［43］在每日的不同時間點對：：轉基因小鼠進行一次60 min跑步運動，觀察到在ZT5（開燈后5 h）鍛煉時能誘導：：轉基因小鼠骨骼肌生物鐘相位提前，而在ZT11（開燈后11 h）鍛煉時骨骼肌生物鐘沒有明顯變化。Shogo等［44］也證實了Denise等［43］的研究。另外，Saar等［45］對未經(jīng)訓練的年輕大鼠進行低強度或中等強度跑臺運動干預時，活動晚期的運動表現(xiàn)比活動早期低，而以高強度跑步時兩者之間運動表現(xiàn)沒有顯著差異，這表明了其運動能力的差異主要取決于骨骼肌生物鐘基因的節(jié)律性表達和運動強度。目前關于運動最佳時機和運動時間對骨骼肌生物鐘的影響及作用機制的研究較少，未來可深入研究兩者之間的關系，為教練員選取運動最佳時機安排運動訓練提供理論依據(jù)。

3.2運動重置骨骼肌生物鐘對線粒體質(zhì)量控制的可能作用機制晝夜節(jié)律紊亂會引起骨骼肌及-等核心生物鐘基因的節(jié)律性振蕩失調(diào)，同時可能伴隨著肌纖維類型、肌節(jié)結構發(fā)生改變，以及線粒體結構和功能障礙的出現(xiàn)［46］，而運動作為骨骼肌生物鐘發(fā)生機制的一種授時因子，雖然能夠調(diào)節(jié)骨骼肌生物鐘的振幅和相位及其下游鐘控基因的表達，改善晝夜節(jié)律紊亂帶來的危害，但是具體的作用機制還有待進一步探究。

3.2.1AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase， AMPK）/沉默信息調(diào)節(jié)因子（silent information regulator， SIRT）信號通路目前已有研究證實糖皮質(zhì)激素受體［47］、PGC-1α［48］、氧化還原傳感器SIRT［49］以及能量開關AMPK［50］等信號分子能夠影響核心生物鐘。其中，SIRT1作為一種組蛋白脫乙酰酶，既能夠誘導、和去乙酰化調(diào)控生物鐘基因的表達［49］，又能對PGC-1α進行去乙?；せ頟GC-1α，促進線粒體生物合成［51-52］。另外，骨骼肌特異性敲除生物鐘基因-后，LKB1-AMPK-SIRT1-PGC-1α信號通路失活，大鼠骨骼肌線粒體含量和氧化功能降低、運動能力下降［53］，但-過表達逆轉了上述現(xiàn)象。而且補充二甲雙胍可以通過AMPK-NAMPT-SIRT1信號通路激活AMPK，增加下游分子NAMPT、SIRT1以及核心生物鐘基因和的表達［54］。除了SIRT1能使和脫乙?；哉{(diào)節(jié)晝夜節(jié)律外，SIRT6在調(diào)節(jié)TTFL及晝夜節(jié)律中也發(fā)揮了重要作用，SIRT6不僅能與Bmal1相互作用，也能使Per2脫乙?；?，防止其蛋白酶體降解［55］。而運動作為一種調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的方式，可通過提高SIRT蛋白表達水平以及去乙?；せ頟GC-1α活性加速線粒體生物合成［56］。

因此，運動可能通過AMPK/SIRT信號通路介導骨骼肌核心生物鐘基因的表達，促進骨骼肌線粒體生物合成，增加線粒體的含量和氧化功能，進而提升運動能力。這可能是運動重置骨骼肌生物鐘改善線粒體質(zhì)量控制的作用機制之一。

3.2.2缺氧誘導因子1α（hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α）/BNIP3信號通路除了AMPK/SIRT信號通路外，HIF-1與生物鐘基因也密切相關。HIF-1α能夠直接與和啟動子結合，以維持機體供氧和需氧平衡；而且在缺氧的條件下，骨骼肌細胞和成纖維細胞中的缺失會損害線粒體呼吸并增加HIF-1α的水平［57］，這表明HIF-1α和生物鐘基因能夠雙向調(diào)節(jié)以維持適當?shù)木€粒體功能。生物鐘基因可以與基因啟動子區(qū)的E-box元件結合調(diào)節(jié)基因的轉錄和蛋白表達。當基因敲除后BNIP3的蛋白水平下降，線粒體自噬增加，線粒體功能發(fā)生障礙，心肌細胞功能受損［13］。而有研究顯示是HIF-1α的下游靶基因之一，參與心血管系統(tǒng)中HIF-1α對自噬的調(diào)節(jié)［58］，且4周中等強度運動后骨骼肌中BNIP3蛋白表達增加引起線粒體去極化和自噬增加，清除損傷線粒體并維持了骨骼肌功能［59］。因此考慮機體在運動狀態(tài)下，可能通過HIF-1α/BNIP3信號通路介導骨骼肌生物鐘基因轉錄和表達，上調(diào)BNIP3蛋白表達水平以清除損傷線粒體，改善骨骼肌健康。

4 小結與展望

近年來的研究逐步深入探討了外周生物鐘與線粒體質(zhì)量控制之間的內(nèi)在機制，包括線粒體動力學、線粒體自噬、線粒體生物合成等，為介導骨骼肌生物鐘調(diào)控線粒體質(zhì)量控制，改善骨骼肌質(zhì)量提供了參考。而運動作為生物鐘的“授時因子”之一，能夠重置骨骼肌生物鐘的時相和振幅，進而減弱晝夜節(jié)律紊亂對骨骼肌造成的不利影響。但是目前關于不同類型以及不同時間的運動重置骨骼肌生物鐘以調(diào)控骨骼肌線粒體質(zhì)量控制的機制還有待進一步探究。因此，建立運動與骨骼肌生物鐘和線粒體質(zhì)量控制之間的密切關系，將為運動促進骨骼肌健康，提高機體運動能力提供參考依據(jù)。

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Progress in re-setting skeletal muscle circadian clock by exercise to regulate mitochondrial quality control

GAO Yang， SU-Xiang nan， YU Liang△

（，，100084，）

Circadian clock， a “clock oscillator”， regulates the life activities of living bodies. It is expressed in many tissues and organs， such as suprachiasmatic nucleus of hypothalamus， liver， heart， and skeletal muscles. It is essential for metabolic regulation and homeostasis maintenance. Abnormal expression of circadian clock genes is observed in skeletal muscles in response to prolonged light exposure or shift work. Prolonged light exposure or shift work also influences the quality control system and the function of mitochondria. As an effective metabolic regulator， exercise improves the expression of circadian clock genes， and structure and function of mitochondria in skeletal muscles. However， the effects and potential mechanisms of different exercises on circadian clock gene expression in skeletal muscles remain unclear. The clarification of the relationship among skeletal muscle circadian clock， mitochondrial quality control， and exercise restoring skeletal muscle circadian clock， thus preventing the adverse effects of circadian rhythm disorders on skeletal muscles， improves the quality of life and exercise.

Circadian rhythms； Skeletal muscle； Mitochondrial quality control； Exercise

R87； R337.1

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2022.06.021

1000-4718（2022）06-1128-07

2021-12-27

2022-01-21

中央高校基本科研業(yè)務費專項基金資助（No. 2021ZD001）；航天醫(yī)學基礎與應用國家重點實驗室開放課題（No. SMFA20K04）

Tel： 010-62989582； E-mail： yuliang@bsu.edu.cn

（責任編輯：李淑媛，羅森）