林家豪，苑 煒，梁 濤，戴正皓，谷遇伯，王 平，宋魯杰

(1.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院泌尿外科，上海東方泌尿修復(fù)重建研究所，200233 上海；2.上海電力醫(yī)院泌尿外科，200052 上海)

導(dǎo)管相關(guān)性尿路感染(catheter-associated urinary tract infection ，CAUTI)是指留置導(dǎo)尿管或拔除導(dǎo)尿管前48 h內(nèi)發(fā)生的尿路感染。CAUTI是繼發(fā)性醫(yī)療相關(guān)菌血癥的主要原因之一，約20%的醫(yī)院獲得性菌血癥來(lái)自于泌尿道，其死亡率約為10%[1]。此外，術(shù)前導(dǎo)管相關(guān)性菌尿(catheter-associated bacteriuria ，CAB)會(huì)增加術(shù)后全身炎癥反應(yīng)綜合癥、敗血癥、切口感染的發(fā)生率[2]。尿道狹窄患者，因排尿困難甚至排尿不下，需進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間的膀胱造瘺轉(zhuǎn)流尿液，并定時(shí)更換，直至尿道重建術(shù)后恢復(fù)排尿[3]。因此，探討尿道狹窄患者留置造瘺管相關(guān)性感染的危險(xiǎn)因素，了解其病原菌譜，對(duì)于降低圍術(shù)期CAB和CAUTI發(fā)生率、減少術(shù)后感染有重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年12月-2021年2月于我院就診、經(jīng)尿道造影或尿道鏡或尿道超聲等輔助檢查確診為尿道狹窄，且留置膀胱造瘺管的患者。收集并記錄患者的臨床資料，包括：性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、狹窄類(lèi)型、總造瘺持續(xù)時(shí)間、單根造瘺管留置時(shí)間、所收集造瘺管時(shí)段(術(shù)前/術(shù)后)、造瘺管材質(zhì)、型號(hào)、造瘺管表面有無(wú)肉眼結(jié)石、抗生素使用情況、CAUTI相關(guān)癥狀等。

1.2 標(biāo)本收集尿液標(biāo)本取材時(shí)，囑患者先夾閉造瘺管10～20 min，再消毒造瘺管末端開(kāi)口后留取尿液，送檢尿培養(yǎng)。造瘺管收集采用無(wú)菌技術(shù)，通常在更換或拔除造瘺管時(shí)，切取造瘺管末端包括球囊在內(nèi)的5 cm長(zhǎng)的造瘺管，置于無(wú)菌容器中送檢；若造瘺管表面有肉眼可見(jiàn)結(jié)石，則將造瘺管平均分為2份，分別置于無(wú)菌容器中送檢造瘺管培養(yǎng)和結(jié)石成分分析。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)CAB包括CAUTI和導(dǎo)管相關(guān)性無(wú)癥狀性菌尿(catheter-associated asymptomatic bacteriuria，CA-ABU)。CAUTI是患者存在尿路感染相應(yīng)的癥狀或體征(即發(fā)熱，恥骨上疼痛、尿頻、尿急、血尿和導(dǎo)管阻塞)以及≥1種細(xì)菌的菌落數(shù)≥103CFU/mL。CA-ABU是在沒(méi)有尿路感染癥狀患者的尿液樣本中，≥1種細(xì)菌的菌落數(shù)≥105CFU/mL[1]。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床資料描述85例患者的117根造瘺管的資料見(jiàn)表1，其中28例患者分別留取了2根造瘺管，2例患者分別留取了3根造瘺管。

2.2 單因素分析結(jié)果顯示總造瘺持續(xù)時(shí)間、單根造瘺管留置時(shí)間、造瘺管材質(zhì)、抗生素使用情況和造瘺管培養(yǎng)結(jié)果與CAB的發(fā)生相關(guān)(P<0.05)?？傇殳洺掷m(xù)時(shí)間、單根造瘺管留置時(shí)間、造瘺管培養(yǎng)結(jié)果與CAUTI的發(fā)生相關(guān)(P<0.05，表1)。

表1 85例患者(117根造瘺管)的臨床資料 [例(%)]

2.3 多因素分析將單因素分析結(jié)果中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示單根造瘺管留置時(shí)間越長(zhǎng)，CAB發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越高;總造瘺持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)、單根造瘺管留置時(shí)間越長(zhǎng)，CAUTI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越高(表2)。

表2 CAB與CAUTI發(fā)生的單因素分析 [例(%)]

續(xù)表2

2.4 病原菌譜收集了尿液標(biāo)本117份，尿培養(yǎng)分離出46株病原菌，分離率為39.3%，其中革蘭陰性菌占69.4%，最常見(jiàn)的為大腸埃希菌(30.4%)、肺炎克雷伯菌(13.0%)；革蘭陽(yáng)性菌占23.9%，最常見(jiàn)的為金黃色葡萄球菌和糞腸球菌(各8.7%)；真菌占6.5%。CAUTI患者尿液分離出27株病原菌，63%為革蘭陰性菌，以大腸埃希菌(33.3%)、肺炎克雷伯菌(11.1%)最為常見(jiàn)；29.6%為革蘭陽(yáng)性菌，以糞腸球菌(14.8%)和金黃色葡萄球菌(11.1%)最為常見(jiàn)；分離出真菌2株(7.4%，表3)。

表3 CAB和CAUTI發(fā)生的多因素分析

117根造瘺管培養(yǎng)共分離出105株病原菌，分離率89.7%，革蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌數(shù)量接近，分別占48.6%和46.7%，前者最常見(jiàn)的為大腸埃希菌(18.1%)、銅綠假單胞菌(7.6%)；后者最常見(jiàn)的為糞腸球菌(13.3%)、金黃色葡萄球菌(10.5%)。此外，還分離出真菌5株(4.8%，表4)。

表4 CAB、CAUTI、造瘺管培養(yǎng)的病原菌譜 [例(%)]

3 討 論

尿路感染是常見(jiàn)的醫(yī)院獲得性感染，其主要的危險(xiǎn)因素是放置膀胱引流裝置，據(jù)報(bào)道，70%～80%的尿路感染與其使用有關(guān)[4]。本研究結(jié)果顯示39.3%的患者出現(xiàn)CAB，23.1%出現(xiàn)CAUTI。單根造瘺管留置時(shí)間是CAB和CAUTI共同的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究中患者單根導(dǎo)管留置時(shí)間中位數(shù)為28 d，留置時(shí)間和CAB發(fā)生率均高于DUNN等[5]的研究(留置時(shí)間9.61 d；CAB發(fā)生率1.8%)，這可能是本研究尿路感染發(fā)生率較高的原因。造瘺管插入膀胱后，尿液中的蛋白質(zhì)以及鎂、鈣離子等，會(huì)附著在導(dǎo)管表面形成膜，改變其特性，使病原菌能夠粘附在導(dǎo)管表面，并隨著時(shí)間推移，病原菌開(kāi)始分泌多糖、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等，形成生物膜。生物膜提供給病原菌一個(gè)穩(wěn)定的微環(huán)境，使其免受尿液沖洗、宿主免疫殺傷和抗生素作用[6]。因此，長(zhǎng)時(shí)間未更換的造瘺管，其表面的生物膜會(huì)成為致病菌的儲(chǔ)存庫(kù),大大增加CAB和CAUTI的發(fā)生率。總造瘺持續(xù)時(shí)間是CAUTI的另一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。長(zhǎng)時(shí)間留置的導(dǎo)管除了形成生物膜外，還會(huì)擾亂宿主防御機(jī)制，使病原菌更容易侵犯膀胱[7]，即CAUTI是細(xì)菌侵犯和宿主膀胱黏膜屏障功能減弱共同作用下的結(jié)果。

造瘺管培養(yǎng)陽(yáng)性是CAB和CAUTI共同的危險(xiǎn)因素，本研究中造瘺管病原菌檢出率為89.7%，遠(yuǎn)高于尿液中細(xì)菌的分離率(39.3%)。造瘺管上病原菌可能來(lái)源于尿道口(造瘺口)及其周?chē)つw病原菌沿著造瘺管的外表面上移，也可能來(lái)源于引流袋內(nèi)病原菌沿著導(dǎo)管內(nèi)表面上移，此外，還可能是插管時(shí)因操作不當(dāng)而導(dǎo)致污染。如上所述，當(dāng)造瘺管插入膀胱后，病原菌可以粘附在導(dǎo)管表面并逐漸形成成熟的生物膜，其上病原菌可以游離出來(lái)，進(jìn)入尿液中引起尿路感染。生物膜中的病原菌可以免受尿液沖刷以及外界環(huán)境(如PH)的影響，其表型也會(huì)出現(xiàn)變化，如對(duì)抗生素耐藥性增強(qiáng)、抗宿主免疫能力增強(qiáng)、代謝降低等，因而更容易存活[6]。這可能解釋了為何本研究中造瘺管病原菌檢出率遠(yuǎn)高于尿液中病原菌的分離率以及造瘺管培養(yǎng)陽(yáng)性是CAB和CAUTI共同的危險(xiǎn)因素。但本研究并未結(jié)合圍術(shù)期感染并發(fā)癥、患者預(yù)后等信息探討造瘺管培養(yǎng)結(jié)果的臨床意義，因此，造瘺管培養(yǎng)陽(yáng)性是否需要抗感染治療及其臨床意義仍需進(jìn)行更深入地研究。

抗生素的使用情況是CAB發(fā)生的危險(xiǎn)因素，但不是CAUTI發(fā)生的危險(xiǎn)因素。在本研究中，使用抗生素≥7 d的患者CAB發(fā)生率低于未使用抗生素和使用抗生素<7 d的患者，但發(fā)生率仍處于18.5%的較高水平。既往研究也顯示類(lèi)似的結(jié)果，預(yù)防性使用抗生素并不能降低CAUTI發(fā)生率[8]，因此，2021EAU指南指出只有在明確抗感染治療對(duì)患者有益的情況下才應(yīng)對(duì)非手術(shù)CA-ABU患者進(jìn)行治療[1]。對(duì)于進(jìn)入尿道并且破壞泌尿道黏膜的外科手術(shù)，既往研究顯示CAB是一個(gè)明確的危險(xiǎn)因素[2]。因此，在進(jìn)行泌尿道手術(shù)前必須進(jìn)行尿培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)CAB應(yīng)進(jìn)行抗感染治療。

造瘺管的材質(zhì)也是CAB發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，硅膠涂層乳膠造瘺管和硅膠造瘺管目前在臨床上的應(yīng)用最為廣泛。VERMA等[9]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了留置導(dǎo)尿管5 d后，硅膠導(dǎo)尿管上的細(xì)菌定植以及細(xì)菌的生物膜成膜性能顯著低于硅膠涂層乳膠導(dǎo)尿管。硅膠涂層乳膠導(dǎo)管可能由于硅膠涂層和乳膠基底之間的模量不匹配，從而導(dǎo)致涂層隨時(shí)間推移逐漸脫落，使其表面相較于硅膠導(dǎo)尿管不光滑，細(xì)菌更容易定植，這可能解釋了后者在抗感染方面優(yōu)于前者。

本研究并未分析CAB、CAUTI與圍術(shù)期感染并發(fā)癥的關(guān)系，但本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前CAB會(huì)增加術(shù)后全身炎癥反應(yīng)綜合征、敗血癥、切口感染的發(fā)生率[2]。我們中心絕大多數(shù)的尿道狹窄患者需進(jìn)行尿道成形術(shù)以解除尿道梗阻，恢復(fù)尿流通暢。手術(shù)方式根據(jù)狹窄的部位、長(zhǎng)度等選擇，但所有手術(shù)方式都有一個(gè)共同點(diǎn)——打開(kāi)尿道腔，這為尿液中病原菌污染手術(shù)部位，并以逆行方式進(jìn)入血流提供了條件。對(duì)于后尿道狹窄患者，分離陰莖中隔或者恥骨下緣切除將不可避免地?fù)p害白膜、海綿體和骨骼，且在恥骨下緣切除的過(guò)程中，使用骨刀、咬骨鉗可能會(huì)導(dǎo)致局部高壓和骨髓腔開(kāi)放，使尿液中病原菌更容易進(jìn)入血液從而引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征、敗血癥。切口感染是一種局部感染。尿道成形術(shù)，特別是球部和后尿道成形術(shù)是一種涉及深層次組織的手術(shù)，在手術(shù)的過(guò)程中游離尿道、切開(kāi)瘢痕組織、分離陰莖中隔和切除恥骨下緣均不可避免地切除組織和形成死腔。死腔中的分泌物和血液對(duì)于病原菌來(lái)說(shuō)是良好的培養(yǎng)基，此時(shí)若尿液中病原菌污染死腔，則有可能導(dǎo)致切口感染，甚至形成局部膿腫。我們前期的研究發(fā)現(xiàn)了降低CAB發(fā)生率可以減少術(shù)后全身炎癥反應(yīng)綜合征、敗血癥、切口感染的發(fā)生，而本研究的結(jié)果提示及時(shí)更換造瘺管、盡早手術(shù)解除尿道梗阻以恢復(fù)患者自主排尿、術(shù)前使用抗生素(≥7 d)、選用硅膠材質(zhì)造瘺管可以降低菌尿的發(fā)生，進(jìn)一步可能會(huì)減少術(shù)后全身炎癥反應(yīng)綜合征、敗血癥、切口感染等圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究中CAB和CAUTI病原菌譜與既往造瘺管相關(guān)研究的結(jié)果相似，革蘭陰性細(xì)菌占大多數(shù)，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌和糞腸球菌是主要致病菌[10]。造瘺管培養(yǎng)出的革蘭陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌比例相近(48.6%vs.46.7%)，原因可能是造瘺口周?chē)つw革蘭陽(yáng)性菌比例高于尿道口，導(dǎo)致定植菌中革蘭陽(yáng)性細(xì)菌比例升高[6, 10]。這提示臨床醫(yī)生在經(jīng)驗(yàn)性治療這類(lèi)尿路感染時(shí)，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整用藥，以更好地覆蓋病原菌。

綜上所述，留置恥骨上膀胱造瘺管的尿道狹窄患者CAB和CAUTI發(fā)生率均較高，單根造瘺管留置時(shí)間是CAB和CAUTI共同的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而總造瘺持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)跟CAUTI發(fā)生相關(guān)。及時(shí)更換造瘺管、盡早手術(shù)解除尿道梗阻以恢復(fù)患者自主排尿、術(shù)前使用抗生素(≥7 d)、選用硅膠材質(zhì)造瘺管可以降低圍術(shù)期CAB的發(fā)生率，減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)，提高手術(shù)安全性。