曹 璐，韓欣妍，唐偉麗，李 崇，董亞琳，邢建峰*

1.西安交通大學(xué)藥學(xué)院，西安 710061；2.西安交通大學(xué)口腔醫(yī)院藥劑科，西安 710004；3.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，西安 710061

急性腎損傷（AKI）嚴(yán)重影響腎臟結(jié)構(gòu)和功能，主要表現(xiàn)為腎功能的急性減退，是重癥患者常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達(dá)25.0%～57.3%［1-3］。及時(shí)鑒別AKI高風(fēng)險(xiǎn)患者，并進(jìn)行干預(yù)，能夠有效改善患者預(yù)后［4-6］。由于不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間的差異性，以及患者群體的不同，導(dǎo)致AKI的早期診斷復(fù)雜化［7-8］；在AKI早期階段，及時(shí)進(jìn)行診斷與管理，能夠延緩AKI以及慢性腎臟疾病的發(fā)展［9-10］，對(duì)預(yù)防腎衰竭的發(fā)生有重要意義。

本研究擬通過重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)庫(kù)Ⅲ（MIMIC-Ⅲ），分析重癥患者在入ICU 后48 h 內(nèi)發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)早期AKI風(fēng)險(xiǎn)人群的及時(shí)干預(yù)、管理提供重要依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

MIMIC-Ⅲ，v.1.4由麻省理工學(xué)院計(jì)算生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行維護(hù)，包含了2001 年6 月～2012 年10月以色列醫(yī)療中心超過46 000名患者的信息。已完成“Protecting Human Subjects”培訓(xùn)的研究人員可以訪問該數(shù)據(jù)庫(kù)。作者已獲得數(shù)據(jù)庫(kù)權(quán)限（認(rèn)證號(hào)：35842213），并負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)提取。本研究通過Postgre SQL tools V.1.12.3對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取。

1.2 研究對(duì)象

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有重癥患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18歲，年齡＞90歲；②入ICU 48 h內(nèi)死亡的患者；③入ICU 48 h內(nèi)缺失血肌酐值；④多次入ICU 患者僅保留第一次收住ICU 的數(shù)據(jù)。

1.3 早期AKI定義

患者收入ICU 48 h內(nèi)，血肌酐值與基線值相比升高1.5倍，或血肌酐值升高0.3 mg·d L－1［11］。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)為48 h AKI發(fā)生率、院內(nèi)死亡率，次要結(jié)局指標(biāo)為ICU 住院時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)連續(xù)變量進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，對(duì)于符合正態(tài)分布的連續(xù)變量，采用±s進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，通過Student’st檢驗(yàn)對(duì)組間差異進(jìn)行分析；對(duì)于不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量，采用中位數(shù)（四分位間距）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，通過Wilcoxon秩和檢驗(yàn)或Kruskal-Wallis檢驗(yàn)對(duì)組間差異進(jìn)行分析。分類變量采用頻數(shù)及百分比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，通過χ2檢驗(yàn)對(duì)組間差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

根據(jù)單因素分析結(jié)果，當(dāng)P＜0.1時(shí)納入多因素分析，通過逐步后退Logistic回歸法確定重癥患者發(fā)生早期AKI的影響因素。根據(jù)Logistic回歸分析結(jié)果，建立重癥患者早期AKI預(yù)測(cè)模型，并采用列線圖對(duì)模型進(jìn)行可視化分析；通過受試者工作特征曲線（ROC）及曲線下面積（AUC）確定模型的預(yù)測(cè)效能。

本研究使用Postgre SQL 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和清洗，所有統(tǒng)計(jì)分析均采用Stata V.14.0 進(jìn)行。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 早期AKI發(fā)生情況

從MIMIC Ⅲ數(shù)據(jù)庫(kù)中提取得到61 532條患者記錄，多次入ICU 患者僅納入第一次入ICU 的數(shù)據(jù)，去重后，共納入46 476例患者。根據(jù)剔除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入34 599例患者，其中2 150例患者在收入ICU 48 h內(nèi)發(fā)生AKI，早期AKI發(fā)生率為6.21%。見表1。

表1 患者納入流程Tab.1 Flowchart of patients included

2.2 患者的基本特征

在本研究所納入的34 599例患者中，男性患者占57.9% （n＝20 029），女 性患者 占42.1% （n＝14 570），平均年齡為62 歲；患者身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）均值為29 kg·m－2，序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA 評(píng)分）的中位值為3，ICU 住院時(shí)間的中位數(shù)為2.2 d，死亡患者2 621例，院內(nèi)死亡率為7.6%。

2.3 重癥患者發(fā)生早期AKI的影響因素分析

在本研究所納入的患者中，發(fā)生早期AKI的患者有2 150例，發(fā)生率為6.21%。單因素分析發(fā)現(xiàn)，與非早期AKI組相比，發(fā)生早期AKI組患者年齡更大，SOFA 評(píng)分更高，且合并冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓、糖尿病、貧血及肝臟疾病的比例更大，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；早期AKI組患者初始血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、血清肌酐值、血尿素氮等指標(biāo)均低于非早期AKI組，血沉、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、乳酸、血糖、總膽紅素等指標(biāo)均高于非早期AKI組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 患者入ICU 后48 h內(nèi)發(fā)生AKI的單因素分析Tab.2 Univariate analysis of AKI within 48 hours after ICU admission

本研究所納入患者的院內(nèi)死亡率為7.6%，發(fā)生早期AKI和非早期AKI的患者院內(nèi)死亡率分別為12.1%（n＝260）、7.3%（n＝2 361），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；發(fā)生早期AKI患者ICU 住院時(shí)間顯著延長(zhǎng)［3.5（1.9～7.5）vs.2.1（1.2～4.1），P＜0.001］。

2.4 重癥患者發(fā)生早期AKI影響因素的Logistic回歸分析

根據(jù)單因素分析結(jié)果，將P＜0.1 的變量納入Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、SOFA 評(píng)分、冠狀動(dòng)脈疾病、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、糖尿病及貧血是重癥患者發(fā)生早期AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，男性、血尿素氮、血清肌酐及血小板計(jì)數(shù)是重癥患者發(fā)生早期AKI的獨(dú)立保護(hù)因素，見表3。

表3 重癥患者發(fā)生早期急性腎損傷的多因素分析Tab.3 Multivariable analysis of early AKI in critically ill patients

2.5 列線圖的建立及驗(yàn)證

根據(jù)多因素Logistic回歸分析的結(jié)果，建立預(yù)測(cè)重癥患者發(fā)生早期AKI風(fēng)險(xiǎn)的列線圖，見圖1。動(dòng)態(tài)列線圖見圖2。

圖1 評(píng)估重癥患者早期AKI風(fēng)險(xiǎn)的普通列線圖Fig.1 General nomogram assessing the risk of early AKI in critically ill patients

圖2 評(píng)估重癥患者早期AKI風(fēng)險(xiǎn)的動(dòng)態(tài)列線圖Fig.2 Dynamic nomogram assessing early AKI in critically ill patients

列線圖由14 條橫軸組成，第2～11 條對(duì)應(yīng)Logistic回歸模型上的10個(gè)變量，通過在分?jǐn)?shù)軸上做一條垂線，為這些變量分配一個(gè)特定分?jǐn)?shù)，將所有變量的分?jǐn)?shù)相加，并在總分軸上定位這個(gè)分?jǐn)?shù)，以確定早期AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。通過動(dòng)態(tài)列線圖可以進(jìn)一步直觀觀察到各因素的評(píng)分分布，確定保護(hù)因素和危險(xiǎn)因素。

以回歸模型為檢驗(yàn)變量，是否發(fā)生早期AKI為狀態(tài)變量，構(gòu)建ROC曲線（見圖3）和校正曲線（見圖4）對(duì)模型預(yù)測(cè)效能進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果顯示，Logistic回歸模型預(yù)測(cè)早期AKI的ROC 曲線下面積（AUC）為0.762（95%CI：0.751～0.772）；當(dāng)折點(diǎn)為－2.7 時(shí)，敏感度和特異度分別為71.07%、69.32%。校正曲線也顯示實(shí)際觀察與模型預(yù)測(cè)基本保持一致。

圖3 Logistic回歸模型的ROC曲線Fig.3 The ROC curves of the logistic regression model

圖4 Logistic回歸模型的校正曲線Fig.4 Corrected curve of the logistic regression model

3 討論

AKI是重癥患者主要的并發(fā)癥之一，目前尚無有效治療方法，針對(duì)AKI的治療仍以預(yù)防和控制并發(fā)癥的對(duì)癥治療為主［12-13］，高風(fēng)險(xiǎn)患者的早期鑒別與管理是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵所在［4-6］。在前期的研究中，患者群體常為某種疾病并發(fā)AKI，具有一定局限性，不能完全預(yù)測(cè)重癥患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)。本研究依托MIMIC Ⅲ數(shù)據(jù)庫(kù)，共納入34 599 例重癥患者，數(shù)據(jù)量龐大，能很好地代表重癥患者群體，模型適用范圍更為廣泛，當(dāng)患者入ICU 后，可根據(jù)患者各項(xiàng)生物指標(biāo)以及合并的基礎(chǔ)疾病，確定患者48 h內(nèi)發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)鑒別并采取相應(yīng)干預(yù)措施。

近年來，隨著AKI診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展，提高了研究人員對(duì)重癥患者AKI的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程的理解，然而，在AKI的及時(shí)診斷、治療和預(yù)后方面，仍存在很大的異質(zhì)性［14］。很多腎損傷指標(biāo)如細(xì)胞周期停止標(biāo)志物等，都被用于AKI的早期診斷研究，表現(xiàn)出良好的預(yù)測(cè)效能［15-16］，但并未應(yīng)用于常規(guī)臨床護(hù)理中?；谏飿?biāo)志物的預(yù)測(cè)，耗費(fèi)成本較高，且易預(yù)測(cè)失效。對(duì)于AKI等復(fù)雜疾病的預(yù)測(cè)，應(yīng)結(jié)合流行病學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、遺傳因素及生物指標(biāo)等［17］。

本研究所發(fā)現(xiàn)的一些風(fēng)險(xiǎn)因素，例如貧血、合并冠狀動(dòng)脈疾病、糖尿病等，與現(xiàn)有研究所發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)因素相一致［2-18］。本研究還發(fā)現(xiàn)，在模型中，性別、血小板計(jì)數(shù)等也是重癥患者入ICU 48 h內(nèi)發(fā)生AKI的獨(dú)立影響因素；與前期研究［2］的不同之處在于本研究發(fā)現(xiàn)女性患者早期AKI發(fā)生率顯著高于男性患者（6.73%vs.5.84%，P＝0.001）；前期的研究［19-20］發(fā)現(xiàn)，在肝移植患者及冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后左心室射血分?jǐn)?shù)受損的患者中，女性是發(fā)生AKI的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果類似。在KATE R J等［14］的研究中，住院患者入院48 h內(nèi)AKI的發(fā)生率為2.62%，而本研究所針對(duì)的患者為重癥患者，病情較重，所以本研究中重癥患者早期AKI發(fā)生率為6.21%，發(fā)生早期AKI患者的死亡率為12.10%，顯著高于非早期AKI患者（7.30%，P＜0.001）；發(fā)生早期AKI患者的ICU住院時(shí)間顯著長(zhǎng)于非早期AKI患者（P＜0.001）。

本研究根據(jù)患者相關(guān)臨床信息建立了簡(jiǎn)明、可靠的風(fēng)險(xiǎn)模型，能夠在患者入ICU 時(shí)，即預(yù)測(cè)出患者48 h內(nèi)發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)。本研究所建立的風(fēng)險(xiǎn)模型有助于臨床醫(yī)生及時(shí)鑒別AKI高風(fēng)險(xiǎn)患者，并進(jìn)行有效干預(yù)，如盡可能保證容量及灌注壓、考慮功能性的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)及血清肌酐與尿量監(jiān)測(cè)、停止所使用的腎毒性藥物等［11-21］。從后續(xù)研究的角度考慮，本研究有助于推進(jìn)關(guān)于AKI的更加優(yōu)良、有效的臨床試驗(yàn)，優(yōu)化風(fēng)險(xiǎn)人群篩選的相關(guān)研究的進(jìn)行。

本研究也存在一定的局限性。首先，本研究所使用的數(shù)據(jù)來自于單一醫(yī)療機(jī)構(gòu)，因此，需要使用其他來源的數(shù)據(jù)對(duì)該模型進(jìn)行驗(yàn)證；其次只能預(yù)測(cè)患者在收住ICU 48 h內(nèi)發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于患者因治療其他疾病而導(dǎo)致的AKI無法預(yù)測(cè)。