田娜 褚洪遷 孫照剛

2021年世界衛(wèi)生組織(WHO)全球結(jié)核病報(bào)告顯示，中國(guó)2020年的結(jié)核病患者例數(shù)占全球總數(shù)的8.5%，位居全球第二，表明結(jié)核病防治形勢(shì)仍然十分嚴(yán)峻[1]。然而，傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥物治療時(shí)間長(zhǎng)、藥代動(dòng)力學(xué)差以及藥物不良反應(yīng)較多導(dǎo)致患者依從性差，加速了耐藥菌的出現(xiàn)，導(dǎo)致耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)和廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)患者發(fā)生[2-3]。再加上至今仍缺乏全新的抗結(jié)核藥物以及對(duì)成人有效的結(jié)核病疫苗，結(jié)核病的治療重新激發(fā)了人們的興趣[4]。近年來，隨著科技的進(jìn)步，尤其是納米科學(xué)的發(fā)展，納米材料的應(yīng)用為醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域提供了一個(gè)新視角[5]，很多研究報(bào)道了多種基于納米材料的疾病治療手段和策略[4, 6]。作為已知抗結(jié)核藥物的載體，納米材料可以減少用藥劑量和藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，并經(jīng)患者方便的途徑給藥，如肺部直接給藥或口服給藥[7-8]，擁有廣闊的應(yīng)用前景[9-10]。本文將對(duì)近年來通過納米藥物遞送系統(tǒng)治療結(jié)核病的研究進(jìn)展作一綜述。

納米藥物遞送系統(tǒng)及其在結(jié)核病治療中的應(yīng)用

隨著納米技術(shù)的快速發(fā)展，以納米材料為載體的新的藥物遞送策略不斷涌現(xiàn)。納米技術(shù)是一門多學(xué)科交叉的新型技術(shù)，涵蓋了生物學(xué)、化學(xué)和物理學(xué)等學(xué)科，具體劃分為納米材料學(xué)、納米醫(yī)學(xué)以及納米化學(xué)等。其中，納米醫(yī)學(xué)在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)界的研究熱點(diǎn)[11-13]。納米粒子是一類由天然或合成的高分子材料制成的納米級(jí)固態(tài)膠體顆粒，又叫做毫微粒[14]。納米粒子主要具備以下3種基本特性：(1)尺寸效應(yīng)：納米粒子的超微小體積使其可以穿過人體最小的毛細(xì)血管和血-腦屏障，進(jìn)而在細(xì)胞以及亞細(xì)胞水平釋放負(fù)載的藥物[15-17]；(2)表面效應(yīng)：使納米粒子表面的原子處于高能狀態(tài)并具有很強(qiáng)的催化活性，從而提高材料的利用率[18]；(3)隔絕作用：納米粒子可以減緩甚至消除體液中的酸、堿、鹽等介質(zhì)對(duì)被包裹于載體內(nèi)抗原的影響，從而有效避免喪失抗原活性，利于抗原的儲(chǔ)存和運(yùn)輸[19-20]。鑒于上述特性，將納米材料作為藥物載體具有許多優(yōu)勢(shì)，如載藥量高、可緩釋給藥以延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間[21-22]、可以建立新的給藥途徑[23-24]等。納米材料的高載藥量及可緩釋給藥，降低了抗結(jié)核藥物的給藥頻率；靶向給藥可顯著提高病變組織的藥物濃度[25]，從而實(shí)現(xiàn)減少藥物不良反應(yīng)、增加生物利用度及提高患者依從性等目標(biāo)。目前，各種納米系統(tǒng)包括生物可降解的聚合物納米顆粒、納米乳膠、納米碳、固體脂質(zhì)納米顆粒(solid lipid nanoparticles， SLN)、樹狀大分子、金屬納米顆粒、量子點(diǎn)、納米顆?；鞈覄?、納米樹脂材料、納米乳劑、納米囊泡等已被用于遞藥載體，其中部分納米材料已被證明臨床有效[26-37]。利用這些納米材料可以直接將抗結(jié)核藥物遞送到受感染的細(xì)胞，具有高穩(wěn)定性、高載藥量、可同時(shí)加入親疏水藥物、可改變給藥途徑、延長(zhǎng)藥物從基質(zhì)釋放時(shí)間等優(yōu)點(diǎn)。從而增強(qiáng)藥物的溶解度、提高藥物的包封率及生物利用度、提高靶向性、減少給藥頻率及給藥劑量[38]，并可能解決患者依從性差的問題[39-40]。

一、納米乳劑

納米乳劑是由水、油、表面活性劑和助表面活性劑以適當(dāng)比例形成的一種低黏度、熱力學(xué)穩(wěn)定、透明或半透明的均相分散體系[41]。根據(jù)分散相和連續(xù)相的組成及相對(duì)分布，可以將納米乳分為兩相(O/W或W/O)或多相(W/O/W)納米乳[42]。有研究表明，納米乳能夠提高難溶性藥物的溶解度及生物利用度，因而可用作藥物載體實(shí)現(xiàn)緩釋及靶向給藥[43-44]。Shobo等[45]合成了普托馬尼(pretomanid，PA-824)水包油納米乳劑，以改善藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遞送。研究結(jié)果表明經(jīng)鼻腔給藥后，大鼠腦組織中的PA-824水平明顯高于規(guī)定的治療水平，質(zhì)譜儀成像(MSI)也清楚地顯示了其腦組織中PA-824的均勻分布，從而證實(shí)該納米乳劑實(shí)現(xiàn)了靶向到腦組織，在治療顱內(nèi)結(jié)核方面有廣闊的應(yīng)用前景。Choudhary等[46]則制備了負(fù)載利奈唑胺的W/O納米乳劑。Wistar大鼠的體內(nèi)研究結(jié)果表明，該納米乳劑經(jīng)口服給藥后可以經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)至淋巴結(jié)，具有靶向淋巴的理想特性。此外，抗菌研究結(jié)果證實(shí)了所開發(fā)的納米乳劑對(duì)恥垢分枝桿菌的抑菌活性，可以作為一種可行的淋巴結(jié)結(jié)核治療方案。而Bazán Henostroza等[47]開發(fā)了用于治療眼結(jié)核的利福平(rifampicin, RFP)陽(yáng)離子納米乳劑，并利用殼聚糖和多黏菌素B進(jìn)行表面修飾。研究表明該制劑可以延長(zhǎng)藥物在眼球表面的作用時(shí)間，提高其生物利用度。同樣，Halicki等[48]也設(shè)計(jì)了一種含RFP的納米乳劑(RFP-NE)，該乳劑在體外顯示了與游離RFP相似的抗結(jié)核分枝桿菌活性，可以被認(rèn)為是口服安全的，并且用納米乳劑包裹RFP還可以防止其降解，是一種很有前途的RFP替代藥物。在另一項(xiàng)研究中，Hussain等[49]將陽(yáng)離子納米乳劑與RFP制成凝膠，通過經(jīng)皮給藥治療全身和皮膚結(jié)核病。這種方法增強(qiáng)了藥物在皮膚中的滲透性，提高了治療效果的同時(shí)，減少了與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)。此外，皮膚刺激性研究表明，該制劑有較好的生物相容性和安全性，有望作為一種治療全身和皮膚結(jié)核的替代方案。而Burger等[50]也制備了由天然油脂和氯法齊明(Cfx)、青蒿素(ATM)和去奎寧(DQ)組成的納米乳劑。體外研究表明該納米乳劑能有效地在角質(zhì)層-表皮和表皮-真皮內(nèi)傳遞藥物，對(duì)人永生角質(zhì)形成細(xì)胞(HaCaT)沒有起明顯的細(xì)胞毒性，而且體外對(duì)結(jié)核分枝桿菌有抑制作用，表明該乳劑可作為皮膚結(jié)核的輔助局部治療。然而納米乳劑作為藥物載體仍存在以下不足：(1)納米乳劑生產(chǎn)成本較高；(2)生產(chǎn)配方需要無毒溶劑，以確保用藥安全?？梢姡P(guān)于納米乳劑的表面功能化及安全利用還需要進(jìn)一步的研究。

二、脂質(zhì)體納米載體

脂質(zhì)體是由磷脂雙分子層構(gòu)成的內(nèi)部為水相的脂質(zhì)微囊，具有易于在生物體內(nèi)降解、無免疫原性和無毒性等特點(diǎn)，還可以提高藥物靶向性、延長(zhǎng)藥物半衰期以增加其生物利用度、降低藥物毒性等，被廣泛用作親水性藥物的載體[51]。目前脂質(zhì)體納米載體主要分為固體脂質(zhì)納米顆粒和納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(nanostructured lipid carriers, NLC)兩類。SLN系粒徑為50～1000 nm的固體膠粒給藥系統(tǒng)，具有保護(hù)敏感藥物不被降解、控制藥物釋放和物理穩(wěn)定性高等優(yōu)點(diǎn)，但存在載藥能力有限、藥物會(huì)在貯存過程中泄漏等不足[52-54]。而NLC作為克服SLN缺點(diǎn)的一種新型膠體載體系統(tǒng)，由固態(tài)脂質(zhì)和液態(tài)脂質(zhì)混合組成，具有特殊的納米結(jié)構(gòu)，從而提高了載藥量，提供了更好的包封率[6]。Khatak等[55]利用微乳技術(shù)制備了負(fù)載抗結(jié)核藥物RFP、異煙肼(isoniazid，INH)和吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA)的SLN。與標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核藥物相比，包埋后的抗結(jié)核藥物體外抗菌效果提高約一倍。Nemati等[56]用SLN擔(dān)載乙胺丁醇(Ethambutol, EMB)，通過干粉吸入器(DPI)進(jìn)行肺部直接給藥。結(jié)果表明該SLNs適合吸入給藥，而且通過四甲基偶氮唑鹽比色法(MTT法)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了該SLNs具有良好的生物相容性和安全性。同樣，Maretti等[57]制備了一種表面修飾新型甘露糖衍生物的負(fù)載RFP的固體脂質(zhì)納米顆粒組件(SLNas)。研究證明與游離RFP相比，SLNas更能有效進(jìn)入巨噬細(xì)胞，而且具有良好的透氣性，適合吸入給藥。在另一項(xiàng)研究中，Ma等[58]也設(shè)計(jì)了一種吸入性SLN (MAN-IC-SLN)，分別擔(dān)載具有甘露糖修飾作用的6-十八烷基亞氨基-1，2，3，4，5-戊醇(MAN-SA)和pH敏感的異煙肼前藥異煙酸辛叉二肼(INH-CHO),實(shí)現(xiàn)了靶向巨噬細(xì)胞并在細(xì)胞內(nèi)的快速釋放。另外，用恥垢分枝桿菌代替結(jié)核分枝桿菌，MAN-IC-SLNs的體內(nèi)外抗菌實(shí)驗(yàn)效果顯著，表明該SLN可用于結(jié)核病特別是結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的治療。Singh等[59]制備了負(fù)載硫酸鏈霉素(streptomycin sulphate，STRS)的STRS-SLN。與游離STRS相比，STRS-SLN的細(xì)胞內(nèi)攝取增加了20～60倍，對(duì)H37Rv標(biāo)準(zhǔn)株顯示出更好的殺菌活性，體內(nèi)外安全性也經(jīng)研究得到了證實(shí)。此外，體內(nèi)研究證明該制劑經(jīng)口服吸收顯著，還可提高STRS的生物利用度，有助于提高患者依從性并降低治療成本，在結(jié)核病治療中有廣闊的應(yīng)用前景。此外，Altamimi等[60]的研究表明，所制備的脂質(zhì)體經(jīng)溶血實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證溶血<14%，與陰性對(duì)照相當(dāng)，證明該制劑具有良好的血液相容性和安全性。因此，用脂質(zhì)體納米載體裝載抗結(jié)核藥物，可明顯減少用藥頻率，提高治療效果，且具有良好的安全性。此外，脂質(zhì)體也可以作為一種有效的疫苗遞送系統(tǒng)。Tian等[61]以DMT(一種可強(qiáng)力誘導(dǎo)免疫小鼠產(chǎn)生Th1型免疫應(yīng)答的脂質(zhì)體佐劑)為佐劑制備了一種脂質(zhì)體復(fù)合物pCMFO/DMT(pCMFO，可分泌表達(dá)融合蛋白CMFO，包括4種結(jié)核分枝桿菌抗原Rv2875，Rv3044，Rv2073c和Rv0577的真核表達(dá)質(zhì)粒)。結(jié)果表明，pCMFO/DMT疫苗對(duì)MTB感染可達(dá)到與BCG相當(dāng)?shù)拿庖弑Ｗo(hù)效果，且具有更好的安全性，可以替代活的BCG作為預(yù)防疫苗在免疫缺陷人群中應(yīng)用，是一種非常有前景的結(jié)核病候選疫苗。Diogo等[62]則用磷脂酰絲氨酸包裹兩種主要結(jié)核抗原——結(jié)核分枝桿菌抗原85B(Ag85B)和早期分泌抗原靶6(ESAT-6)，制備了一種新的基于脂質(zhì)體的結(jié)核病亞單位疫苗Lipo-AE。研究發(fā)現(xiàn)在低劑量結(jié)核分枝桿菌霧化感染的小鼠模型中，與單獨(dú)接種卡介苗的小鼠相比，再接種Lipo-AE的小鼠肺和脾中的細(xì)菌負(fù)荷顯著減少，證明Lipo-AE可以增強(qiáng)卡介苗對(duì)結(jié)核病小鼠的免疫和保護(hù)作用，表明脂質(zhì)體是一種有吸引力的疫苗遞送系統(tǒng)。

由于脂質(zhì)體對(duì)腸道脂肪酶敏感，而且具有良好的生物降解性和生物相容性，因此，通過靜脈內(nèi)途徑給藥是安全的，并且更有利于實(shí)現(xiàn)脂質(zhì)體的靶向治療目的。此外，還可以通過對(duì)脂質(zhì)體的表面進(jìn)行修飾，使其具有長(zhǎng)循環(huán)和主動(dòng)靶向的能力，從而增加藥物被靶細(xì)胞攝取的可能性，并有效降低藥物的不良反應(yīng)[63]。

三、聚合物納米載體

聚合物納米載體是由天然大分子材料或合成的聚合物材料通過簡(jiǎn)單工藝制備而成。作為使用最廣泛的藥物載體，聚合物納米載體具有藥物包封率高、穩(wěn)定性好、可控制藥物釋放、保護(hù)藥物不被體液和酶破壞等優(yōu)點(diǎn)[64]。Poh等[65]將Q203、貝達(dá)喹啉(bedaquiline，Bdq)和磁性靶向成分超順磁性氧化鐵(superparamagnetic iron oxides，SPIOs)一起包裹在可吸入的聚(D,L-丙交酯-co-乙交酯)(PDLG)載體中。體外研究結(jié)果證明該載體可以靶向至肺部，具有良好的安全性并對(duì)卡介苗有強(qiáng)大的殺菌效果。加上該方法操作簡(jiǎn)便，有望成為一種新的結(jié)核病治療方案。Churilov等[66]則將新型抗結(jié)核藥物perchlozone包裹在聚乳酸微粒和納米粒中并用單鏈駱駝免疫球蛋白IgG進(jìn)行修飾。結(jié)果表明無論靜脈還是腹腔注射，該制劑都可以有效輸送到肺部，提高結(jié)核病小鼠的存活率并降低感染小鼠的肺損傷程度。除了遞送抗結(jié)核藥物之外，聚合物納米載體也可用于遞送疫苗。Du等[67]將聚乳酸羥基乙酸(PLGA)和聚乙二醇(PEG)縮合后裝載結(jié)核融合蛋白M4(ESAT6-Rv2626c和Mtb10.4-HspX合并簡(jiǎn)稱為M4)，并在其表面修飾聚肌胞苷酸poly(I:C)免疫刺激分子，構(gòu)成了一種聚合物納米顆粒疫苗(簡(jiǎn)稱NP/M4)。結(jié)果表明，NP/M4滴鼻免疫小鼠后能有效誘導(dǎo)小鼠細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答，有望成為結(jié)核亞單位疫苗候選納米佐劑。此外，Thomas等[68]用綠色方法合成了負(fù)載RFP的海藻酸鹽納米顆粒(RFP-ALG NPs)。對(duì)L929小鼠成纖維細(xì)胞的體外細(xì)胞毒性研究和Wistar大鼠的體內(nèi)急性經(jīng)口毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明該納米顆粒有良好的生物相容性。因此，基于聚合物納米載體的抗結(jié)核化療有助于減少給藥頻率和藥物劑量。從而可以降低藥物的不良反應(yīng)，增加患者依從性，且具有良好的安全性。

四、明膠納米載體

明膠是一種天然的、可生物降解的多功能聚合物，通過酸或堿水解動(dòng)物膠原蛋白獲得。明膠作為藥物載體被廣泛用于包封生物活性分子，具有控制藥物釋放、提高藥物療效、增加藥物穩(wěn)定性等優(yōu)勢(shì)。Hikmawati等[69]合成了添加鏈霉素的納米羥基磷灰石-明膠可注射骨替代物(injectable bone substitute，IBS)，研究結(jié)果表明IBS樣品在代表骨腔的羥基磷灰石支架上的注入性最高，而且對(duì)鼠腎成纖維細(xì)胞(BHK-21)和人肝細(xì)胞沒有明顯毒性，適合作為脊柱結(jié)核的候選治療方案。同樣，張賀龍等[70]制備了負(fù)載INH的殼聚糖-明膠/聚乳酸-羥基乙酸聯(lián)合載藥水凝膠。結(jié)果表明，與載藥微球相比，該凝膠可以提高抑菌率，生物相容性良好且釋藥緩慢，可以達(dá)到長(zhǎng)期釋放抗結(jié)核藥物的目的，從而維持病灶區(qū)的有效濃度，有治療骨關(guān)節(jié)結(jié)核的潛力。但其作為藥物遞送納米載體在體內(nèi)的過程比如組織分布以及降解等方面還需要進(jìn)一步研究。

五、無機(jī)納米載體

無機(jī)納米載體主要是指無機(jī)材料(如碳、介孔硅、鈣、金、鐵等)構(gòu)建的納米載體，具有制備簡(jiǎn)便、易于表面修飾、載藥率高、粒徑小、尺寸可調(diào)、比表面積大、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)。其中，上轉(zhuǎn)換納米顆粒(upconversion nanoparticles, UCNPs)具有多種獨(dú)特的性質(zhì)，如優(yōu)良的光學(xué)穩(wěn)定性、近紅外光激發(fā)(較高的組織穿透能力)和生物毒性低等優(yōu)點(diǎn)，在分子成像、疾病檢測(cè)和治療等方面都有巨大的應(yīng)用潛能。近年來，UCNPs 已經(jīng)被用作遞藥載體以及光動(dòng)力治療劑。Li等[71]構(gòu)建了新型無毒的UCNP@pyrolipid納米顆粒，評(píng)估其抗結(jié)核活性。研究中用海洋分枝桿菌(Mycobacterium marinum，M.m)代替結(jié)核分枝桿菌感染RAW264.7巨噬細(xì)胞，將UCNP@pyrolipid與被感染細(xì)胞共孵育2 h。在無光照條件下，UCNP@pyrolipid對(duì)巨噬細(xì)胞內(nèi)的M.m有內(nèi)在抗菌作用。而在980 nm激光照射下，UCNP@pyrolipid誘導(dǎo)的抗菌光動(dòng)力治療(photodynamic therapy，PDT)效應(yīng)增強(qiáng)了其對(duì)M.m的抗菌活性，表明UCNP@pyrolipid聯(lián)合光照能有效抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)M.m的生長(zhǎng)，在結(jié)核病治療方面具有巨大潛力。而金屬納米載體由于其小尺寸、對(duì)細(xì)菌的選擇性以及一些額外的抗菌性能，也有望成為一種用于結(jié)核病治療的新型載體[72]。Ellis等[73]設(shè)計(jì)了一種含有銀(Ag)和氧化鋅(ZnO)納米顆粒的可生物降解的多金屬微粒(multi-metallic microparticles，MMP)，用于遞送RFP至肺部。體外研究結(jié)果證實(shí)了MTB感染的THP-1細(xì)胞可以有效攝取MMP，同時(shí)提高RFP的抗結(jié)核效果，表明MMP是一種可行的藥物遞送系統(tǒng)。此外，金屬有機(jī)框架(metal-organic frameworks, MOFs)是由金屬離子或離子簇和有機(jī)配體通過配位作用自組裝形成的具有高度規(guī)整的無限網(wǎng)格結(jié)構(gòu)的聚合物。因其具有組成多樣、易于表面功能化、結(jié)構(gòu)可調(diào)、高孔隙率、比表面積(表面積/體積的比例)大及生物相容性好等特點(diǎn)，在藥物控釋、氣體存儲(chǔ)、生物傳感和生物成像等方面具有廣闊的應(yīng)用前景。Wyszogrodzka-Gawe等[74]構(gòu)建了負(fù)載INH的MOF Fe-MIL-101-NH2納米顆粒，并在小鼠巨噬細(xì)胞RAW246.9上進(jìn)行了細(xì)胞活力和攝取研究。結(jié)果表明該材料具有良好的空氣動(dòng)力學(xué)性能，可實(shí)現(xiàn)INH的控制釋放，且與原始的INH-MOF相比更容易被巨噬細(xì)胞吸收。另外，與其他體內(nèi)外研究一致，該MOF也具有良好的安全性[75]，表明其在個(gè)性化肺結(jié)核治療中具有一定的應(yīng)用潛力。此外，還有一些無機(jī)納米材料可作為藥物遞送載體。Tenland等[76]制備了一種含有可以抑制結(jié)核分枝桿菌的新型抗菌肽NZX的介孔二氧化硅納米顆粒(mesoporous silica particles，MSP)。結(jié)果表明，NZX-MSP能被細(xì)胞特別是原代巨噬細(xì)胞攝取。另外，在感染H37Rv的原代巨噬細(xì)胞和小鼠結(jié)核病模型中，與游離NZX相比，NZX-MSP顯著促進(jìn)了MTB的清除。并且在治療濃度范圍內(nèi)，該MSP未對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞顯示毒性，表明其生物相容性良好。Miranda等[77]則設(shè)計(jì)了一種具有磁性響應(yīng)的多功能微粒系統(tǒng)(MPs)，用于抗結(jié)核候選藥物P3的肺部遞送。研究結(jié)果表明P3-MPs有利于肺泡沉積和肺泡巨噬細(xì)胞吞噬，而且具有pH敏感的藥物釋放特性，可以根據(jù)治療要求在預(yù)定的時(shí)間以需要的頻率釋放預(yù)定數(shù)量的藥物，有利于提高結(jié)核病的治療效率和患者的依從性。

總結(jié)與展望

目前，已有多種納米載體用于結(jié)核病的治療，如納米乳劑、脂質(zhì)體納米載體、聚合物納米載體、明膠納米載體等。這些納米藥物遞送系統(tǒng)作為藥物載體具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，如保護(hù)藥物生物活性和穩(wěn)定性，提高運(yùn)載能力，可有口服或吸入劑型，可緩釋給藥，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，可通過提高藥物生物利用度從而提高療效，減少治療的劑量、頻率和不良反應(yīng)的發(fā)生，從而更好地改善患者對(duì)結(jié)核病治療的依從性等。

然而盡管最近在基于納米技術(shù)治療結(jié)核病方面的研究取得了良好進(jìn)展，商業(yè)化納米制劑的研發(fā)仍處于初級(jí)階段。一方面需要進(jìn)行更多的臨床前研究和臨床研究，需要嚴(yán)格的質(zhì)量控制及參數(shù)評(píng)估，如藥物的穩(wěn)定性、體內(nèi)的組織分布及載體的細(xì)胞毒性等，才能實(shí)現(xiàn)商業(yè)化應(yīng)用。另一方面，轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用時(shí)，納米遞藥載體在大規(guī)模制造、生物兼容性、安全性、總體成本效益、可重復(fù)性等方面仍存在局限性。納米技術(shù)為開發(fā)新的藥物遞送系統(tǒng)打開了一扇大門，為結(jié)核病的治療提供了新的途徑。為了早日實(shí)現(xiàn)將實(shí)驗(yàn)室研究轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，需要更多有效的臨床前研究和財(cái)政支持，才能實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)田娜：數(shù)據(jù)收集及整理、論文撰寫；褚洪遷：論文修改；孫照剛：研究指導(dǎo)、論文修改