高麗 龐學(xué)文 張國欽 李敬新 張帆

世界衛(wèi)生組織(WHO)《2021年全球結(jié)核病報告》顯示，2020年全球新發(fā)結(jié)核病患者約987萬例[1]；全球30個結(jié)核病高負擔(dān)國家復(fù)治比例在1%～20%之間(除俄羅斯為43.5%)，結(jié)核病負擔(dān)排名前三的印度、中國、印度尼西亞的復(fù)治患者比例分別為16.1%、5.6%和5.1%，復(fù)治肺結(jié)核已成為國家結(jié)核病控制規(guī)劃中的重要環(huán)節(jié)，也是目前我國結(jié)核病控制的難點所在[2]。不同國家、地區(qū)、人群間的結(jié)核病復(fù)發(fā)比例有很大差異，從0.4%～19.9%不等[3-5]。國內(nèi)報道復(fù)發(fā)比例的地區(qū)較少，且差異較大，影響因素也不盡相同。天津市尚未有關(guān)于結(jié)核病復(fù)發(fā)率的研究，因此，筆者采用回顧性隊列研究掌握天津市初治病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者的2年復(fù)發(fā)率，為本地結(jié)核病防控提供決策依據(jù)，并據(jù)此提出合理的干預(yù)措施減少結(jié)核病的復(fù)發(fā)。

資料和方法

一、 研究對象

從“中國疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)”子系統(tǒng)“結(jié)核病管理信息系統(tǒng)”中導(dǎo)出2016年1月1日至2021年12月31日天津市登記的肺結(jié)核患者的病案，從中篩選出2016—2019年天津市登記報告且成功治療的本地戶籍初治活動性肺結(jié)核患者8115例作為研究對象。

二、研究方法

整理研究對象的一般資料、臨床信息、病原學(xué)結(jié)果及治療轉(zhuǎn)歸等信息。采用回顧性隊列研究方法，為避免遺漏，按照研究對象的姓名、性別、身份證號、出生日期、戶籍地址及現(xiàn)住址等信息，將研究對象信息與2016—2021年天津市登記的肺結(jié)核患者數(shù)據(jù)庫進行資料匹配查找重復(fù)值。觀察起點為研究對象成功治療(治愈和完成療程)時的停止時間，觀察終點(截尾數(shù)據(jù))為每例研究對象自觀察起點之日起2年內(nèi)首次復(fù)發(fā)時間，至觀察終點時未復(fù)發(fā)的患者被認(rèn)為是截尾數(shù)據(jù)。

三、相關(guān)定義

1. 肺結(jié)核：按照《WS 288—2008 肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]和《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》[7]，包括臨床診斷患者及確診患者。

2. 復(fù)發(fā)患者：參照世界衛(wèi)生組織定義，曾接受過抗結(jié)核治療，且最近療程結(jié)束時被宣布為“治愈”或“完成療程”，但在研究時間內(nèi)又被診斷為結(jié)核病的患者[8]。

3. 治愈：病原學(xué)陽性患者完成規(guī)定的療程，在治療最后1個月末，以及上一次的痰涂片或培養(yǎng)結(jié)果為陰性[8]。

4. 完成療程：病原學(xué)陰性患者完成規(guī)定的療程，療程末痰涂片或培養(yǎng)結(jié)果陰性或未痰檢。病原學(xué)陽性患者完成規(guī)定的療程，療程結(jié)束時無痰檢結(jié)果，但在最近一次痰涂片或培養(yǎng)結(jié)果為陰性[8]。

5. 治療成功患者：包括“治愈”和“完成療程”[8]。

6. 復(fù)發(fā)密度：以觀察人年為分母計算的平均復(fù)發(fā)概率。

7. 復(fù)發(fā)比例：是指復(fù)發(fā)患者總數(shù)占研究納入患者總數(shù)的百分比。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

使用Excel 2007對數(shù)據(jù)進行整理，使用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用“例”和“率(%)”或“構(gòu)成比(%)”進行描述。采用Cox比例風(fēng)險模型對各變量進行單因素分析，初步發(fā)現(xiàn)與復(fù)發(fā)有關(guān)的影響因素，評價風(fēng)險比(hazard ratio,HR)和95%置信區(qū)間(confidence intervals,CI)，通過Schoenfeld殘差圖檢驗觀察變量是否符合PH假定；并將符合PH假定，同時單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素用Cox回歸模型進行多因素分析，以調(diào)整后的風(fēng)險比(adjusted hazard ratio,aHR)進行評價，考慮到樣本量較大，認(rèn)為aHR>1.5或aHR<0.7為風(fēng)險比有系統(tǒng)性意義，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。利用壽命表法計算觀察期間內(nèi)成功治療后2年內(nèi)復(fù)發(fā)密度和累積復(fù)發(fā)率。

結(jié) 果

一、復(fù)發(fā)情況

二、影響肺結(jié)核復(fù)發(fā)的因素

以復(fù)發(fā)與否作為因變量，納入性別、年齡、職業(yè)、患者來源、病原學(xué)結(jié)果、利福平耐藥情況、患者就診總延誤時間、診療機構(gòu)級別、合并糖尿病情況、2個月末及5個月末痰涂片結(jié)果等11個相關(guān)因素為自變量進行分析，各變量經(jīng)過Schoenfled殘差圖檢驗，殘差無明顯特征趨勢，均符合Cox模型的比例風(fēng)險假設(shè)。

單因素分析采用Cox比例風(fēng)險模型，對各變量進行單因素分析。分析結(jié)果如下：男性、年齡(40～59組及≥60歲組)、職業(yè)(家務(wù)/待業(yè)、農(nóng)民/民工/牧民和離退人員)、病原學(xué)陽性、非利福平耐藥、合并糖尿病、2個月末痰涂片陽性患者的復(fù)發(fā)比例均較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 不同特征登記且完成療程的初治肺結(jié)核患者2年內(nèi)復(fù)發(fā)情況

續(xù)表1

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的影響因素作為自變量，進行Cox回歸模型和多因素分析，檢驗各自變量與復(fù)發(fā)之間是否存在獨立的統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)，變量賦值見表2。結(jié)果顯示，男性(aHR=1.321，95%CI:1.021～1.710)、40～59歲組(aHR=2.220，95%CI:1.224～4.025)和≥60歲組(aHR=1.935，95%CI: 1.066～3.513)、工人/民工/牧民(aHR=2.303, 95%CI: 1.233～4.303)、家務(wù)/待業(yè)(aHR=2.340，95%CI: 1.322～4.143)、病原學(xué)陽性(aHR=1.785，95%CI:1.407～2.265)、非利福平耐藥(aHR=1.968，95%CI: 1.389～2.789)、2個月末痰涂片陽性(aHR=1.517，95%CI: 1.033～2.228)、合并糖尿病(aHR=1.382，95%CI: 1.028～1.857)是成功治療患者復(fù)發(fā)的獨立危險因素，單純結(jié)核性胸膜炎(aHR=0.254，95%CI: 0.123～0.526)不易出現(xiàn)結(jié)核病復(fù)發(fā)(表3)。

表2 Cox回歸模型分析變量賦值表

表3 成功治療的肺結(jié)核患者復(fù)發(fā)Cox回歸模型多因素分析

討 論

本研究對8115例患者的復(fù)發(fā)情況進行回顧性分析顯示，復(fù)發(fā)比例雖然低于江蘇省(4.71%)[9]、云南省(3.94%)[10]、上海市(4.0%)[11-12]及新疆維吾爾自治區(qū)(15.62%)[13]但高于北京市(2.98%)[14]和重慶市(2.25%)[15]及福建省(1.19%)[16]，分析原因是由于各研究時間、隨訪時間、地區(qū)范圍、研究對象及研究方法不盡相同等因素所致。本研究顯示，2016—2019年初治肺結(jié)核患者2年復(fù)發(fā)比例呈逐年下降的趨勢，說明隨著新型結(jié)核病防治服務(wù)體系的建立和不斷完善，結(jié)核病診療工作由結(jié)核病防治機構(gòu)轉(zhuǎn)至綜合性醫(yī)療機構(gòu)，天津市結(jié)核病診療水平及規(guī)范性在逐步提升。

鑒于肺結(jié)核復(fù)發(fā)的高風(fēng)險性，探索復(fù)發(fā)相關(guān)危險因素十分重要。國內(nèi)部分省份對危險因素進行了相關(guān)研究[13-16]，但受到地域、診療能力、患者依從性水平等多種因素影響，不同地區(qū)影響因素會存在差異。因此，了解本地區(qū)影響患者復(fù)發(fā)的影響因素，因地制宜，對于制定本地區(qū)相關(guān)減少復(fù)發(fā)的政策具有重要意義。本研究通過Cox比例風(fēng)險模型分析顯示，男性、40歲以上、工人/農(nóng)民/牧民、家務(wù)/待業(yè)、病原學(xué)結(jié)果陽性、非利福平耐藥及2個月末痰涂片陽性、合并糖尿病是影響結(jié)核病復(fù)發(fā)的獨立危險因素，而診療機構(gòu)級別、患者來源及合并糖尿病未顯示為獨立危險因素，其中男性、40歲以上、病原學(xué)陽性、耐藥及2個月末痰涂片陽性、工人/農(nóng)民/牧民、合并糖尿病、單純結(jié)核性胸膜炎等因素與其他部分多數(shù)地區(qū)的研究結(jié)果一致[9-12]，但診療機構(gòu)級別、診療總延誤時間、家務(wù)/待業(yè)3項指標(biāo)在以往其他研究中結(jié)果不盡相同[15-18]，這可能是不同地區(qū)由于研究人群樣本量的大小、隨訪時間長短及地區(qū)特征(以農(nóng)村為主或以城鎮(zhèn)為主)等多種原因的影響。首先，在診療機構(gòu)級別方面，可能是由于天津市結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)只有市、區(qū)兩級，且隨著2015年以后新型結(jié)核病防治服務(wù)體系的建立及完成，所有區(qū)級結(jié)核病防治所先后轉(zhuǎn)入本轄區(qū)二級及以上綜合醫(yī)療機構(gòu)，天津市市區(qū)兩級結(jié)核病診療能力差距不大，診療質(zhì)量把控尚可；其次，本研究中就診總延誤時間及患者來源未顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與天津市多年來緊抓結(jié)核病歸口管理工作，形成結(jié)核病防治機構(gòu)和綜合醫(yī)療機構(gòu)患者歸口管理的良好機制有關(guān)，但還是顯示了轉(zhuǎn)診追蹤患者的復(fù)發(fā)比例高于主動就診的患者；最后，本研究顯示家務(wù)/待業(yè)人員的復(fù)發(fā)比例也為其獨立影響因素，而其他多數(shù)研究未顯示這一結(jié)果，這可能是由天津市地域特色(農(nóng)村人口較少)導(dǎo)致的人口結(jié)構(gòu)不同所致。

本研究存在以下幾點不足之處，有待后續(xù)研究進一步深入和改進。首先，本研究是根據(jù)“結(jié)核病信息管理系統(tǒng)”病案數(shù)據(jù)進行回顧性分析，會遺漏少數(shù)復(fù)發(fā)患者，從而低估結(jié)果；其次，缺乏其他部分研究因素的探索，如治療依從性、個人生活習(xí)慣(吸煙、飲酒等)、家庭經(jīng)濟條件(收入、住房條件等)等因素；第三，本研究缺乏患者前后菌株的基因分型，無法判定內(nèi)源性復(fù)發(fā)或外源性感染，但兩種復(fù)發(fā)機制時間上的動態(tài)分布對完成療程的策略制定和臨床試驗研究設(shè)計具有重要意義[19]。以上問題需進一步開展和總結(jié)。

綜上所述，肺結(jié)核患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險不容忽視，是降低肺結(jié)核疫情的難點之一。探索影響天津市肺結(jié)核患者復(fù)發(fā)的危險因素，為制定減少結(jié)核病復(fù)發(fā)因地制宜的策略，盡早采取干預(yù)措施，降低復(fù)發(fā)構(gòu)成比，減少傳播，對天津市結(jié)核病疫情的控制具有重要的意義，今后天津市還將從防治策略、臨床治療方案、重點人群篩查及積極宣傳等方面繼續(xù)努力，助力遏制結(jié)核病行動目標(biāo)的實現(xiàn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻高麗：論文的設(shè)計、撰寫、數(shù)據(jù)采集及分析；龐學(xué)文和張國欽：文章知識性內(nèi)容做批評性審閱和修改；李敬新：輔助和指導(dǎo)數(shù)據(jù)的采集；張帆：論文的知識性內(nèi)容進行指導(dǎo)、審閱和修訂