王凱明 陳元宦 張博茗

直腸癌為消化道常見惡性腫瘤，病變位置較深，手術(shù)治療效果不佳，術(shù)后易復(fù)發(fā)。新輔助化療作為直腸癌有效治療方式之一，不僅可提高低位直腸癌患者的保肛率，還可有效降低腫瘤的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，改善患者預(yù)后［1］。文獻(xiàn)［2］報(bào)道，腫瘤退縮分級（tumor regression grade，TRG）與直腸癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，新輔助化療后患者可出現(xiàn)不同程度的腫瘤退縮，完全緩解（pCR）率達(dá)10%～30%，有利于患者臨床個(gè)體化治療方案的制定，故準(zhǔn)確評估直腸癌患者新輔助化療后pCR 十分必要。MRI 對直腸癌治療效果的評估具有一定價(jià)值，彌散加權(quán)成像（diffusion welghted imaging，DWI）為MRI 檢查方式之一，其定量參數(shù)表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）可有效評估 腫 瘤 彌 散 特 性［3］。 經(jīng) 直 腸 超 聲（endorectal ultrasound，ERUS）可觀察腫瘤長度、厚度及體積的變化，可作為直腸癌新輔助化療后pCR 的輔助評估指標(biāo)［4］。本研究旨在探討ERUS 聯(lián)合ADC 預(yù)測直腸癌新輔助化療后pCR 的價(jià)值，以期為直腸癌患者制定個(gè)體化治療方案提供參考。

資料與方法

一、研究對象

選取2018 年4 月至2021 年4 月在我院行新輔助化療的直腸癌患者118 例，男72 例，女46 例，年齡29～80 歲，平均（54.65±8.72）歲；體質(zhì)量指數(shù)18～28 kg/m2，平均（22.35±3.88）kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017 年版）》標(biāo)準(zhǔn)［5］，均經(jīng)病理確診；②腫瘤距離肛緣10 cm 以內(nèi)；③均行新輔助化療和ERUS 檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并結(jié)腸癌；②檢查資料不完整；③化療前及化療過程中出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移及/或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

二、儀器與方法

1.ERUS檢查：使用GE Logiq E 9彩色多普勒超聲診斷儀，經(jīng)直腸腔內(nèi)端掃式探頭及雙平面探頭，頻率5～9 MHz?；颊呷∽髠?cè)臥位，由肛門注入50 ml 耦合劑充盈直腸，置入探頭，超過腫瘤上緣后順時(shí)針轉(zhuǎn)動(dòng)探頭行全方位檢查，觀察腫瘤大小、位置、形態(tài)等。然后使用雙平面探頭，先使用線陣模式縱向掃查，采集腫瘤最長徑縱切面圖像；再行橫向掃查，采集腫瘤最厚徑橫切面圖像，獲得腫瘤距肛緣距離、腫瘤長度和厚度。上述參數(shù)均由同一具有3年以上工作經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師重復(fù)測量3次，取平均值。

2.DWI 檢查：使用西門子Prisma 3.0T 磁共振成像儀，12 通道相控陣體部線圈?；颊呔谛螺o助化療前后先行常規(guī)T2WI 及T1WI 序列，以矢狀位為參考指導(dǎo)軸位，平行于肛管行冠狀圖像掃描。常規(guī)掃描后行DWI檢查，軟件自動(dòng)計(jì)算ADC，感興趣區(qū)（ROI）參照相應(yīng)的T2加權(quán)像在軸位ADC圖上沿腫瘤邊緣勾畫腫瘤組織，由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的影像醫(yī)師協(xié)商選取ROI，每個(gè)病灶劃定3個(gè)ROI進(jìn)行測量，取平均值為該病灶的ADC。

3.新輔助化療方案：118 例直腸癌患者均行常規(guī)放化療，放射野涉及腫瘤、瘤床及其周圍2～5 cm 的安全邊緣、骶前淋巴結(jié)和髂內(nèi)淋巴結(jié)，放射劑量45.0～50.4 Gy，于25～28 次完成，單次劑量1.8～2.0 Gy。放療期間同時(shí)口服卡培他濱825 mg/m2，每日2 次。放療后予以卡培他濱+奧沙利鉑繼續(xù)化療，周期為2 周。

4.療效評判標(biāo)準(zhǔn)及分組：參考美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)第8 版［6］癌癥分期標(biāo)準(zhǔn)，采用TRG 評估直腸癌術(shù)前新輔助化療效果。TRG 0 級：完全退縮，無腫瘤細(xì)胞殘留；TRG 1 級：中等退縮，存在小病灶腫瘤殘留；TRG 2 級：輕微退縮，腫瘤殘留，可見大量纖維化間質(zhì)；TRG 3 級：無退縮，腫瘤殘留，無或少量腫瘤細(xì)胞壞死。TRG 0 級判為pCR 組，TRG 1～3 級判為非pCR 組。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。ERUS 參數(shù)、ADC與TRG 的相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)性分析法；繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估ERUS 參數(shù)聯(lián)合ADC 對直腸癌新輔助化療后pCR 的預(yù)測價(jià)值，計(jì)算曲線下面積（AUC）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

新輔助化療后療效評估結(jié)果顯示，TRG 0、TRG 1、TRG 2、TRG 3級分別為35、26、45、12例；pCR 組35例，非pCR組83例。

一、直腸癌患者新輔助化療前后ERUS 參數(shù)及ADC比較

1.118 例直腸癌患者新輔助化療后腫瘤距肛緣距離、ADC 均高于化療前，腫瘤長度和厚度均小于化療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）。見表1。

表1 直腸癌患者新輔助化療前后ERUS參數(shù)及ADC比較（±s）

表1 直腸癌患者新輔助化療前后ERUS參數(shù)及ADC比較（±s）

ERUS：經(jīng)直腸超聲；ADC：表觀彌散系數(shù)

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2.組間比較顯示，pCR 組和非pCR 組化療前后腫瘤距肛緣距離、腫瘤長度和厚度、ADC 比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）；組內(nèi)比較顯示，化療后兩組腫瘤距肛緣距離、ADC 均高于化療前，腫瘤長度和厚度均小于化療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）。見圖1，2和表2。

圖1 pCR組同一患者化療前后ERUS圖

表2 pCR組與非pCR組新輔助化療前后ERUS參數(shù)及ADC比較（±s）

表2 pCR組與非pCR組新輔助化療前后ERUS參數(shù)及ADC比較（±s）

與非pCR 組同一時(shí)間點(diǎn)比較，aP＜0.001；與同組化療前比較，bP＜0.001。ERUS：經(jīng)直腸超聲；ADC：表觀彌散系數(shù)

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二、相關(guān)性分析

Spearman 相關(guān)性分析顯示，腫瘤距肛緣距離、ADC 與TRG均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.459、-0.720，均P＜0.05），腫瘤長度、厚度與TRG 均呈正相關(guān)（r=0.471、0.397，均P＜0.05）。

三、ROC曲線分析

ROC曲線分析結(jié)果顯示，當(dāng)ADC為1.555×10-3mm2/s，腫瘤距肛緣距離為50.81 mm，腫瘤長度為19.25 mm，厚度為7.535 mm 時(shí)，預(yù)測直腸癌新輔助化療后pCR 的敏感性分別為62.9%、91.4%、54.3%、77.1%，特異性分別為88.0%、66.3%、75.9%、92.8%，AUC 分別為0.742、0.817、0.683、0.857。將上述參數(shù)納入Logistic 回歸模型，獲得聯(lián)合預(yù)測的公式：四項(xiàng)聯(lián)合=ADC-3.748/（-523.643）×腫瘤距肛緣距離+5.713/（-523.643）×腫瘤長度+24.413/（-523.643）×腫瘤厚度，各參數(shù)聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測的AUC 為0.994，敏感性、特異性分別為97.1%、97.6%。見圖3。

圖3 ERUS 參數(shù)、ADC 單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測直腸癌新輔助化療后pCR的ROC曲線圖

討 論

研究［7］顯示，直腸癌新輔助化療后pCR 患者5 年生存率可達(dá)80%，而非pCR 患者僅為60%左右。新輔助化療可有效提高非pCR 患者生存率；而對于pCR 患者而言，外科手術(shù)化療方案在提高其生存率的同時(shí)，還可避免根治性手術(shù)創(chuàng)傷及并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量。因此，準(zhǔn)確評估直腸癌新輔助化療療效，對患者個(gè)體化治療方案的制定及生存率的提高至關(guān)重要。

目前臨床評估腫瘤化療療效多采用CT、MRI 及PET-CT 等方法，但常規(guī)檢查腫瘤形態(tài)及大小變化對檢出較小病灶及殘余腫瘤較困難，準(zhǔn)確性欠佳。有學(xué)者［8］發(fā)現(xiàn)DWI 對殘余腫瘤可表現(xiàn)為高信號，而對非腫瘤表現(xiàn)為低信號，且其定量參數(shù)ADC 可通過細(xì)胞分子水平反映腫瘤彌散特性。直腸癌患者新輔助化療后腫瘤壞死纖維化，T2 序列呈低信號，即使化療后得到緩解，但其瘢痕內(nèi)仍可能伴有殘余腫瘤［9］。DWI 能夠?qū)埩裟[瘤活性進(jìn)行評估，ADC 作為DWI 的量化指標(biāo)，可準(zhǔn)確反映病變擴(kuò)散的受限程度，且ADC 升高與腫瘤壞死相關(guān)［10］。文獻(xiàn)［11］報(bào)道，直腸癌患者化療后，pCR 患者ADC 顯著高于非pCR 患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本研究結(jié)果顯示，新輔助化療后直腸癌患者ADC 較化療前升高，且pCR 組高于非pCR 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）。表明新輔助化療后腫瘤發(fā)生壞死，腫瘤活性降低，ADC 升高，且ADC 越高，緩解效果越明顯。與研究［12］結(jié)果一致。

影像學(xué)檢查觀察腸壁結(jié)構(gòu)情況在直腸癌療效評估中有一定作用，但新輔助化療后患者直腸壁多呈現(xiàn)纖維化，且周圍組織炎癥水腫，可能對療效評估有一定影響［12］。TRG 為腫瘤化療后療效的評估標(biāo)準(zhǔn)，而ERUS 可有效監(jiān)測化療前后腫瘤距肛緣距離、腫瘤長度和厚度變化，反映腫瘤退縮程度。本研究結(jié)果顯示，直腸癌患者新輔助化療后腫瘤距肛緣距離、腫瘤長度和厚度均較化療前縮?。ň鵓＜0.001），說明化療后腫瘤出現(xiàn)退縮。另外，pCR 組患者化療后腫瘤距肛緣距離高于非pCR 組，腫瘤長度和厚度均小于非pCR組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001），表明pCR 組治療效果更佳，腫瘤退縮程度更明顯。既往研究［13］指出，腫瘤患者新輔助化療后形態(tài)學(xué)上退縮越明顯，則化療后緩解效果越佳。本研究結(jié)論與其基本一致。

本研究ROC 曲線分析顯示，腫瘤距肛緣距離、腫瘤長度和厚度對新輔助化療后pCR 均有一定預(yù)測價(jià)值，但低于陳麗梅等［14］研究結(jié)果。原因可能為：直腸為空腔臟器，易受外力作用而發(fā)生變化，因此ERUS 測量腫瘤最大長度和厚度時(shí)可能出現(xiàn)誤差。本研究中ADC 預(yù)測直腸癌新輔助化療pCR 的AUC 為0.742，敏感性、特異性分別為62.9%、88.0%，提示ADC 對直腸癌新輔助化療后pCR 具有一定預(yù)測價(jià)值，但仍存在一定誤差。分析原因可能為：腫瘤化療后出現(xiàn)退縮，其體積縮小、組織水腫、纖維化及炎癥等均可導(dǎo)致彌散受限，造成誤差。考慮DWI和ERUS檢查的局限性，本研究將二者聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)ERUS 參數(shù)聯(lián)合ADC 預(yù)測直腸癌新輔助化療后pCR 的AUC、敏感性及特異性分別為0.994、97.1%、97.6%，提示聯(lián)合應(yīng)用的預(yù)測價(jià)值更高，將腫瘤彌散特性與腸壁結(jié)構(gòu)的檢查相結(jié)合，可有效顯示直腸癌新輔助化療后殘余腫瘤活性與腫瘤退縮情況，對臨床緩解情況預(yù)測更全面、準(zhǔn)確。

綜上所述，ERUS 聯(lián)合ADC 預(yù)測直腸癌新輔助化療后pCR 的價(jià)值更高，可為新輔助化療后患者個(gè)體化治療提供可靠的術(shù)前評估依據(jù)。