常靜，孫琳，呂莉萍，呂福東，劉暉，王欣欣

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 病理科，北京 100069）

人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者是惡性腫瘤發(fā)生的高危人群，而惡性腫瘤是HIV感染者的重要死因。聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（combination antiretroviral therapy，cART）能改善HIV感染者免疫狀況，延長(zhǎng)存活期[1]。但獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）患者的腫瘤發(fā)病率仍高于正常人群[2]。肝癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在我國(guó)肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是第4位常見(jiàn)惡性腫瘤，是第2位腫瘤致死病因[3]。HIV感染者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的7倍[4]。關(guān)于AIDS合并HCC的病例特征文獻(xiàn)報(bào)道以西方人群為主[5]，鮮有亞洲人群病例資料，國(guó)內(nèi)僅南方一家單位報(bào)道[6]，地域不同其臨床病理特征可能存有差異。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院自2009年1月至2021年12月共診治AIDS合并HCC 7例，本研究回顧性總結(jié)其臨床病理特征，并與本單位HIV陰性的HCC病例做對(duì)比分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 病例收集

本研究以7例AIDS合并HCC病例作為分析對(duì)象，同時(shí)隨機(jī)選擇我院同階段（病理號(hào)連續(xù)）33例HIV陰性HCC病例作為對(duì)照，分析其臨床資料、腫瘤標(biāo)志物、病理形態(tài)學(xué)及免疫表型特點(diǎn)。艾滋病診斷符合中國(guó)艾滋病診療指南（2018版）[7]，HCC診斷參照最新版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[8]，經(jīng)兩名資深病理醫(yī)師重新閱片，明確診斷。

1.2 病理分析

1.2.1 HE染色分析：病理標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛溶液固定和石蠟包埋，4 μm連續(xù)切片，行HE染色，鏡下觀察組織形態(tài)學(xué)特點(diǎn)。

1.2.2 免疫組化染色分析：采用EliVision兩步法經(jīng)pH 9.0的EDTA高壓鍋熱修復(fù)。所有病例進(jìn)行Hepa、GPC-3、GS、Arg、CK7、CK19、P53、Ki-67、CD34、HBsAg、HBcAg等免疫組織化學(xué)染色。

1.3 隨訪

病例通過(guò)門(mén)診記錄、住院病歷和電話問(wèn)詢，時(shí)間以患者影像學(xué)發(fā)現(xiàn)肝臟占位算起，隨訪截止日期為2021年12月31日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)Mann-Whitney U或Fisher確切概率檢驗(yàn)，用于比較年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、血清學(xué)指標(biāo)、病理特征及免疫組化表達(dá)在AIDS合并HCC患者和HIV陰性HCC患者之間的差異，P＜0.05提示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件為SPSS 23.0。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2009年1月至2021年12月，我院診斷AIDS合并HCC 7例，年齡42～64歲，中位年齡51歲。與33例HIV陰性HCC患者對(duì)比發(fā)現(xiàn)，兩組間在發(fā)病年齡、性別以及肝硬化發(fā)生率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.717、1.000、0.691）。7例患者3例共感染HBV，3例共感染HCV，1例合并脂肪性肝病，其中6例共感染病毒性肝炎的患者因自身或當(dāng)?shù)蒯t(yī)療水平有限等原因均未行抗肝炎病毒治療。對(duì)比HIV陰性組，HIV陽(yáng)性組共感染HCV更多見(jiàn)（P=0.022），具體見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料對(duì)比

7 例患者均為基礎(chǔ)疾病在前、HIV抗體陽(yáng)性在后，及時(shí)行cART，發(fā)現(xiàn)肝臟占位時(shí)血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物AFP、CA199兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.367、0.563），見(jiàn)表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物、病理特征對(duì)比[例（%）]

患者外周血HIV病毒載量水平低或未檢測(cè)到，CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)5例有降低（71%），2例＜200個(gè)/μL，2例200～300個(gè)/μL，1例466個(gè)/μL。7例患者平均隨訪時(shí)間31個(gè)月（1～60個(gè)月），1例行肝移植術(shù)后14 d因肺栓塞和心源性休克死亡；5例術(shù)后多次復(fù)發(fā)并行TACE治療，僅1 例至隨訪結(jié)束存活；1 例術(shù)后未復(fù)發(fā)、存活。

2.2 病理結(jié)果

2.2.1 組織形態(tài)學(xué)特征：AIDS合并HCC 7例，活檢病理示6例為多個(gè)結(jié)節(jié)，腫瘤細(xì)胞彌漫分布，呈現(xiàn)多種排列方式，假腺樣、粗梁狀、巢團(tuán)狀及實(shí)性片狀，瘤巨細(xì)胞易見(jiàn)，局部松散、黏附性差，胞漿豐富大部嗜堿性、局灶嗜酸性，細(xì)胞核大深染呈圓形、卵圓形或不規(guī)則形，大小不一、染色質(zhì)粗，局部見(jiàn)核仁；局灶中分化癌結(jié)節(jié)套低分化癌結(jié)節(jié)。1例合并脂肪性肝病患者腫瘤細(xì)胞分化較好、輕度異型，伴大泡性脂肪變。7 例中，6 例腫瘤低分化，Edmondson分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)，伴大片壞死、彌漫微血管侵犯和多個(gè)衛(wèi)星結(jié)節(jié)；4例門(mén)脈分支肉眼見(jiàn)癌栓，具體見(jiàn)圖1。

圖1 AIDS合并HCC患者的腫瘤組織形態(tài)學(xué)特點(diǎn)

對(duì)照組腫瘤細(xì)胞形態(tài)多樣，部分病例為低分化、少數(shù)伴微血管侵犯，個(gè)別伴門(mén)脈分支侵犯。兩組相比，AIDS合并HCC患者腫瘤多發(fā)更常見(jiàn)（P=0.003）；腫瘤最大徑＞5 cm和微血管侵犯的比例兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.000、0.051），但HIV陽(yáng)性組門(mén)脈侵犯更多見(jiàn)（P=0.011），具體見(jiàn)表2。

2.2.2 免疫組織化學(xué)染色情況：7例AIDS合并HCC活檢組織免疫組化表達(dá)具有一致性。腫瘤分化區(qū)域局部表達(dá)CK19，與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.151）；GPC-3 于低分化區(qū)域強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，高分化或中分化區(qū)域弱陽(yáng)性表達(dá)，與對(duì)照組比較表達(dá)更強(qiáng)（P=0.024）；Ki-67 染色示腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)明顯高于對(duì)照組（P=0.016），腫瘤組織高表達(dá)P53（P＜0.001），具體見(jiàn)圖2、表3。

圖2 AIDS合并HCC患者的腫瘤免疫組織化學(xué)分析

表3 兩組腫瘤免疫組化表達(dá)對(duì)比

3 討論

AIDS患者最多見(jiàn)的肝臟惡性腫瘤是HCC，我院診斷AIDS合并肝臟惡性腫瘤共11例，其中HCC 7例，肝臟高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤3例，肝臟轉(zhuǎn)移癌1例，發(fā)病情況與國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道相似[9]。與廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院的單中心報(bào)道[6]比較，該組病例在患病年齡和性別方面，未表現(xiàn)出更年輕化或男性多見(jiàn)，可能南北地域不同，HIV流行情況存在差異。

本分析中AIDS合并HCC 7例，3例共感染HBV，3例共感染HCV，共感染HBV與國(guó)內(nèi)相關(guān)病例報(bào)道一致[10]，但共感染HCV占比較大（42.8%），與對(duì)照組比較差異明顯（P=0.022），在目前的國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，需要積累數(shù)據(jù)行多中心系統(tǒng)分析。HIV主要通過(guò)免疫缺陷增加了HBV和HCV持續(xù)存在的可能性，并與嗜肝病毒協(xié)同發(fā)揮致癌作用，同時(shí)CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞反應(yīng)以及抗原呈遞過(guò)程的損傷也會(huì)影響HBV和HCV的動(dòng)力學(xué)，導(dǎo)致病毒復(fù)制不受限制，加快肝纖維化、肝硬化和HCC的發(fā)展，共感染增加了HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，具體的協(xié)同機(jī)制需進(jìn)一步研究[11]。本分析中，在背景肝肝硬化、腫瘤微血管侵犯和腫瘤最大徑的占比分析中，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)[6]報(bào)道有所不同，可能在于本研究與上述文獻(xiàn)均屬單中心總結(jié)，病例數(shù)量有限，結(jié)果存在偏差。本分析中，AIDS合并HCC組與對(duì)照組在腫瘤多灶和門(mén)脈支侵犯發(fā)生率方面差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)與腫瘤分化差、臨床癥狀不特異、患者確診較晚有關(guān)。

本分析中，6 例患者腫瘤為低分化，免疫組化GPC-3、Ki-67及P53表達(dá)與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明AIDS合并HCC患者腫瘤的生長(zhǎng)速度快，分化程度低，侵襲性更強(qiáng)，可能與患者免疫抑制、機(jī)體抗腫瘤反應(yīng)減弱有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)比HIV陰性HCC患者，AIDS合并HCC患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[3]、生存時(shí)間縮短[12]。本組病例中，6例共感染HBV或HCV的患者5例復(fù)發(fā)、1例術(shù)后1個(gè)月內(nèi)死亡，僅1例合并輕度脂肪性肝病患者未復(fù)發(fā)，可能與腫瘤分化程度及基礎(chǔ)肝病嚴(yán)重程度相關(guān)，因病例數(shù)量有限，待進(jìn)一步積累資料、深度分析。針對(duì)AIDS合并HCC這一特殊人群，定期篩查和監(jiān)測(cè)非常必要[12]，研究顯示，HCC高危人群定期超聲聯(lián)合AFP檢測(cè)是最具成本效益的篩查策略[13]，早發(fā)現(xiàn)早治療可有效改善患者預(yù)后。