陳力，吳海蓮，徐珩

南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳婦幼保健院產(chǎn)科，廣東深圳 518000

抗磷脂綜合征（APS）是臨床比較常見(jiàn)的一種非炎性自身免疫性疾病，在女性群體中的發(fā)病率明顯高于男性，其發(fā)病主要是由帶陰性電荷磷脂催化的凝血瀑布反應(yīng)引起，主要癥狀包括血管栓塞、流產(chǎn)、惡性抗磷脂綜合征及血小板數(shù)量下降、肺動(dòng)脈高壓、網(wǎng)狀青斑等非特異性表現(xiàn)[1]。當(dāng)妊娠人群合并APS時(shí)會(huì)出現(xiàn)高血壓、流產(chǎn)及胎兒生長(zhǎng)受限等多種不良預(yù)后，如果未及時(shí)給予有效救治，患者流產(chǎn)率將超過(guò)50%[2]。既往臨床對(duì)妊娠合并APS 患者主要采用低分子肝素、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合方案治療，但臨床療效仍有一定提升空間，且易引發(fā)諸多不良反應(yīng)，無(wú)法滿(mǎn)足臨床及部分患者的治療要求[3]。因此，為妊娠合并APS 患者積極尋找一種更安全有效的治療方案有重要意義。該研究選取2018年1月—2021年6月該院收治的92例妊娠合并APS 患者為研究對(duì)象，觀察低分子肝素聯(lián)合硫酸羥氯喹治療妊娠合并APS的效果及對(duì)患者狼瘡抗凝物（LAC）、抗心磷脂抗體（ACL）及β2-糖蛋白1（β2-GP1）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將就診于該院產(chǎn)科的92例妊娠合并APS 患者按隨機(jī)數(shù)表法分兩組，各46例。對(duì)照組年齡23～34歲，平均（28.12±4.33）歲；發(fā)病類(lèi)型：干燥綜合征繼發(fā)APS 21例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)APS 10例，未分化結(jié)締組織病繼發(fā)APS 5例，原發(fā)性APS 10例。研究組年齡22～35歲，平均（28.08±3.85）歲；發(fā)病類(lèi)型：干燥綜合征繼發(fā)APS 19例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)APS 9例，未分化結(jié)締組織病繼發(fā)APS 6例，原發(fā)性APS 12例。兩組研究對(duì)象一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。該研究已通過(guò)該院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.2 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

（1）病理妊娠：出現(xiàn)至少1次不明原因的孕10周及以上胎兒死亡，或是出現(xiàn)至少1 次因嚴(yán)重性胎盤(pán)功能障礙、先兆子癇或是子癇造成孕34 周及以上的早產(chǎn)，或是在孕10 周前出現(xiàn)至少3 次的流產(chǎn)。（2）血管栓塞：經(jīng)彩超、影像學(xué)或病理組織學(xué)證實(shí)為動(dòng)脈或靜脈或小血管血栓形成。（3）實(shí)驗(yàn)組檢查：①不低于12 周的LAC 檢查結(jié)果呈2 次陽(yáng)性；②不低于12 周的ACL 檢查結(jié)果呈2 次中高滴度IgM 和（或）IgG 型抗體陽(yáng)性；③不低于12 周的β2-GP1 檢查結(jié)果呈2 次高滴度IgM和（或）IgG型抗體陽(yáng)性。滿(mǎn)足上述至少1項(xiàng)與1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果即可確診。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿(mǎn)足妊娠合并APS 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②對(duì)該研究相關(guān)藥物無(wú)過(guò)敏史者；③未合并心、肝、腎功能障礙者；④治療依從性良好者；⑤臨床資料完整者；⑥自愿簽署加入研究知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有精神或認(rèn)知障礙者；②有其他類(lèi)型自身免疫性疾病者；③近期接受過(guò)可能影響研究結(jié)果的藥物治療者；④未能堅(jiān)持完成研究者。

1.4 方法

對(duì)照組給予低分子肝素、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合方案治療：每次皮下注射4 000 U 低分子肝素鈉注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20140282），1 次/d；開(kāi)始時(shí)服用醋酸潑尼松片（國(guó)藥準(zhǔn)字H41020600），30 mg/次，1 次/d，連服4 周后每隔2 周降低2.5 mg/d 劑量，直到降至10 mg 時(shí)維持該劑量進(jìn)行治療。研究組給予低分子肝素、硫酸羥氯喹聯(lián)合方案治療：低分子肝素用法用量與對(duì)照組完全一致；每次服用0.1 g 硫酸羥氯喹（批準(zhǔn)文號(hào)H20160307），2次/d。

1.5 觀察指標(biāo)

①血清相關(guān)指標(biāo)：比較兩組LAC、ACL、β2-GP1的轉(zhuǎn)陰率，其中LAC 正常值為33.3～39.3 s，ACL 正常為陰性，β2-GP1 正常值為0～20 RU/mL，滿(mǎn)足上述條件即為轉(zhuǎn)陰。②妊娠情況：比較兩組繼續(xù)妊娠、流產(chǎn)率。③不良反應(yīng)：比較兩組出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉、惡心嘔吐及陰道出血等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清相關(guān)指標(biāo)轉(zhuǎn)陰率比較

研究組LAC、ACL、β2-GP1 轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組血清相關(guān)指標(biāo)轉(zhuǎn)陰率比較[n(%)]

2.2 兩組妊娠情況比較

研究組流產(chǎn)率為15.22%，低于對(duì)照組39.13%，而繼續(xù)妊娠率為84.78%，高于對(duì)照組60.87%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組妊娠情況比較[n(%)]

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率為17.39%（8/46），低于對(duì)照組39.13%（18/46），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

APS 是一種以病態(tài)妊娠、反復(fù)性動(dòng)脈或靜脈血栓以及抗磷脂抗體（APL）持續(xù)陽(yáng)性為主的疾病，通常為系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他類(lèi)型自身免疫性疾病的繼發(fā)性疾病，但也會(huì)單獨(dú)發(fā)病，即原發(fā)性APS，不管是原發(fā)性或繼發(fā)性APS，其臨床癥狀與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果無(wú)明顯差異。相關(guān)報(bào)道指出，APL 抗體可通過(guò)抑制帶陰性電荷磷脂催化的凝血瀑布反應(yīng)而誘發(fā)APS，此類(lèi)反應(yīng)涉及因子X(jué)激活、蛋白C激活、凝血酶原-凝血酶轉(zhuǎn)換及激活蛋白C 致因子Va 失活等，其中APL 通過(guò)抑制蛋白C 的激活或中和對(duì)因子Va 的失活，可讓患者處于一種“血栓前狀態(tài)”[4]。同時(shí)，也有相關(guān)研究證實(shí)，APL 與磷脂酰絲氨酸產(chǎn)生的交叉反應(yīng)可讓其結(jié)合血小板并有效激活血小板，也會(huì)誘發(fā)血栓的形成[5]。另外，還有一些可能的發(fā)病機(jī)理如抑制前列腺環(huán)素合成、血小板合成血栓素量上升及刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌組織因子等。對(duì)于妊娠合并APS患者而言，臨床主要通過(guò)早期預(yù)防流產(chǎn)、中期預(yù)防生殖道炎癥及晚期預(yù)防早產(chǎn)及相關(guān)并發(fā)癥的方式進(jìn)行治療，促使患者整個(gè)孕期的APL水平下降，降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。相關(guān)研究指出，妊娠合并APS 流產(chǎn)高發(fā)期是在妊娠10 周后，如果未及時(shí)給予有效診治，患者自然流產(chǎn)率將超過(guò)50%[6]。既往臨床對(duì)妊娠合并APS患者缺少較為安全、高效的治療方案，近年來(lái)隨著臨床對(duì)該疾病治療研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)低分子肝素、糖皮質(zhì)激素、阿司匹林及硫酸羥氯喹等藥物對(duì)其有著一定治療效果，這也為臨床治療方案的制定指明了方向[7]。

硫酸羥氯喹屬于4-氨基喹啉類(lèi)抗瘧藥物，藥理機(jī)制十分復(fù)雜，臨床常將其應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療中，且取得了一定成效。相關(guān)研究指出，硫酸羥氯喹可通過(guò)抑制合胞體滋養(yǎng)層結(jié)合APL，促使膜聯(lián)蛋白A5逐漸恢復(fù)至正常水平，進(jìn)而有效抑制胎盤(pán)血栓的形成。同時(shí)，硫酸羥氯喹還可影響磷脂雙層結(jié)合APL、β2-GP1 復(fù)合物，從而進(jìn)一步抑制胎盤(pán)血栓的形成[8]。另外，也有相關(guān)文獻(xiàn)指出，硫酸羥氯喹可通過(guò)降低系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者APL 持續(xù)陽(yáng)性率，從而避免血栓的形成，且將其免疫抑制劑類(lèi)藥物聯(lián)用可發(fā)揮更理想的治療效果。但受妊娠患者自身特殊性的影響，前些年臨床上鮮有硫酸羥氯喹治療妊娠合并APS 患者的相關(guān)研究[9]。直至2018年，叢建萍等[10]觀察了低分子肝素聯(lián)合硫酸羥氯喹治療妊娠合并APS的效果，結(jié)果提示其臨床療效確切，推廣價(jià)值較高。該研究結(jié)果顯示，研究組流產(chǎn)率為15.22%，低于對(duì)照組39.13%，而繼續(xù)妊娠率為84.78%，高于對(duì)照組60.87%（P＜0.05），這與叢建萍等學(xué)者在相關(guān)研究中得出，患者給予低分子肝素聯(lián)合硫酸羥氯喹治療后，繼續(xù)妊娠率為83.9%高于低分子肝素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療后的51.6%，流產(chǎn)率16.1%低于低分子肝素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療后的48.4%，與該文所得結(jié)果相近。

肝素類(lèi)藥物有著顯著的抗凝效果，其可通過(guò)結(jié)合抗凝血酶Ⅲ來(lái)強(qiáng)化機(jī)體內(nèi)源性抗凝功能，進(jìn)而改善機(jī)體血液循環(huán)狀態(tài)，有助于滋養(yǎng)細(xì)胞、絨毛血管植入患者子宮內(nèi)[11-13]。另外，肝素類(lèi)藥物還可對(duì)APL、β2-GP1的結(jié)合產(chǎn)生抑制作用，從而改善APL所致的胎盤(pán)微循環(huán)阻塞、血栓形成以及胎兒缺血、缺氧等癥狀[14]。該研究結(jié)果顯示，研究組LAC、ACL、β2-GP1轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組（P＜0.05），提示采用硫酸羥氯喹、低分子肝素聯(lián)合方案治療妊娠合并APS 有助于改善患者胎盤(pán)血流等相關(guān)功能，這也在很大程度上降低了患者流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。硫酸羥氯喹在美國(guó)食品及藥品監(jiān)督管理局頒布的妊娠期藥物危險(xiǎn)性評(píng)級(jí)中被評(píng)為C 級(jí)，同時(shí)通過(guò)對(duì)比兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況發(fā)現(xiàn)，研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），這也充分證實(shí)了此聯(lián)合用藥方案的安全性。

綜上所述，對(duì)妊娠合并APS 患者采用低分子肝素、硫酸羥氯喹聯(lián)合方案進(jìn)行治療可有效促進(jìn)其LAC、ACL 及β2-GP1 轉(zhuǎn)陰，減少流產(chǎn)及不良反應(yīng)的發(fā)生，效果明顯優(yōu)于低分子肝素、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合方案，值得在臨床上進(jìn)一步推廣及應(yīng)用。