崔海燕，劉澤林，金夢迪，王淡瑜，劉黎瓊，鐘楠

華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院血液科，廣東深圳 518000

急性髓系白血病（AML）的主要特征是外周血及骨髓中原始幼稚髓性細(xì)胞出現(xiàn)非正常增生現(xiàn)象，臨床對AML 患者危險度分級多參考突變基因和染色體，并進(jìn)行分級治療[1]。AML 誘導(dǎo)治療方案是標(biāo)準(zhǔn)劑量蒽環(huán)類藥物及阿糖胞苷，鞏固治療方案多以異基因造血干細(xì)胞移植及中高劑量阿糖胞苷為主[2]。但在實際治療中發(fā)現(xiàn)，單純應(yīng)用聯(lián)合化療方案治療AML 時提升臨床療效的空間十分有限。因此，基于AML 耐藥機制以及發(fā)病機制開發(fā)更有效的靶向治療藥物，是優(yōu)化AML 臨床治療效果的突破點[3]。在針對AML 的各種靶向治療方案中，陸續(xù)上市了血小板生長因子受體α/β抑制劑、FMS樣酪氨酸激酶3抑制劑、BCL-2抑制劑等新藥，其中BCL-2抑制劑可直接刺激細(xì)胞凋亡途徑，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移及阻斷腫瘤新生血管的形成[4]。該研究選取2015年9月—2020年9月該院收治的30例AML 患者為研究對象，旨在觀察阿扎胞苷+BCL-2 抑制劑維奈托克治療AML的療效與安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的30例AML患者為研究對象，隨機分為對照組和研究組，各15例。對照組男女患者比例為9∶6；年齡21～68歲，平均（39.82±10.17）歲；法美英協(xié)作組（FAB）分型：2例M1 型，5例M2 型，8例M4 型；合并癥：肺部疾病7例，實體腫瘤1例，高血壓13例，腦血管疾病3例。研究組男女患者比例為10∶5；年齡22～67歲，平均（40.23±10.58）歲；FAB 分型：3例M1型，5例M2型，7例M4型；合并癥：肺部疾病9例，實體腫瘤2例，高血壓11例，腦血管疾病4例。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。該研究通過醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18歲；均確診為AML；患者知情同意，依從性良好；無認(rèn)知障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化AML；急性早幼粒細(xì)胞白血??；合并心肝腎等重要臟器功能嚴(yán)重異常；ECOG 評分＞2分；既往有精神類疾病史。

1.2 方法

對照組單純予以阿扎胞苷（注冊證號H20170238）治療：皮下注射，75 mg/m2，1 次/d。研究組則應(yīng)用阿扎胞苷+BCL-2 抑制劑維奈托克（生產(chǎn)批號Mfg.Lic.No.220&511）治療，阿扎胞苷用藥方法同對照組，維奈托克用法：口服，60 mg/次，1次/d。

1.3 觀察指標(biāo)

①療效評估：通過完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、未緩解（NR）3 級評判法進(jìn)行評估，其中經(jīng)治療后患者體征及臨床癥狀全部消失，并且血象恢復(fù)正常，同時骨髓原始幼稚細(xì)胞降低至5%以下為CR；經(jīng)治療后患者體征、臨床癥狀、血象等均有明顯好轉(zhuǎn)，且骨髓原始幼稚細(xì)胞數(shù)量在20%以內(nèi)為PR；經(jīng)治療后患者體征、臨床癥狀、血象等均無好轉(zhuǎn)甚至病情有所加重，且骨髓原始幼稚細(xì)胞數(shù)量達(dá)到20%及以上為NR[5]。治療總有效率=完全緩解率+部分緩解率。②統(tǒng)計兩組不良反應(yīng)情況，包括血小板下降、貧血、中性粒細(xì)胞下降、惡心嘔吐、肺部感染、肝腎功能損傷等。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料用（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用[n(%)]表示，采用Fisher 精確概率法，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果對比

研究組治療總有效率（86.67%）明顯高于對照組（46.67%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療效果對比[n(%)]

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比

兩組血小板下降、貧血、中性粒細(xì)胞下降、惡心嘔吐、肺部感染、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比[n(%)]

3 討論

AML 是相對高發(fā)的血液系統(tǒng)疾病，其突出特點是起病急驟、病情發(fā)展迅速，大多數(shù)患者在發(fā)病后會出現(xiàn)多種明顯癥狀，若治療不及時將會對患者生命安全產(chǎn)生嚴(yán)重影響[6]?，F(xiàn)階段，臨床初治AML 首選聯(lián)合化療方案，阿糖胞苷及蒽環(huán)類藥物聯(lián)用為誘導(dǎo)化療。常規(guī)化療方案療效較好，但不良反應(yīng)相對嚴(yán)重，患者耐受性差，且該方案用于伴病態(tài)造血患者的治療效果不理想[7]。近年來，隨著多樣化抗癌新藥的研發(fā)，使得AML 治療方案有了更多的選擇，如地西他濱、阿扎胞苷等去甲基化藥物及維奈克拉、維奈托克等BCL-2 抑制劑，在抗腫瘤治療中均有所涉及[8-9]。

阿扎胞苷是一種新研發(fā)的去甲基化藥物，屬于核苷類代謝抑制劑，可發(fā)揮出RNA、DNA 去甲基化的雙重效果，對腫瘤細(xì)胞合成蛋白加以有效抑制[10-11]。相關(guān)臨床試驗表明，與傳統(tǒng)的治療方案相比，應(yīng)用阿扎胞苷可有效優(yōu)化治療效果并延長AML患者生存期，對于失去移植時機及難以耐受傳統(tǒng)化療方案的AML 患者，應(yīng)用阿扎胞苷治療不失為一種有效、低毒的替代方案[12-14]。維奈托克是一種強效的口服類BCL-2 抑制劑，在AML 臨床治療中的應(yīng)用備受關(guān)注。維奈托克能夠特異性結(jié)合BCL-2 中的BH3 結(jié)構(gòu)域蛋白，從而對BCL-XL、BCL-2 等蛋白表達(dá)加以有效抑制，制約腫瘤細(xì)胞的持續(xù)擴增[15-18]。正常情況下，細(xì)胞凋亡會受到十分嚴(yán)格的基因調(diào)控，如發(fā)生基因失調(diào)則會引發(fā)自身免疫病、腫瘤等疾病，細(xì)胞凋亡途徑之一是內(nèi)源性線粒體介導(dǎo)通路，該通路受BCL-2家族蛋白調(diào)控[19-22]。維奈托克在對BCL-2 蛋白特異性抑制的同時，將內(nèi)源性線粒體凋亡通路激活，繼而加速腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移及新生血管的形成。該研究中，研究組治療總有效率為86.67%，相較于對照組的46.67% 明顯更高（P＜0.05），與陸婷婷[16]學(xué)者在相關(guān)研究中得出，患者給予聯(lián)合治療后，臨床有效率為60.00%，明顯高于對照組20.00%（P＜0.05），與該文所得結(jié)論相近；兩組患者血小板下降、貧血、中性粒細(xì)胞下降、惡心嘔吐、肺部感染、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。提示在AML 治療中對阿扎胞苷與BCL-2 抑制劑維奈托克的聯(lián)合應(yīng)用，可有效發(fā)揮兩種藥物的協(xié)同作用，進(jìn)一步優(yōu)化治療效果，并減少不良反應(yīng)。

綜上所述，阿扎胞苷+BCL-2抑制劑維奈托克治療AML 療效顯著，且不良反應(yīng)少，安全性高，具有推廣價值。