徐 萌 謝利劍

上海市兒童醫(yī)院 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院心內(nèi)科（上海 200062）

血管迷走性暈厥（vasovagal syncope，VVS）是一種由情緒激動或體位改變所致的反射性暈厥，通常以自主神經(jīng)激活（如出汗、惡心和面色蒼白等）為先兆，進(jìn)而導(dǎo)致低血壓和/或心動過緩[1]。VVS 是最常見的自主神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥，自主神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥占兒童暈厥的60%～80%[2]。VVS 發(fā)病機制復(fù)雜，目前普遍認(rèn)為與自主神經(jīng)和血管張力調(diào)節(jié)失衡等有關(guān)。自主神經(jīng)系統(tǒng)又稱植物神經(jīng)系統(tǒng)，包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)（又稱迷走神經(jīng)）兩部分，心臟受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的雙重支配，兩者相互平衡。

1 心臟自主神經(jīng)主要神經(jīng)遞質(zhì)與VVS的關(guān)系

交感神經(jīng)對維持姿勢變化時的血壓穩(wěn)定具有重要意義，其激活的主要特征為血循環(huán)中兒茶酚胺濃度升高，包括去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、腎上腺素（epinephrine，Epi）和多巴胺等。心臟交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元胞體中酪氨酸羥化酶合成交感神經(jīng)的主要神經(jīng)遞質(zhì)NE，NE 經(jīng)交感神經(jīng)末梢釋放到突觸間隙，激活突觸后膜或效應(yīng)器上的腎上腺素受體介導(dǎo)交感神經(jīng)效應(yīng)，引起心率增快、心肌及血管收縮增強。病理狀態(tài)下如交感神經(jīng)過度激活，心臟交感神經(jīng)末梢快速釋放NE，并減少突觸前神經(jīng)元對NE的再攝??；同時激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，腎上腺髓質(zhì)中的嗜鉻細(xì)胞合成Epi 和NE 并大量分泌入血循環(huán)。兒茶酚胺水平過高可能是VVS 發(fā)作的重要環(huán)節(jié)。VVS 發(fā)生前與發(fā)生時體內(nèi)兒茶酚胺水平出現(xiàn)明顯變化，直立傾斜試驗（head-up tilt table test，HUT）陽性患者暈厥前Epi水平升高，并在暈厥發(fā)作時進(jìn)一步升高[3]。Benditt 等[4]發(fā)現(xiàn)VVS 患者在暈厥即將發(fā)作前Epi/ NE比值較基線水平或健康對照組均明顯升高，Epi 上升并可達(dá)到基線水平的6～15 倍，VVS 患者可能存在NE 產(chǎn)生缺陷或NE 突觸再攝取的增加。Kohno 等[5]對33例HUT 誘發(fā)暈厥患者進(jìn)行研究，測定基線與傾斜2 min 時的血漿Epi 與NE 濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HUT 早期Epi 水平（基線：74±49.1 pg/mL；傾斜2分鐘：259±278.5 pg/mL，P=0.0005）及Epi/NE比值（基線：0.32±0.21；傾斜2分鐘：0.73±0.9，P=0.0151）升高更為明顯的患者HUT 觸發(fā)VVS 的時間更短?？梢姡瑑翰璺影奉惿窠?jīng)遞質(zhì)可能在VVS發(fā)生過程的早期階段起重要作用，參與VVS 的觸發(fā)，而非血流動力學(xué)變化所繼發(fā)的結(jié)果。

副交感神經(jīng)節(jié)前、節(jié)后纖維胞體內(nèi)含膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶，可合成主要神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿（acetylcholine，ACh），作用于膽堿能受體發(fā)揮神經(jīng)調(diào)控作用。膽堿能受體分為毒蕈堿型受體和煙堿型受體。副交感神經(jīng)釋放的乙酰膽堿可通過毒蕈堿M 2型受體和M 3型受體作用于血管平滑肌細(xì)胞，抑制血管收縮；血管內(nèi)皮細(xì)胞上的毒蕈堿M 3型受體可調(diào)節(jié)一氧化氮（nitric oxide，NO）的產(chǎn)生，引起血管舒張[6]。交感神經(jīng)激活同時通過α腎上腺素能阻斷內(nèi)皮依賴性和血流介導(dǎo)的NO 釋放。NO 是由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管內(nèi)源性舒張因子，與血壓調(diào)節(jié)關(guān)系密切。目前關(guān)于NO 參與VVS 發(fā)病機制的相關(guān)研究較少。石赟等[7]對照研究發(fā)現(xiàn)VVS 患兒在HUT 試驗出現(xiàn)陽性反應(yīng)時血漿NO水平較平臥時顯著升高，癥狀好轉(zhuǎn)后血漿NO 水平較試驗前顯著降低；并發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮型一氧化氮合成酶（eNOS 基因）G 894 T突變型基因頻率顯著高于其他原因暈厥患兒與健康兒童，eNOS 基因G 894 T多態(tài)性與內(nèi)皮細(xì)胞合成NO、血壓調(diào)節(jié)均密切相關(guān)。Stewart等[8]研究發(fā)現(xiàn)阻斷一氧化氮合酶（NOS）可逆轉(zhuǎn)年輕VVS 患者突觸后腎上腺素能反應(yīng)性損傷，使用NG-單甲基-L-精氨酸NOS 合成酶抑制劑后，患者血管收縮障礙和直立性耐受性得到糾正。因此，血漿NO 濃度升高可能是觸發(fā)VVS發(fā)病的機制之一。

2 心臟自主神經(jīng)功能評價指標(biāo)在VVS中的應(yīng)用

2016年在我國兒童暈厥診斷指南中VVS診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]要求滿足以下5項條件。（1）多見于年長兒。（2）多有持久站立、精神緊張、恐懼、悶熱環(huán)境等誘因。（3）有暈厥的臨床表現(xiàn)。（4）直立傾斜試驗達(dá)到以下陽性標(biāo)準(zhǔn)（任意一項即可）：①血壓下降；②心率下降；③出現(xiàn)竇性停搏代之交界性逸搏心律；④一過性二度或二度以上房室傳導(dǎo)阻滯及長達(dá)3 s的心臟停搏。（5）除外其他心血管、代謝及神經(jīng)系統(tǒng)疾病。根據(jù)發(fā)作時的血壓與心率反應(yīng)特點VVS 分3 種類型：血管抑制型VVS、心臟抑制型VVS 和混合型VVS。HUT 評價包括兒童在內(nèi)的各年齡層暈厥患者，雖然近年來HUT 診斷VVS 決定性價值受到部分質(zhì)疑，但其仍是唯一能提供VVS 易感性證據(jù)的診斷技術(shù)。2018年的ESC 指南[10]提出HUT 在暈厥評估中主要反映低血壓易感性。HUT 陽性表明患者存在罹患VVS 傾向，不能確定患兒暈厥病因，更不能根據(jù)陰性結(jié)果排除VVS[11]。因此，發(fā)展心臟自主神經(jīng)功能評價指標(biāo)是進(jìn)一步輔助VVS 診斷的需要，目前研究相對較多的包括心率變異性、心率減速力、24 h 動態(tài)血壓監(jiān)測及QT離散度等，在監(jiān)測暈厥兒童自主神經(jīng)功能方面具有簡單無創(chuàng)、方便易行的優(yōu)點，但結(jié)果存在差異。

2.1 心率變異性

心臟自主神經(jīng)控制著心率的變化，心率變異性（heart rate variability，HRV）是指在一定時間內(nèi)竇性心率周期性規(guī)律改變的現(xiàn)象，是反映心臟交感和迷走神經(jīng)張力及其平衡的一項指標(biāo)，量化反映自主神經(jīng)系統(tǒng)對心血管的調(diào)節(jié)。其中時域分析包括SDNN、rMSSD、PNN 50 等，SDNN 反映交感和副交感神經(jīng)總張力，rMSSD、PNN 50 主要反映副交感神經(jīng)張力；頻域分析包括TP、LF、HF、LF/HF 等，TP 反映自主神經(jīng)的總體活動強度，LF主要反映交感神經(jīng)張力，HF 主要反映副交感神經(jīng)張力，LF/HF 表明交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)調(diào)控的均衡情況。Shim 等[12]分析23例VVS 患兒和20例健康兒童的基礎(chǔ)HRV，結(jié)果顯示VVS 患兒的SDNN、rMSSD、TP 及HF 指標(biāo)明顯高于健康兒童，說明VVS 患兒日常交感神經(jīng)活性降低和迷走神經(jīng)活性增高。童可等[13]發(fā)現(xiàn)VVS 患兒24 h動態(tài)心電圖中LF/HF明顯高于健康對照組，VVS 組學(xué)齡期患兒的LF 明顯低于青春期患兒，提示學(xué)齡期及青春期VVS 患兒均有迷走神經(jīng)張力升高，青春期VVS 患兒還有一定程度交感神經(jīng)張力升高。Evrengul 等[14]對照研究發(fā)現(xiàn)HUT 傾斜即刻VVS 患兒LF 及LF/HF 顯著升高、HF 顯著降低，而暈厥發(fā)作時LF 和LF/HF 比值顯著降低、HF 顯著升高，提示VVS 患兒在傾斜即刻交感神經(jīng)占優(yōu)勢，暈厥發(fā)作時迷走神經(jīng)占優(yōu)勢。HRV 是用于評估心臟自主神經(jīng)功能最常見的無創(chuàng)指標(biāo)。VVS 患兒無癥狀期迷走神經(jīng)活性增高，HUT 過程中先交感神經(jīng)活性增強，但最終仍是迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)占主導(dǎo)，HRV 對VVS 的診斷和評估具有重要臨床意義。

2.2 心率減速力和連續(xù)心率減速力

目前大多數(shù)反映自主神經(jīng)功能的指標(biāo)是檢測交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的混合作用，存在一定的局限性。心率減速力（heart rate deceleration capacity，DC）和連續(xù)心率減速力（heart rate deceleration runs，DRs）是一種新的評估自主神經(jīng)張力的無創(chuàng)心電指標(biāo)，定量反映迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)的變化，不易受外界因素影響，較HRV 更敏感、特異和穩(wěn)定。孫巍等[15]發(fā)現(xiàn)VVS患者全天DC 和晝間DC 分別高于健康對照者，首次定量證實了VVS 患者迷走神經(jīng)張力異常增高，認(rèn)為DC是暈厥發(fā)作的預(yù)測因子，異?；钴S的迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)在VVS發(fā)病機制中占主要作用。張靜等[16]發(fā)現(xiàn)學(xué)齡期兒童DC 以6.5 ms 為臨界值，預(yù)測VVS 的靈敏度69.0%、特異度82.1%，青春期DC以7.0 ms為界預(yù)測VVS 的靈敏度60.6%、特異度60.7%，VVS 患兒存在異常增高的心臟副交感神經(jīng)張力。童可等[13]分析VVS 組的DC 值、DR 8 明顯高于對照組，VVS組學(xué)齡期患兒的DC 值、DR 4 明顯低于青春期患兒，二分類logistic 回歸分析顯示青春期患兒僅DC 與VVS 相關(guān)，DC 與迷走神經(jīng)張力呈明顯正相關(guān)，對VVS 診斷有較好預(yù)測價值。DC 可作為輔助診斷VVS的新技術(shù)在臨床上推廣。DC通過對24 h竇性心律的整體趨向性和周期性分析，定量評估心臟迷走神經(jīng)的強度，同時還可為導(dǎo)管消融術(shù)適應(yīng)癥的選擇提供依據(jù)，能動態(tài)反映VVS 患者導(dǎo)管消融術(shù)后的迷走神經(jīng)張力變化[17-18]。

2.3 24 h動態(tài)血壓監(jiān)測

動脈血壓受自主神經(jīng)系統(tǒng)晝夜節(jié)律性變化影響及人體內(nèi)體液激素節(jié)律性分泌等因素的調(diào)節(jié)呈晝夜節(jié)律特征。無創(chuàng)、連續(xù)血壓監(jiān)測是評估自主神經(jīng)功能的重要方法[19]。目前國內(nèi)外關(guān)于VVS 兒童動態(tài)血壓監(jiān)測（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）研究較少。崔曉麗等[20]分析72例VVS 患兒24 h ABPM 變化，此組患兒中非勺型血壓發(fā)生率67%，應(yīng)用ABPM 非勺型血壓晝夜變化模式診斷VVS 特異度、靈敏度、準(zhǔn)確度分別為82.50%、66.67%、72.32%，陽性預(yù)測值87.27%，陰性預(yù)測值57.89%，約登指數(shù)45.28%，表明ABPM 晝夜變化模式對VVS 兒童有較高診斷價值。該團(tuán)隊通過深入研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏兒童患非勺型血壓的發(fā)生率更高，logistic回歸分析結(jié)果顯示非勺型血壓與血清維生素D 水平相關(guān)，維生素D 缺乏可能會擾亂自主神經(jīng)功能，導(dǎo)致血壓晝夜節(jié)律紊亂[21]。Onishi等[22]研究表明，HUT 陽性組的晝夜平均收縮壓和平均舒張壓明顯低于健康對照組，夜間平均收縮壓明顯高于健康對照組，提示VVS 患者自主神經(jīng)功能紊亂，在無癥狀期就存在迷走神經(jīng)功能亢進(jìn)。24 h ABPM可作為評估VVS 心臟自主神經(jīng)功能的一種安全、無創(chuàng)的檢查方法。

2.4 QT離散度與P波離散度

QT離散度（QT dispersion，QTd）是同步記錄12導(dǎo)聯(lián)心電圖中最大QT 間期與最小QT 間期之差，主要反應(yīng)心室肌復(fù)極的不同步性和電不穩(wěn)定性，可能是由于動作電位時間不均勻造成，這與心室壁細(xì)胞及支配心室壁細(xì)胞的自主神經(jīng)在心臟內(nèi)分布不均勻有關(guān)，導(dǎo)致復(fù)極不應(yīng)期離散。P 波離散度（P-wave dispersion，Pd）指最大P波時限與最短P波時限之差，反應(yīng)心房內(nèi)不同部位存在非均質(zhì)性電活動，自主神經(jīng)末梢在心房內(nèi)分布更廣泛，影響電活動在心房內(nèi)的傳導(dǎo)。Kusuki 等[23]分析體表心電圖得出的QT 間期變異指數(shù)，能夠反映心肌復(fù)極不穩(wěn)定性，其與兒童自主神經(jīng)功能密切相關(guān)。Butta等[24]分析149例成人暈厥患者的平均QTc 值、平均QTmax值和平均QTd值均較對照組明顯延長，認(rèn)為QTc＞424.8 ms對暈厥的預(yù)測價值最大。劉吉田等[25]發(fā)現(xiàn)心臟抑制型VVS 患兒QT 相關(guān)參數(shù)（QTmax、QTmin、QTd、QTcmax、QTcd）較對照組延長，QTd 的AUC 為0.914，檢驗效能好，對心臟抑制型VVS 的診斷價值大，可能與暈厥或暈厥先兆發(fā)作時心室收縮幅度及心室容積減少造成的心室復(fù)極不一致性增加有關(guān)。Kolarczyk等[26]研究發(fā)現(xiàn)，暈厥患兒HUT 中心電圖上表現(xiàn)的心肌復(fù)極參數(shù)變化，是患兒出現(xiàn)危及生命的癥狀性心律失常的重要預(yù)測因素。K?se 等[27]分析HUT 陽性、陰性和健康對照兒童各50例的平均P波離散度分別為（50.2±18.5）ms、（39.6±11.2）ms 和（32.0±11.2）ms，認(rèn)為Pd是提示神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥兒童心臟自主神經(jīng)功能異常的早期標(biāo)志。P 波變化與自主神經(jīng)功能密切相關(guān)，王雙雙等[28]分析43例心臟抑制型VVS患兒基礎(chǔ)狀態(tài)下Pd、Pcd 較健康對照組兒童明顯延長，提示可能存在心房電活動異常，對兒童心臟抑制型VVS 有較好的診斷價值。當(dāng)心臟交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)功能異常時心肌動作電位隨之改變，從而影響QTd 和Pd，印證VVS 患兒存在自主神經(jīng)功能失衡，具體機制未明確。

3 VVS的治療

根據(jù)2018年我國兒童VVS 治療專家共識，VVS的治療包括健康教育、自主神經(jīng)功能鍛煉、增加水和鹽的攝入等基礎(chǔ)治療、藥物治療以及起搏器治療等[29]。自主神經(jīng)功能鍛煉作為非藥物治療中的一線干預(yù)措施，可顯著降低暈厥的復(fù)發(fā)率。但若暈厥頻繁發(fā)作影響生活質(zhì)量，且癥狀嚴(yán)重、暴露于意外風(fēng)險之中時考慮使用藥物治療，藥物治療主要包括α-受體激動劑和β-受體阻滯劑。見圖1。近年來心臟神經(jīng)消融術(shù)治療成人VVS取得了顯著療效。

3.1 自主神經(jīng)功能鍛煉方法

直立訓(xùn)練或傾斜訓(xùn)練：雙足跟離墻壁 15 cm 站立于墻壁前，上半身及頭枕部緊靠墻壁，以患兒耐受程度為度，從5 min起逐漸延長20 min，堅持每天2次。干毛巾擦拭：用柔軟的干毛巾擦拭患兒雙前臂內(nèi)側(cè)及雙小腿內(nèi)側(cè)面，每個部位5 min，每天2次，以刺激外周神經(jīng)，利于血管收縮和舒張功能鍛煉。其他還包括反壓動作、抗阻力抬腿訓(xùn)練及抗阻力訓(xùn)練等方法均較為簡單且安全易行，在臨床上容易被患兒及家長所接受[30]。但姜敏等[31]總結(jié)發(fā)現(xiàn)VVS 患兒進(jìn)行自主神經(jīng)功能鍛煉治療的依從性較低，可能與部分患兒反復(fù)發(fā)作暈厥，存在巨大的心理壓力，對單一功能鍛煉治療效果的有效性存在一定的質(zhì)疑有關(guān)，需加強溝通和隨訪。

圖1 VVS 診斷[9]、自主神經(jīng)功能評價及治療流程圖

3.2 藥物治療

3.2.1 α-受體激動劑 鹽酸米多君服用后在肝臟等組織中經(jīng)酶解作用，成為脫甘氨酸米多君，后者是α 1 腎上腺素能受體激動劑，通過收縮動靜脈血管，增加周圍血管阻力而起到升壓作用，減少暈厥發(fā)作。Bagrul 等[32]回顧分析24例平均年齡為(15.12±0.89)歲的VVS 患者，接受米多君治療6 個月后復(fù)發(fā)7例（29.1%），治療前暈厥平均發(fā)作次數(shù)為(5.75±2.67)次，治療后暈厥平均發(fā)作次數(shù)為(0.42±0.89)次，認(rèn)為米多君對青少年VVS 反復(fù)暈厥發(fā)作有效。分析顯示米多君能有效、安全地改善VVS 患者的臨床癥狀，增加治療后HUT 轉(zhuǎn)陰率，減少暈厥復(fù)發(fā)率[33]。研究表明對于血流依賴的血管舒張反應(yīng)＞9.85%、紅細(xì)胞硫化氫產(chǎn)率＞27.1 nmol/(min·108紅細(xì)胞)/血漿腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽＞61.5 ng/L、血漿和肽素＞10.5 pmol/L、直立試驗中收縮壓增幅≤0 mmHg、舒張壓增幅≤6.5 mmHg 中符合1 項及以上者更建議該藥治療[29]。但米多君用于治療兒童VVS屬于超說明書用藥，尚未確定兒童患者使用本品的安全性和有效性,需開展高質(zhì)量的前瞻性臨床隨機試驗和遠(yuǎn)期療效觀察，以獲得更為高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.2.2 β-受體阻滯劑 β-受體阻滯劑通過阻斷β1-腎上腺受體對心臟產(chǎn)生負(fù)性肌力作用，減少對左心室后下壁心臟機械感受器的刺激，從而減弱Bezold-Jarisch反射的強度；另外，也拮抗VVS患者體內(nèi)的高兒茶酚胺水平，減輕心室過度收縮，因而可用于VVS 的治療。一項meta 分析發(fā)現(xiàn)VVS 經(jīng)美托洛爾治療后，癥狀好轉(zhuǎn)率、HUT 轉(zhuǎn)陰率均優(yōu)于基礎(chǔ)治療組，表明美托洛爾能有效治療VVS，且有效率高于基礎(chǔ)治療組[34]。對于血漿和肽素＜10.2 pmol/L、血漿C-型利鈉肽＞32.6 ng/L、立位血漿去甲腎上腺素＞3.6 ng/L建議選用美托洛爾[29]。Atici等[35]通過研究123例VVS 患者β1-腎上腺素受體基因，發(fā)現(xiàn)64例（52%）攜帶Arg 389 Arg 基因型，59例（48%）攜帶Arg389Gly基因型，經(jīng)美托洛爾治療18 個月后，Arg 389 Arg 基因型患者暈厥發(fā)作次數(shù)顯著減少，提出可根據(jù)基因多態(tài)性選擇治療方案，為VVS 個體化治療提供新的思路。

3.3 心臟自主神經(jīng)節(jié)導(dǎo)管消融術(shù)

心臟神經(jīng)消融術(shù)是通過對心臟自主神經(jīng)節(jié)叢的標(biāo)測和導(dǎo)管消融，抑制亢奮的迷走神經(jīng)，從而對自主神經(jīng)反射異常導(dǎo)致的VVS 起到治療作用，目前均以左房和/或右房的神經(jīng)節(jié)叢為主要消融靶點。Yao等[36]在10例迷走神經(jīng)暈厥患者中行迷走神經(jīng)節(jié)消融后，經(jīng)13～55 個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，所有患者均未出現(xiàn)并發(fā)癥及暈厥復(fù)發(fā)，癥狀明顯改善。該團(tuán)隊開展的左心房神經(jīng)節(jié)叢消融術(shù)治療VVS 獲得超過90%的治愈率[37]，并認(rèn)為位于左房前壁和右上肺靜脈前緣交接處的右前神經(jīng)叢可能是中樞自主神經(jīng)控制心臟節(jié)律的樞紐位點，該位點消融會導(dǎo)致心臟交感神經(jīng)張力明顯升高，迷走神經(jīng)張力下降，改善了暈厥發(fā)作。但其治療VVS 還面臨一些問題待解決：迷走神經(jīng)結(jié)消融終點的確定，解剖學(xué)定位的個體差異，高頻刺激誘發(fā)心律失常，缺乏對研究結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)化和隨機、對照的臨床試驗等[38]。而且部分VVS 患者經(jīng)心臟神經(jīng)消融術(shù)后仍有暈厥發(fā)作[39]，提示存在其他觸發(fā)機制參與了VVS 的發(fā)生。目前未見兒童心臟神經(jīng)消融術(shù)的相關(guān)報道。

4 總結(jié)與展望

VVS 存在心臟交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)功能的失衡，近年來相關(guān)研究已取得了很大進(jìn)展，需繼續(xù)不斷深化對發(fā)病機制的研究，探索提高診斷效率的方法，加強自主神經(jīng)功能檢測技術(shù)在VVS 中的應(yīng)用，以明確其與臨床表型的關(guān)系。VVS 的藥物及介入治療，其治療對象選擇標(biāo)準(zhǔn)、療效和預(yù)后也處在探索階段，今后應(yīng)進(jìn)一步開展高質(zhì)量的病例隨訪研究、病例對照研究，以得到循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的支持，提高對VVS 的個體化治療水平，防止暈厥發(fā)作，改善患兒的生活質(zhì)量。