屈藍(lán)燕 陳建玲

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 婦產(chǎn)科， 湖北 宜昌 443003)

世界衛(wèi)生組織報(bào)告顯示，宮頸癌(cervical cancer，CC)是全球女性的第三大常見腫瘤，是發(fā)展中國家婦女腫瘤死亡的主要原因之一[1]。CC是由宮頸上皮內(nèi)病變(cervical squamous intraepithelial lesion，SIL)逐漸發(fā)展而來，其中人乳頭瘤病毒(human papilloma virus, HPV)感染，尤其是高危型HPV的持續(xù)感染是SIL的主要病因。HPV感染-子宮頸低級別鱗狀上皮內(nèi)病變(low grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)-子宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)-CC這一病程進(jìn)展大概需10年時(shí)間，其中HSIL需要進(jìn)一步治療[2]。HSIL的治療方法包括手術(shù)及物理治療(激光、電凝、冷凍等)，其中手術(shù)方法包括宮頸冷刀錐形切除術(shù)(cold knife conization，CKC)、全子宮切除術(shù)等[3]。

目前研究表明，CKC可能導(dǎo)致患者孕期早產(chǎn)和新生兒不良結(jié)局，其中子宮頸切除的深度與早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[4]。盡管CKC與不良的產(chǎn)科結(jié)局有關(guān)，但其可保留子宮的完整性。對于希望保留生育功能的女性來說，CKC更容易被接受[5]。CKC不僅是治療SIL的主要手段，也是診斷嚴(yán)重程度的有效方法[6]。CKC及全子宮切除術(shù)均能有效清除HPV，但CKC術(shù)后宮頸有病變復(fù)發(fā)及病灶殘留的風(fēng)險(xiǎn)[7]。全子宮切除術(shù)后，患者陰道殘端仍可感染HPV，進(jìn)而導(dǎo)致陰道上皮內(nèi)病變(vaginal intraepithelial neoplasia, VAIN)[8]。根據(jù)錐切邊緣病理結(jié)果和治療后HPV狀況可將HSIL術(shù)后患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。如果邊緣陰性和HPV陽性，則復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為13%；如果兩者均為陽性，則復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為53%；如果高風(fēng)險(xiǎn)HPV呈陰性，則無論邊緣狀態(tài)如何，患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)≤1%[9]。因此，術(shù)后HPV的復(fù)查至關(guān)重要。

目前隨著宮頸癌篩查的普及，HPV感染的患者被大量檢出，且呈明顯年輕化趨勢。在臨床工作中，大量患者由于擔(dān)心HPV感染會導(dǎo)致宮頸癌從而選擇全子宮切除術(shù)，且目前臨床推薦45歲以上的患者在錐切術(shù)后行全子宮切除術(shù)，以此來預(yù)防宮頸病變的發(fā)生。但隨著女性對生活質(zhì)量要求的提高以及女性晚婚晚育需求的增多，不僅年輕患者希望保留生育功能，中老年患者也希望能保留器官的完整性。本研究擬通過回顧性的研究方法，分析兩種手術(shù)方式對HSIL患者HPV轉(zhuǎn)歸的影響是否有差異，以期為臨床診療策略的制定提供參考。

1 一般資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2018年12月～2019年12月在我院因HSIL行手術(shù)治療的180例患者的臨床資料，包括年齡、孕產(chǎn)次、初潮年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、病變累腺程度、病變范圍、術(shù)前感染HPV型別、薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查(thinprep cytologic test, TCT)結(jié)果及術(shù)后3月、6月、12月復(fù)查的HPV感染情況。根據(jù)手術(shù)方式的選擇將患者分為CKC組(A組，n=100)和全子宮切除術(shù)組(B組，n=80)。本研究經(jīng)我院倫理委員會審查及批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①術(shù)后病理診斷為HSIL；②無宮頸手術(shù)史；③術(shù)前檢查均合并高危型HPV感染者；④行錐切術(shù)且術(shù)后切緣為陰性；⑤均在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)使用干擾素治療的患者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①浸潤性癌患者；②錐切術(shù)且術(shù)后切緣陽性的患者；③既往有其他宮頸疾病治療史；④既往有其他惡性腫瘤病史；⑤有嚴(yán)重的自身免疫系統(tǒng)疾病患者；⑥合并手術(shù)禁忌癥、嚴(yán)重精神意識障礙的患者；⑦拒絕簽署知情同意書者。

1.2 方法

本研究的TCT結(jié)果采用薄層液基細(xì)胞檢測TBS報(bào)告系統(tǒng)。其中分為HSIL[相當(dāng)于子宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)2～3級]、LSIL(相當(dāng)于CIN1級)、未見鱗狀上皮內(nèi)病變或惡性病變(no intraepithelial lesion or malignant lesion，NILM)、不能明確意義的非典型鱗狀上皮細(xì)胞(atypical squamous cells of unknown significance，ASC-US)、非典型鱗狀上皮細(xì)胞不排除高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(atypical squamous cells: cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion，ASC-H)。孝感奧華醫(yī)療科技有限公司提供采樣盒、浙江港龍集團(tuán)提供試劑盒檢測。

HPV檢測采用PCR基因芯片法，由江蘇健友醫(yī)療科技有限公司提供采樣盒、浙江港龍集團(tuán)提供試劑盒檢測。病變范圍和累及腺體結(jié)果以術(shù)后病檢結(jié)果為準(zhǔn)。患者的年齡、孕產(chǎn)史、初潮年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、術(shù)前TCT及HPV感染型別檢查結(jié)果均來源于我院嘉禾病歷系統(tǒng)。HPV轉(zhuǎn)陰是指術(shù)后復(fù)查提示無HPV病毒感染，術(shù)后HPV未轉(zhuǎn)陰是指有HPV病毒感染。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料的比較

兩組患者在年齡、孕產(chǎn)次、初潮年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、病變累腺程度、病變范圍比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者一般情況的比較

2.2 兩組患者術(shù)前HPV感染型別和TCT檢查結(jié)果的比較

兩組患者術(shù)前HPV檢查結(jié)果比較(HPV16型，HPV18型，HPV16、18型，非HPV16、18型)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。TCT檢查結(jié)果比較(HSIL、ASC-H、LSIL、ASC-US、NILM)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表2 兩組患者術(shù)前HPV檢查結(jié)果比較(n)

表3 兩組患者術(shù)前TCT檢查結(jié)果的比較(n)

2.3 兩組患者術(shù)后HPV轉(zhuǎn)陰率的比較

術(shù)后3月、6月、12月分別留取CKC術(shù)后患者的宮頸管細(xì)胞和全子宮切除術(shù)后患者的陰道殘端細(xì)胞，檢測HPV轉(zhuǎn)歸。術(shù)后3月的HPV轉(zhuǎn)陰率，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后6月及術(shù)后12月，兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者術(shù)后HPV轉(zhuǎn)陰率比較[n(%)]

3 討論

本研究結(jié)果顯示，CKC及全子宮切除術(shù)均能有效清除HPV，這可能與HPV主要感染宮頸鱗柱轉(zhuǎn)化區(qū)有關(guān)。CKC切除了部分宮頸組織，全子宮切除術(shù)則將子宮頸全部切除，均切除了部分或全部的鱗柱狀交界區(qū)，同時(shí)受感染的宮頸細(xì)胞也一并被切除。研究顯示，在術(shù)后保留的宮頸組織行PCR檢測顯示，宮頸組織中HPV DNA的含量極低，這表明手術(shù)治療可有效切除被HPV感染的宮頸細(xì)胞[10]。湯瓊瑤等[11]研究發(fā)現(xiàn)，CC及CC前病變患者均存在著T細(xì)胞功能失衡，且CC患者更加嚴(yán)重，手術(shù)治療能夠有效糾正此種免疫失衡狀態(tài)，但術(shù)后HPV陽性患者的T細(xì)胞功能失衡程度仍高于HPV轉(zhuǎn)陰患者。

本研究顯示，兩組患者均在術(shù)后3月HPV轉(zhuǎn)陰率最高，且術(shù)后6月及12月又重新出現(xiàn)HPV感染，這可能與患者陰道的微生態(tài)環(huán)境改變和(或)生殖道感染其它微生物有關(guān)。乳酸桿菌是維持陰道微生態(tài)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要組成部分，它可通過分泌過氧化氫，進(jìn)而分解陰道上皮細(xì)胞的糖原，維持陰道酸性內(nèi)環(huán)境。同時(shí)，乳酸桿菌也可分泌細(xì)菌素及其他抗微生物因子，抑制或殺滅致病微生物，也可通過競爭性抑制其他微生物的粘附來維持陰道微生態(tài)平衡。若乳酸桿菌的相對數(shù)量降低，則破壞了這種平衡，從而使機(jī)體對病原微生物易感，HPV也可能更容易定植和持續(xù)感染[12-13]。陰道微生物多樣性也可導(dǎo)致HPV的感染率升高[14]。HPV感染與細(xì)菌性陰道炎呈顯著正相關(guān)[15]。HPV感染可改變陰道微生態(tài)環(huán)境，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)菌性陰道炎的發(fā)展[16]。并且，細(xì)菌性陰道炎患者對HPV的易感性增加，清除率降低[17]。還有研究發(fā)現(xiàn)，衣原體感染可導(dǎo)致宮頸炎性疾病，從而破壞宮頸上皮黏膜完整性而使患者容易感染HPV[18]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，白色念珠菌與高危型HPV感染也有相關(guān)性[19]。白色念珠菌的感染常常與女性自身免疫力的下降有關(guān)，并且會伴隨白帶性質(zhì)的改變及外陰劇烈瘙癢引起的搔抓，導(dǎo)致皮膚黏膜破壞，從而提供了HPV良好的定植機(jī)會，且免疫力下降也大大降低了HPV的清除率。感染陰道桿菌也是高危型HPV易感的危險(xiǎn)因素[20]。其他微生物，如陰道加德納菌、陰道滴蟲及莫利庫特(無壁細(xì)菌)等也會促進(jìn)HPV的感染以及CC的發(fā)生[21]。再次感染HPV可能與患者的免疫功能、其本人或配偶與新的性伴侶接觸[22]、有多個(gè)性伴侶及性生活頻繁有關(guān)[23]。

HSIL行CKC后仍有15%的患者有復(fù)發(fā)及病灶殘留的風(fēng)險(xiǎn)，其中大多數(shù)在術(shù)后2年內(nèi)確診[7]。而對于希望保留生育能力的年輕女性，宮頸組織部分切除活檢，術(shù)后病檢若切緣陰性，CKC這一治療方式是比較恰當(dāng)?shù)腫5]?；诒狙芯康牟±龜?shù)以及隨訪時(shí)間有限，對于切緣陰性的患者，術(shù)后TCT結(jié)果、陰道鏡轉(zhuǎn)診率、確診復(fù)發(fā)的病例、再次病理學(xué)檢查宮頸病變級別的高低還需進(jìn)一步研究。綜上所述，CKC及全子宮切除術(shù)均能有效清除HPV，但隨時(shí)間的推移兩組患者術(shù)后HPV轉(zhuǎn)陰率的差異逐漸減小。