李建民 張景昌 黃學(xué)成 梁 藝 賴(lài)開(kāi)生 江 慧 侯 青

(1. 南寧市第二人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科， 廣西 南寧 530031； 2. 百世諾(北京)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 102206)

高血壓是引發(fā)心血管疾病和慢性腎臟疾病的主要危險(xiǎn)因素[1]，威脅著全球約10億人的生命健康[2]，但是只有不到50%的高血壓患者實(shí)現(xiàn)了血壓控制[1]。中國(guó)人群隊(duì)列研究(隊(duì)列人數(shù)：500 223)表明，我國(guó)成年人高血壓患病率為32.50%，診斷率為30.50%，在46.40%接受過(guò)治療的患者中，29.60%的人群血壓得到了控制，總體控制率僅為4.20%，高血壓的診斷、治療和控制水平遠(yuǎn)低于西方人群，這與患者的死亡率顯著相關(guān)[3]。整體血壓控制率低的可能原因包括患者依從性差，處方降壓藥療效不佳等[1]。

處方治療效果不佳的一個(gè)重要因素是無(wú)法預(yù)測(cè)患者最合適降壓藥物。目前臨床醫(yī)生主要是經(jīng)驗(yàn)性選擇降壓藥，而高血壓很大程度上是一種無(wú)癥狀的疾病[1]，因此患者常需經(jīng)歷反復(fù)試藥，這無(wú)形中增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。并且治療過(guò)程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致患者依從性差[4]，最終延誤疾病治療甚至加重病情。此外，高血壓是一種多基因疾病，一些治療方法的低療效與個(gè)體間的遺傳變異有關(guān)[5]。一項(xiàng)高血壓家系遺傳分析研究表明，30%～50%的個(gè)體患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)自遺傳因素[6]。國(guó)際臨床藥物遺傳學(xué)實(shí)施聯(lián)盟(Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC)指南建議，要通過(guò)遺傳數(shù)據(jù)指導(dǎo)疾病治療或決定藥物劑量[7]。因此遺傳因素有助于指導(dǎo)高血壓的治療策略，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)用藥。本研究通過(guò)比較基因分型組和非基因分型組患者臨床降壓治療的效果，探討基因檢測(cè)在高血壓患者血壓控制方面的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究貫續(xù)納入了廣西南寧地區(qū)2018年12月至2020年12月于本院就診的608例高血壓患者，362例為初發(fā)且未經(jīng)過(guò)治療的原發(fā)性高血壓患者，其中有效病例入組285例，排除失訪77例(篩選流程見(jiàn)圖1)。入組標(biāo)準(zhǔn)：①初發(fā)高血壓，包括1～3級(jí)高血壓患者；②臨床資料完整且隨訪依從性良好的高血壓患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已經(jīng)使用降壓藥物或其他藥物的患者；②繼發(fā)性高血壓患者，如腎性高血壓、內(nèi)分泌性高血壓，以及藥物副作用等其他因素導(dǎo)致的高血壓；③初診時(shí)已出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者。本研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)審核，所有入組的患者均已簽署知情同意書(shū)。

圖1 患者入組篩選流程圖

1.2 研究方法

基因多態(tài)性篩查：臨床收集所有納入基因分型組高血壓患者全血標(biāo)本2 mL，使用全血核酸提取試劑盒(美國(guó)凱杰)提取基因組DNA，以基因組DNA為模板進(jìn)行聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction, PCR)擴(kuò)增，通過(guò)收集擴(kuò)增產(chǎn)物，檢測(cè)其中5大類(lèi)降壓藥物敏感性靶點(diǎn)的基因熒光信號(hào)，相關(guān)基因位點(diǎn)包括：①血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor antagonist, ARB)血管緊張素Ⅱ受體1(angiotensin II type 1 receptor antibody，AGTR1)基因位點(diǎn)；②β1腎上腺素受體阻滯劑(beta 1 adrenergic receptor blockers，ADRB1)基因位點(diǎn)；③血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACE)基因位點(diǎn)；④鈣離子拮抗劑(cytochrome P450 family 3 subfamily a member 5，CYP3A5)基因位點(diǎn)；⑤利尿劑(NEDD4 like e3 ubiquitin protein ligase，NEDD4L)基因位點(diǎn)?；蚨鄳B(tài)性檢測(cè)由百世諾(北京)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室完成。

基因檢測(cè)指導(dǎo)用藥：入組患者由門(mén)診醫(yī)師采用隨機(jī)雙盲抽取方式，分基因分型組和非基因分型組。基因分型組由門(mén)診醫(yī)師根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果選擇合適降壓藥物；非基因分型組由接診醫(yī)師根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)選擇降壓藥物。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

所有納入的高血壓患者根據(jù)2018年高血壓防治指南[8]推薦的方法選擇及調(diào)整降壓藥物。收縮壓(systolic pressure, SBP)<140 mmHg和舒張壓(diastolic pressure, DBP)<90 mmHg 視為血壓達(dá)標(biāo)，觀察時(shí)間為2周。評(píng)估用藥前后相關(guān)指標(biāo)：血壓控制情況、不良反應(yīng)、心率以及一般資料等。血壓達(dá)標(biāo)率=血壓達(dá)標(biāo)患者例數(shù)/入組患者例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；樣本服從正態(tài)分布，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05即認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 高血壓藥物基因敏感性篩查

基因分型組共有192例高血壓患者，5個(gè)基因CYP3A5(鈣通道阻滯劑)、ADRB1(β受體阻滯劑)、ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑)、AGTR1(血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑)、NEDD4L(利尿劑)藥物敏感性所占人數(shù)和比率如表1所示。鈣離子拮抗劑敏感性最高，為52.08%，β受體阻滯劑次之，為49.48%，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和利尿劑敏感性較低，分別為14.07%和10.94%；192例患者血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑不敏感，高敏感性占比為0%。

表1 基因分型組5個(gè)基因的藥物敏感性情況[n(%)]

2.2 兩組患者一般資料比較

兩組患者性別、年齡、血壓、心率、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、肝功能、腎功能和血脂數(shù)據(jù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者一般資料比較

2.3 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較

降壓治療后，兩組患者血壓均下降，與治療前相比，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.001)。降壓治療后兩組患者心率均下降，與治療前比較，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.001)?；蚍中徒M較非基因分型組血壓和心率下降更明顯(均P<0.001)，見(jiàn)表3。降壓治療后基因分型組血壓達(dá)標(biāo)人數(shù)為188人，達(dá)標(biāo)率97.92%；非基因分型組血壓達(dá)標(biāo)人數(shù)為49人，達(dá)標(biāo)率52.69%，兩組間血壓達(dá)標(biāo)率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)，見(jiàn)表4?；蚍中徒M有6人產(chǎn)生低鉀血癥、水腫、腎功能損傷等不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率3.13%，經(jīng)調(diào)整降壓藥種類(lèi)后血壓均達(dá)標(biāo)；非基因分型組有13人發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率是13.98%，經(jīng)調(diào)整藥物后，血壓達(dá)標(biāo)6名，始終控制不佳7名，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，見(jiàn)表4。

表3 兩組患者治療前后血壓和心率變化比較

表4 兩組血壓達(dá)標(biāo)率和不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

高血壓治療的主要目的是降低心腦血管和腎臟并發(fā)癥，從而降低患者死亡率。因此，抗高血壓治療應(yīng)開(kāi)始于任何主要的終末器官發(fā)生損傷之前[9]。目前指南建議，所有高血壓患者的SBP應(yīng)至少控制在140 mmHg以?xún)?nèi)，DBP應(yīng)控制在90 mmHg以?xún)?nèi)[10]。根據(jù)臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，抗高血壓治療可顯著降低致命和非致命心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，然而全球只有34%的高血壓患者在服藥后血壓能夠得到有效控制[11]，中國(guó)高血壓控制率甚至不到5%[3]。血壓控制不佳的原因有很多，其中之一是無(wú)法預(yù)測(cè)哪種降壓藥物對(duì)個(gè)體最有效。高血壓藥物基因組學(xué)和其他“組學(xué)”技術(shù)有識(shí)別和預(yù)測(cè)特定藥物反應(yīng)的潛力，可以指導(dǎo)特定個(gè)體進(jìn)行精準(zhǔn)降壓治療。傳統(tǒng)高血壓患者的治療是一個(gè)不斷試藥的過(guò)程，而如今可通過(guò)基因檢測(cè)的方法明確患者的基因型，進(jìn)而明確患者對(duì)不同降壓藥物的敏感情況，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。此外，通過(guò)熒光定量PCR技術(shù)檢測(cè)降壓藥物基因多態(tài)性的方法越來(lái)越普及，臨床上使用的也越來(lái)越多。

在本研究中，治療前基因分型組和非基因分型組間性別、年齡、血壓、心率、BMI、肝功能、腎功能和血脂數(shù)據(jù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。基因分型組根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果有針對(duì)性的選擇藥物，非基因分型組由臨床醫(yī)師根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇降壓藥物。高血壓藥物基因敏感性檢測(cè)結(jié)果顯示五類(lèi)降壓藥物中，鈣離子拮抗劑的敏感性最好，β受體阻滯劑次之，提示從敏感性遺傳背景的角度來(lái)看，臨床醫(yī)師可優(yōu)選鈣離子拮抗劑和β受體阻滯劑，以最小劑量達(dá)到最大治療效果的目標(biāo)。降壓治療2周后基因分型組的血壓達(dá)標(biāo)率顯著高于非基因分型組，提示基于藥物基因組學(xué)的個(gè)體化基因檢測(cè)指導(dǎo)用藥可在短時(shí)間內(nèi)有效提高降壓治療達(dá)標(biāo)率。治療后基因分型組心率顯著低于非基因分型組。既往研究顯示，高血壓患者靜息心率越高，全因死亡率及心血管死亡率越高[12-13]，提示基因檢測(cè)指導(dǎo)選擇降壓藥有利于患者心血管疾病的遠(yuǎn)期預(yù)后?；蚍中徒M不良反應(yīng)發(fā)生率為3.13%，顯著低于非基因分型組的13.98%?；蚍中徒M發(fā)生不良反應(yīng)的患者經(jīng)調(diào)整降壓藥種類(lèi)后血壓均達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)；而非基因分型組13名發(fā)生不良反應(yīng)的患者經(jīng)調(diào)整藥物后，6名血壓達(dá)標(biāo)，另外7名降壓效果始終不佳。提示基因檢測(cè)指導(dǎo)個(gè)性化用藥可有效降低不良反應(yīng)事件的發(fā)生率。對(duì)一類(lèi)降壓藥產(chǎn)生不良反應(yīng)時(shí)，基因檢測(cè)可指導(dǎo)個(gè)體根據(jù)不同藥物基因的敏感性選擇候選藥物，從而達(dá)到穩(wěn)定、理想的降壓效果[14-15]。

綜上，通過(guò)基因檢測(cè)指導(dǎo)高血壓患者選擇合適治療藥物，可有效縮短選藥時(shí)間，以最小的劑量達(dá)到有效的治療效果，同時(shí)減少發(fā)生藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，有利于改善患者的心血管遠(yuǎn)期預(yù)后。本研究通過(guò)單中心研究探索根據(jù)藥物基因組數(shù)據(jù)輔助臨床治療的現(xiàn)實(shí)應(yīng)用效果，存在病例數(shù)量、觀察時(shí)間和觀察指標(biāo)不充分的缺陷，仍有待大樣本、多中心的臨床研究進(jìn)一步探討。