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        基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的黨參抗胰腺癌機(jī)制研究

        2022-07-05 09:37:10徐曉青余亞萍王炳淑范永豪鄭少江
        關(guān)鍵詞:黨參胰腺癌靶點(diǎn)

        徐曉青,余亞萍,王炳淑,范永豪,揭 偉,2,鄭少江,2

        (1.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤研究所,海口 571199;2.海南醫(yī)學(xué)院急救與創(chuàng)傷研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,???571199)

        胰腺癌(pancreatic cancer,PC)是一種消化系統(tǒng)惡性腫瘤,預(yù)后極差,患者5 年生存率低于9%,大多數(shù)患者在確診后已屬疾病晚期[1]。近年來,PC 發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。報(bào)道顯示,我國2006 年P(guān)C 的發(fā)病率達(dá)到12.17/10 萬,預(yù)計(jì)到2030 年死亡率上升為惡性腫瘤的第二位[2]。因此,有關(guān)PC 的防治逐漸成為腫瘤研究的重點(diǎn)之一,但目前臨床有關(guān)PC 特異性篩查和治療的標(biāo)志物仍相對(duì)缺乏。

        近年來發(fā)現(xiàn)包括黨參在內(nèi)的一些中藥對(duì)PC 的治療有一定作用。黨參(Codonopsis pilosula)為多年生草本植物,含有皂甙、多糖和甾醇等有成分,具有抗炎[3]、抗?jié)儯?]、調(diào)節(jié)免疫[5,6]和促進(jìn)骨髓造血等功能[7],同時(shí),黨參抗癌作用也逐漸被發(fā)現(xiàn)[8,9]。有報(bào)道顯示黨參可能對(duì)胃癌[10]、結(jié)直腸癌[11,12]、黑色素瘤[13]、骨肉瘤[14]等腫瘤有一定的治療效果。在PC方面,有少量報(bào)道顯示黨參可能通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖來抑制PC 的增殖[15],但確切機(jī)制不明。

        新近,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在預(yù)測藥物治療疾病的藥理機(jī)制方面得到較多的關(guān)注[16,17]。本研究應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)相關(guān)技術(shù)與平臺(tái),預(yù)測黨參在PC 治療中的有效化合物及潛在的作用靶點(diǎn)及信號(hào)通路,為基于黨參治療PC 提供依據(jù)。

        1 資料與方法

        1.1 黨參有效化合物及其作用靶點(diǎn)的挖掘與篩選

        中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(tái)(Tradition?al Chinese Medicine Systems Pharmacology Data?base and Analysis Platform,TCMSP;http://lsp.nwu.edu.cn/ tcmsp.php)可幫助研究人員實(shí)現(xiàn)中藥化合物的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析和可視化,并確定中藥成分與疾病靶點(diǎn)之間的關(guān)系[18]。利用TCMSP 篩選黨參有效化合物(設(shè)置口服生物利用度(oral bioavail?ability,OB)≥30%,類藥性(drug likeness,DL)≥0.18),預(yù)測與相應(yīng)有效化合物對(duì)應(yīng)的靶基因。通過STRING 數(shù)據(jù)庫(https://string-db.org/)將所有基因名轉(zhuǎn)化為“GENE SYMBOL”格式,搜索蛋白的互作關(guān)系。

        1.2 篩選PC 相關(guān)疾病基因

        GeneCards 是 包 含 有HUGO/GDB(Human Genome Organization/Genome Database)命名委員會(huì)認(rèn)可的人類基因Web 智能檢索系統(tǒng)[19],該數(shù)據(jù)庫綜合了包括所有已知和預(yù)期人類基因的基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、遺傳和功能信息[20]。應(yīng)用Gene?Cards 數(shù) 據(jù) 庫(https://www.genecards.org/)篩 選PC 相關(guān)基因,設(shè)定SCORE>1 為標(biāo)準(zhǔn)篩選出PC 的靶基因。

        1.3 構(gòu)建黨參“化合物-交互基因”網(wǎng)絡(luò)

        通 過Venny 2.1.0(https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html)制作黨參有效化合物靶基因和疾病靶基因Venn 圖,并通過Venn 圖尋找交互基因,通過Cytoscape 3.6.0(http://manual.cyto?scape.org/en/3.6.0/)構(gòu)建化合物-交互基因的網(wǎng)絡(luò)分析圖。Cytoscape 在Java 基礎(chǔ)上,是一個(gè)開放源代碼的網(wǎng)絡(luò)可視化軟件平臺(tái),用于研究、探索和構(gòu)建大型生物網(wǎng)絡(luò)。它可以描繪任何與網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和層級(jí)有關(guān)系的內(nèi)容,如基因表達(dá)調(diào)控或蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)[21]。

        1.4 構(gòu)建蛋白互作網(wǎng)絡(luò)

        將交互基因輸入到STRING 數(shù)據(jù)庫的“Multi?ple proteins”模塊,置信分?jǐn)?shù)>0.4,檢索目標(biāo)基因的蛋白互作網(wǎng)絡(luò)(protein protein interaction,PPI),用Cytoscape 軟件查看PPI 網(wǎng)絡(luò),用cytoHubba 模塊分析,構(gòu)建關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)基因蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò),按De?gree 數(shù)值大小選擇網(wǎng)絡(luò)中前10 位的靶基因作為黨參抗癌治療的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)基因。根據(jù)Degree 數(shù)值大小,網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)從低到高,顏色由黃色變?yōu)榧t色。

        1.5 GO 富集分析和KEGG 通路富集分析

        DAVID(the Database for Annotation,Visualiza?tion and Integrated Discovery,https://david.ncifcrf.gov/)是一種生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫,用于篩選基因和蛋白質(zhì)集合以獲得生物學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)[22]。采用DA?VID 數(shù)據(jù)庫富集分析“化合物-交互基因”網(wǎng)絡(luò)中的靶基因,包括GO(gene ontology)和KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)富集分析。將GO 富集分析和KEGG 通路富集分析p 值從小到大排序,篩選出與PC 相關(guān)的前10 個(gè)GO 條目和前20個(gè)KEGG 通路。

        1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

        各組數(shù)據(jù)均由其相應(yīng)平臺(tái)軟件包處理。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 黨參有效化合物基本信息

        利用TCMSP 數(shù)據(jù)庫對(duì)黨參有效化合物進(jìn)行挖掘與篩選,按照設(shè)置的OB 和DL 值為標(biāo)準(zhǔn),共篩選出21 種有效化合物,見表1。

        表1 黨參21 種有效化合物信息Tab 1 Information on 21 effective compounds of Codonopsis pilosula

        2.2 黨參有效化合物作用靶點(diǎn)與PC 靶基因維恩分析

        通過TCMSP 數(shù)據(jù)庫預(yù)測黨參有效化合物作用靶基因,并利用STRING 數(shù)據(jù)庫將所有靶基因名轉(zhuǎn)化為“GENE SYMBOL”格式,共獲得98 個(gè)靶基因。通過GeneCards 數(shù)據(jù)庫篩查PC 相關(guān)疾病靶基因,設(shè)置SCOR>1 為參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)篩選出PC 的靶基因1 278個(gè),進(jìn)一步通過維恩分析獲得二者交互基因共54個(gè),見圖1。

        圖1 黨參有效化合物作用靶點(diǎn)與胰腺癌靶基因維恩分析Fig 1 Venny analysis of targets for Codonopsis pilosula ef?fective compounds and pancreatic cancer target genes

        2.3 黨參“化合物-交互基因”網(wǎng)絡(luò)圖

        通過Cytoscape 構(gòu)建“化合物-交互基因”的網(wǎng)絡(luò)分析圖,在網(wǎng)絡(luò)中擁有最多交互基因的有效化合物成分有l(wèi)uteolin、spinasterol、glycitein 等,見圖2。這些與交互基因有相互作用關(guān)系的有效化合物可能為黨參發(fā)揮抗癌作用的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。

        圖2 黨參“化合物?交互基因”網(wǎng)絡(luò)圖Fig 2 Network diagram of“Codonopsis pilosula compound-interactive gene”

        2.4 黨參與胰腺癌靶點(diǎn)PPI 網(wǎng)絡(luò)

        在STRING 數(shù)據(jù)庫的“Multiple proteins”模塊中輸入54 個(gè)交互基因,設(shè)置置信分?jǐn)?shù)>0.4,交互基因的蛋白互作檢索后再使用Cytoscape 軟件顯示PPI 網(wǎng)絡(luò),見圖3。

        圖3 黨參與胰腺癌靶點(diǎn)之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)Fig 3 The interaction network of Codonopsis pilosula and pancreatic cancer targets

        使用cytoHubba 模塊分析,將結(jié)果構(gòu)建成關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)基因的PPI 網(wǎng)絡(luò),共篩選出10 個(gè) 關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)基因,分別為CASP3、TP53、MDM2、AKT1、ESR1、BCL2L1、MCL1、HSP90AA1、CASP9和CCND1,通過該網(wǎng)絡(luò)展現(xiàn)PPI 網(wǎng)絡(luò)中關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)基因的關(guān)系及重要性,見圖4。

        圖4 黨參與胰腺癌靶點(diǎn)關(guān)鍵蛋白的互作網(wǎng)絡(luò)Fig 4 The interaction network of Codonopsis pilosula and the key proteins of pancreatic cancer targets

        2.5 GO 富集分析和KEGG 通路富集分析

        將54 個(gè)交互基因輸入DAVID 數(shù)據(jù)庫功能注釋工具進(jìn)行GO 和KEGG 富集分析。GO 富集分析包括生物過程(biological process,BP)、細(xì)胞組分(cel?lular component,CC)和分子功能(molecular func?tion,MF)三部分,結(jié)果見表2。GO:0007265~Ras protein signal transduction 是 最 顯 著 的BP,GO:0005654~nucleoplasm 是 最 顯 著 的CC,而GO:0019903~protein phosphatase binding 是最顯著的MF。 KEGG 通路富集結(jié)果如表3 所示,其中hsa04660: T cell receptor signaling pathway,hsa04668:TNF signaling pathway 和hsa04115:p53 signaling pathway 是排名靠前的通路,其中hsa05212:Pancreatic cancer 的詳細(xì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖如圖5 所示。

        圖5 富集的hsa05212:Pancreatic cancer 通路Fig 5 Enriched hsa05212:Pancreatic cancer pathway

        表2 GO 富集分析Tab 2 GO enrichment analysis

        表3 TOP 20 KEGG 通路富集Tab 3 TOP 20 KEGG signaling pathways

        3 討論

        PC 是消化系統(tǒng)惡性腫瘤,其臨床診斷和治療都極具挑戰(zhàn)性[23]。晚期PC 的治療以化療為主要手段,近年來使用中醫(yī)藥輔助治療腫瘤得到了較多的關(guān)注。由于黨參對(duì)人體循環(huán)、免疫、消化、神經(jīng)、內(nèi)分泌、運(yùn)動(dòng)、生殖等系統(tǒng)均具有一定的藥理作用,其在抗腫瘤方面也顯示了一定的效果。陸續(xù)有少量報(bào)道提示黨參具有抗突變,改善機(jī)體免疫功能,防止腫瘤形成,提高化療療效的作用[24-26]。但上述有限的報(bào)道均未能充分闡明黨參在抗腫瘤方面的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)機(jī)制。

        本研究采用經(jīng)典的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法,首先篩選出21 種黨參的有效化合物,其中l(wèi)uteolin、spinas?terol、glycitein 等是最主要的成分,具有較理想的OB 和DL 參數(shù)。Luteolin 中文名為木犀草素,存于植物,如蔬菜、水果和中藥等,屬黃酮類化合物,可對(duì)抗人類惡性腫瘤,如結(jié)腸癌、肺癌和胰腺癌等。它激活細(xì)胞周期阻滯,抑制腫瘤細(xì)胞增殖,進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,在體外和體內(nèi)皆能阻止癌癥發(fā)展[27];Spinasterol 中文名菠甾醇,是一種植物甾醇,其結(jié)構(gòu)類似于維生素D。它可能存在于多種植物中。它是植物細(xì)胞的關(guān)鍵成分,也可以轉(zhuǎn)化為等效的波甾醇苷。從靈芝菌中分離出的菠甾醇以時(shí)間和劑量依賴的方式對(duì)乳腺癌和卵巢癌細(xì)胞系產(chǎn)生有效的抑制作用[28];Glycitein 中文 名為甘氨酸,是一種異黃酮,通 過與ROS 相關(guān)的MAPK/STAT3/NF-κB 信號(hào)通路,激活G0/G1細(xì)胞周期阻滯并誘導(dǎo)AGS 細(xì)胞凋亡,從而達(dá)到治療人類胃癌的目的[29]。除外這3種主要成分外,尚有其他18 種黨參有效成分值得進(jìn)一步關(guān)注。

        隨 后,利 用STRING 和GeneCards 數(shù) 據(jù) 庫,本研究篩選出98 個(gè)黨參作用靶基因,這提示黨參的多靶點(diǎn)藥理學(xué)特征可能有助于其發(fā)揮抗癌作用。同時(shí)還篩選出胰腺癌靶基因1 278 個(gè),這提示了胰腺癌發(fā)病的復(fù)雜性。隨后通過分析得到54 個(gè)交互基因并繪制了Venn 圖和構(gòu)建化合物-交互基因網(wǎng)絡(luò)圖,體現(xiàn)了黨參治療胰腺癌多靶點(diǎn)特性及多個(gè)靶點(diǎn)間具有協(xié)同作用。這一網(wǎng)絡(luò)中最關(guān)鍵的10 個(gè)靶點(diǎn)基 因 為ESR1、HSP90AA1、CASP9、CASP3、TP53、MDM2、AKT1、BCL2L1、MCL1和CCND1,為今后黨參治療胰腺癌提供了較為精準(zhǔn)的靶點(diǎn)。

        ER1 即雌激素受體1,是一種促進(jìn)細(xì)胞存活和增殖的轉(zhuǎn)錄因子,在大約70%的乳腺癌中表達(dá),可介導(dǎo)乳腺癌的耐藥性[30]。ER1 可能與不同的蛋白激酶相互作用,產(chǎn)生蛋白復(fù)合物,并在雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中刺激下游分子如Akt 的激活[31]。ER 在胰腺腫瘤中的潛在作用已爭論多年,但最近有報(bào)道認(rèn)為ER 的表達(dá)與胰腺癌的不良預(yù)后相關(guān)[32,33]。

        HSP90AA1 編碼熱休克蛋白90α,通常稱為Hsp90α,它能夠與誘導(dǎo)致癌的蛋白質(zhì)以及參與細(xì)胞外傷口愈合和炎癥反應(yīng)的蛋白質(zhì)相互作用。Hsp90α 在細(xì)胞中的過度表達(dá)與胰腺癌的不良預(yù)后有關(guān)。相關(guān)研究顯示,胰腺癌細(xì)胞胞質(zhì)Hsp90α 的表達(dá)水平明顯高于正常胰腺組織,但Hsp90α 在胰腺癌細(xì)胞胞核中的表達(dá)水平較低,此外,胰腺癌細(xì)胞胞質(zhì)中Hsp90α 的表達(dá)與周圍神經(jīng)侵犯顯著相關(guān)[34]。

        TP53是一種腫瘤抑制基因,其產(chǎn)物具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、衰老和癌癥的作用,TP53基因檢測時(shí)常被有關(guān)人士認(rèn)為是人體“基因組的守護(hù)者”。胰腺癌中存在TP53的突變[35]。相關(guān)研究確定了TP53/miR-34a 軸的一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)(SERPINE1),該靶點(diǎn)或可作為早期檢測胰腺癌的潛在生物標(biāo)記物[36]。

        MDM2癌基因的擴(kuò)增與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān),MDM2癌基因的改變對(duì)于理解胰腺癌的病因和轉(zhuǎn)移機(jī)制至關(guān)重要。MDM2 的陽性表達(dá)率隨著胰腺癌組織中的高、中、低分化程度而逐漸增高,且差異具有顯著性,在胰腺癌組織中MDM2 的表達(dá)是顯著高于正常組織的[37]。

        AKT1基因編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,通過磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K),由細(xì)胞外信號(hào)通路觸發(fā)。當(dāng)Akt 激活時(shí),它會(huì)移動(dòng)到細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞的其他部分,使多種底物蛋白磷酸化,Akt 的異常活躍會(huì)引起腫瘤的發(fā)生。Akt 通路是人胰腺癌進(jìn)展的主要調(diào)節(jié)因子,也是一個(gè)重要的藥理靶點(diǎn),在臨床前模型中,Akt 和線粒體代謝的體內(nèi)藥理聯(lián)合抑制并有效地控制了胰腺癌的生長[38]。

        Bcl-2基因可抑制細(xì)胞凋亡。在多種人類腫瘤中均發(fā)現(xiàn)Bcl-2 的表達(dá)上調(diào),與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療關(guān)系密切[39]。在胰腺癌中,Bcl-2 的上調(diào)表達(dá)在Rab14 介導(dǎo)的胰腺癌吉西他濱耐藥中發(fā)揮作用[40]。此外,某些中草藥成分處理PC 細(xì)胞后可以靶向Bcl-2 而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,凸顯了Bcl-2 在PC 治療中的靶向價(jià)值[41]。

        MCL-1為髓細(xì)胞白血病細(xì)胞分化蛋白-1(my?eloidcell lekemia-1),屬于Bcl-2 凋亡調(diào)控基因家族成員。應(yīng)用RNAi 特異性靶向沉默人胰腺癌癌株P(guān)ANC-1 中的Mcl-1基因,結(jié)果顯示能顯著誘導(dǎo)PANC-1 細(xì)胞凋亡,細(xì)胞增殖活力明顯下降,提示靶向Mcl-1 的RNAi 技術(shù)在胰腺癌的基因治療上具有潛在價(jià)值[42]。

        細(xì)胞周期蛋白1(CCND1)在多種腫瘤中均發(fā)現(xiàn)過表達(dá)[43],它可以作用細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK4 和CDK6 調(diào)節(jié)細(xì)胞周期從G1期向S 期的轉(zhuǎn)變,使細(xì)胞快速生長,導(dǎo)致腫瘤生長。相關(guān)實(shí)驗(yàn)顯示CCND1是胰腺癌細(xì)胞miR-584 直接靶基因,此外,CCND1 的抑制作用與miR-584 過表達(dá)對(duì)胰腺癌細(xì)胞的抑制作用相似,CCND1 表達(dá)的恢復(fù)明顯消除了miR-584 過表達(dá)對(duì)胰腺癌細(xì)胞的抑制作用[44]。

        Caspase 全稱為含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase),調(diào)控細(xì)胞的分化、生長與凋亡過程,并決定凋亡的形態(tài)改變和生物學(xué)變化[45]。在外來蛋白信號(hào)的作用下,Caspase-9 切割并激活Caspase-3,被激活的Caspase-3 可致細(xì)胞程序性死亡。龍輝等[46]發(fā)現(xiàn),正常胰腺組織中Caspase-3 表達(dá)低于胰腺癌組織。杜緣等[47]的實(shí)驗(yàn)提示,正常胰腺組織中Caspase-3 表達(dá)明顯高于胰腺癌組織。蒲競等[48]的報(bào)道提示,在胰腺癌中Caspase-3 陽性表達(dá)率隨腫瘤的分化程度降低而降低。以上提示,Caspase 家族成員在胰腺癌的臨床進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用,但有關(guān)成員的確切表達(dá)及作用尚有待進(jìn)一步明確。

        本文將54 個(gè)共有靶點(diǎn)基因進(jìn)行GO 注釋和KEGG 富集分析。GO:0007265~Ras protein signal transduction 是最顯著的BP。文獻(xiàn)表明,Ras 突變與胰腺癌關(guān)系非常密切[49,50]。GO:0005654~nucleo?plasm 是最顯著的CC,提示黨參相關(guān)靶基因主要定位于核質(zhì),提示可能與下游信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。GO:0019903~protein phosphatase binding 是最顯著的MF,提示黨參相關(guān)性靶基因具有重要的蛋白修飾功能。更讓人興奮的是,KEGG 通路富集結(jié)果發(fā)現(xiàn),黨參相關(guān)靶基因涉及的KEGG 通路主要有以下幾個(gè)方面,一是與炎癥和免疫調(diào)節(jié)有關(guān),主要涉及的KEGG 包括hsa04620:Toll-like receptor signaling pathway、hsa04660:T cell receptor signaling path?way、hsa04668:TNF signaling pathway 和hsa04662:B cell receptor signaling pathway 等。其次是經(jīng)典的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,包括hsa04915:Estrogen signaling pathway、 hsa04012: ErbB signaling pathway、hsa04630: Jak-STAT signaling pathway 和hsa04010:MAPK signaling pathway。第三是細(xì)胞周期與凋亡調(diào)節(jié)信號(hào),主要涉及hsa04115:p53 signal?ing pathway 和hsa04110:Cell cycle 通路。上述黨參相關(guān)基因的異常在hsa05212:Pancreatic cancer 通路中進(jìn)一步得到了體現(xiàn)。KEGG 信號(hào)通路的復(fù)雜性提示黨參在治療胰腺癌中可能存在多網(wǎng)絡(luò)互作/協(xié)作的機(jī)制。

        總之,本研究總結(jié)了黨參有效化合物類別,預(yù)測了這些有效化合物作用于胰腺癌中的靶基因,獲得關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)基因并進(jìn)行了相關(guān)GO 功能注釋和KEGG 信號(hào)富集,為應(yīng)用黨參輔助胰腺癌的治療提供了參考依據(jù)。本研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù),將生物信息學(xué)與藥理學(xué)結(jié)合,為黨參的研發(fā)提供了一種基于大數(shù)據(jù)分析可行性策略,但相關(guān)研究結(jié)果還需要后續(xù)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

        作者貢獻(xiàn)度說明:

        揭偉,鄭少江:論文設(shè)計(jì);徐曉青,余亞萍,王炳淑,范永豪:文獻(xiàn)檢索;徐曉青,余亞萍,王炳淑,范永豪:數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì);徐曉青,余亞萍,揭偉:圖表制作;徐曉青,余亞萍,揭偉:文稿撰寫;鄭少江:基金獲取。

        所有作者無利益沖突。

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