廉閃閃,劉艷君,杜 蓉

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，烏魯木齊 830054）

宮頸癌（Cervical cancer, CC）是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤，世界上每年約有35 萬(wàn)人死于宮頸癌[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)，高危型人乳頭瘤病毒（High-risk human papillo?mavirus,hr-HPV）持續(xù)感染是宮頸癌及癌前病變的重要原因[3-4]。近年來(lái)，關(guān)于hr-HPV感染和宮頸病變與陰道乳酸桿菌關(guān)系的研究成為熱點(diǎn)[5]，但這些研究大多樣本量較少，且結(jié)論不一致。本研究通過(guò)Meta 分析探討hr-HPV 感染及宮頸病變與陰道乳酸桿菌的關(guān)系，以期為宮頸癌的預(yù)防及治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源及檢索策略計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為各庫(kù)建庫(kù)至2021年7 月，英文檢索詞：uterine cervical neoplasms、cervi?cal cancer、uterine cervical cancer、cervix cancer、uter?ine cervical neoplasm、cervical intraepithelial neoplasia、CIN、squamous intraepithelial lesions、SIL、human papil?lomavirus、HPV、HPV infection、vaginal microbiota、vag?inal microbiome、cervicovaginal microbiome、lactobacil?lus crispatus、lactobacillus iners，中文檢索詞：宮頸癌、宮頸病變、子宮頸上皮內(nèi)瘤變、子宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變、人乳頭瘤病毒、HPV、陰道微生物群、乳酸桿菌，并追蹤納入相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)資料的選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究設(shè)計(jì)：研究類(lèi)型為病例對(duì)照研究，有關(guān)hr-HPV、子宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（Squamous intraepithelial lesions, SIL）、CC 與陰道乳酸桿菌關(guān)系的研究。（2）研究對(duì)象：符合hr-HPV 感染、SIL 或CC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（3）研究分組：HPV 陰性或無(wú)宮頸病變?yōu)閷?duì)照組，hr-HPV 感染、SIL 或CC 為病例組。（4）觀察指標(biāo)：卷曲乳酸桿菌（Lactobacillus crispatus）、格氏乳酸桿菌（Lactobacillus gasseri）、惰性乳酸桿菌（Lactobacillus iners）、詹氏乳酸桿菌（Lactobacillus jensenii）。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）文獻(xiàn)中僅包含hr-HPV感染、SIL、CC患者，而缺少對(duì)照組；（2）鑒定陰道乳酸桿菌時(shí)，僅通過(guò)顯微鏡檢查區(qū)分乳酸桿菌存在和含量的；（3）缺少原始數(shù)據(jù)，無(wú)法從原文中獲取所需數(shù)據(jù)信息；（4）綜述性文獻(xiàn)；（5）文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，即紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-ottawa scale, NOS）評(píng)分≤6 分。

1.2.3 定義根據(jù)陰道物種組成和相對(duì)豐度的差異，將陰道細(xì)菌菌落分為5 種菌落狀態(tài)類(lèi)型（Community state types，CST）[6]。CST-I:以卷曲乳酸桿菌占優(yōu)勢(shì)；CST-II:以格氏乳酸桿菌占優(yōu)勢(shì)；CST-III：以惰性乳酸桿菌占優(yōu)勢(shì)；CST-IV:乳酸桿菌缺乏，富含嚴(yán)格的厭氧菌種，通常與細(xì)菌性陰道病(BV)有關(guān)；CST-V:以詹氏乳酸桿菌占優(yōu)勢(shì)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取由兩名檢索人員獨(dú)立篩查文獻(xiàn)及提取相關(guān)數(shù)據(jù)，交叉核對(duì)，如意見(jiàn)不一致時(shí)，雙方討論，必要時(shí)與第三名研究者商討后做出最終意見(jiàn)。

1.4 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估使用NOS 量表進(jìn)行納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估。若評(píng)分結(jié)果≥7 分，則質(zhì)量較高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Revman5.3 進(jìn)行Mate 分析，Q檢驗(yàn)結(jié)合I2檢驗(yàn)分析異質(zhì)性。使用Stata 16.0 軟件采用Egger’s test 評(píng)價(jià)發(fā)表偏移。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)檢測(cè)到715 篇文獻(xiàn)，符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的病例對(duì)照研究文獻(xiàn)共24 篇，包括17 篇橫斷面研究、7 篇縱向研究，共計(jì)2 556 例。納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1、2。

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 hr-HPV 感染與乳酸桿菌的關(guān)系hr-HPV 感染與乳酸桿菌關(guān)系的Meta 分析結(jié)果顯示：hr-HPV 感染與乳酸桿菌占優(yōu)勢(shì)的菌落狀態(tài)（OR=0.68,95%CI：[0.54, 0.86]），尤其是CST-I（OR=0.60,95%CI：[0.44,0.83]）顯著相關(guān)，與CST-II、CST-III無(wú)相關(guān)性（表3）。

2.2.2 SIL 與乳酸桿菌的關(guān)系SIL 與乳酸桿菌關(guān)系的Meta分析結(jié)果顯示：SIL與乳酸桿菌無(wú)相關(guān)性（表4）。

表4 SIL與乳酸桿菌的關(guān)系的Meta分析結(jié)果

2.2.3 CC 與乳酸桿菌占優(yōu)勢(shì)的關(guān)系CC 與乳酸桿菌關(guān)系的Meta 分析結(jié)果顯示：CC 與乳酸桿菌占優(yōu)勢(shì)的菌落狀態(tài)（OR=0.13,95%CI：[0.05, 0.36]），尤其是CST-I（OR=0.22,95%CI：[0.06, 0.79]）相關(guān)，與CST-II、CSTIII無(wú)相關(guān)性（表5）。

表5 SIL與乳酸桿菌的關(guān)系的Meta分析結(jié)果

2.3 發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采用Egger's test 進(jìn)行發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)果顯示各項(xiàng)研究間P值均大于0.05，表明發(fā)表偏倚均較小。

3 討論

近年來(lái)，隨著宮頸癌篩查及HPV 疫苗的開(kāi)展，全球大部分國(guó)家宮頸癌發(fā)病率和死亡率呈下降趨勢(shì)，但我國(guó)宮頸癌發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)。有研究表明，在沒(méi)有干預(yù)措施的情況下，預(yù)計(jì)2020－2069 年全球181 個(gè)國(guó)家將新發(fā)宮頸癌病例4 440 萬(wàn)[31]。目前臨床上針對(duì)宮頸癌尚無(wú)有效的靶向藥物，因此，尋找更可靠、毒性更小的防治方法迫在眉睫。

本研究通過(guò)Meta 分析研究了hr-HPV 感染、SIL、CC 與陰道乳酸桿菌的相關(guān)性。結(jié)果表明：hr-HPV 感染、CC 與乳酸桿菌，尤其是卷曲乳酸桿菌存在相關(guān)性，可能是特異性保護(hù)因子。因此，在臨床醫(yī)療過(guò)程中，應(yīng)采取恰當(dāng)?shù)闹委煼绞教岣邔m頸病變患者陰道內(nèi)乳酸桿菌水平，尤其是卷曲乳酸桿菌，或許會(huì)成為預(yù)防宮頸病變的關(guān)鍵措施之一。

本研究存在一定局限性：（1）大多數(shù)納入的文獻(xiàn)為橫斷面研究，不能為因果關(guān)系提供最強(qiáng)有力的證據(jù)；（2）納入的研究中僅有5 篇檢測(cè)到15 例CST-V,未進(jìn)行Meta 分析；（3）各研究檢測(cè)乳酸桿菌的方法存在差異，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚。

綜上，hr-HPV 感染、CC 與乳酸桿菌具有相關(guān)性，臨床應(yīng)積極采取相關(guān)干預(yù)措施以預(yù)防和降低hr-HPV感染和宮頸癌的發(fā)生。