馬小俊 陳 澈 王全年

產(chǎn)后抑郁(Postpartum depression，PPD)是產(chǎn)褥期出現(xiàn)的抑郁癥狀，以情緒低落、缺乏興趣或愉悅感、 精力減退為核心癥狀，是伴隨注意力下降、苦悶、沮喪、自我評(píng)價(jià)下降等精神障礙性綜合癥狀[1，2]。中醫(yī)學(xué)將產(chǎn)后抑郁歸為“郁證”范疇,因病因病機(jī)及癥狀不同，表現(xiàn)多樣且復(fù)雜[3]。此研究以《中華醫(yī)典》為數(shù)據(jù)庫(kù)，通過整理歷代醫(yī)家治療產(chǎn)后抑郁證的經(jīng)典醫(yī)案，構(gòu)建古籍方藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，探索中醫(yī)古籍中治療產(chǎn)后抑郁的經(jīng)典方藥及其治法。

1 研究方法

1.1 研究對(duì)象以《中華醫(yī)典》第5版為檢索對(duì)象，檢索并收集《中華醫(yī)典》中現(xiàn)收錄的從秦朝至民國(guó)約1000冊(cè)主要中醫(yī)典籍，以“產(chǎn)后”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，獲取有關(guān)治療PPD的用藥特點(diǎn)及配伍規(guī)律的醫(yī)案。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考“郁證”論述，以憂郁不暢、情緒低落、情緒不寧、胸脅脹滿，或伴疼痛為主要臨床表現(xiàn)的病證，或有咽中如有炙臠，吞之不下，咳之不出等癥狀；②醫(yī)案及方劑信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)醫(yī)案或方劑;②未標(biāo)明藥物組成和無主要癥狀描述的方劑。

1.3 名詞術(shù)語(yǔ)規(guī)范對(duì)于中藥而言，以中國(guó)中醫(yī)藥出版社《中藥學(xué)》(第9版)教材、《中藥大辭典》(第2版)中的名詞作為標(biāo)準(zhǔn),將納入的中藥進(jìn)行藥名的標(biāo)準(zhǔn)化。一藥多名則采用中藥學(xué)的常見名詞作為標(biāo)準(zhǔn),例如:廣皮、橘皮等均被命名為陳皮；同一種藥物不同的部位,用統(tǒng)一的名稱，例如:當(dāng)歸、歸尾統(tǒng)稱為當(dāng)歸。

1.4 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立從醫(yī)案中提取病名、治療方法及藥物組成等信息，用 Excel 2010建立經(jīng)典方藥數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.5 數(shù)據(jù)處理規(guī)范經(jīng)典方藥數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)，采用Excel 2010統(tǒng)計(jì)藥味和藥類的頻數(shù)，基于Python 3，采用apriori算法，對(duì)被納入到醫(yī)案的藥物數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)分析,利用 Gephi構(gòu)建經(jīng)典方藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，分析復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中的用藥特點(diǎn)及配伍規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次此研究共收錄中醫(yī)古籍 223 部，統(tǒng)計(jì)納入中醫(yī)醫(yī)案516個(gè)，去重后得到原文217條，納入232首方劑，共計(jì)藥物156種，使用藥物總次數(shù)共2005次，每方平均用藥味 8.64 味。

2.2 藥物性味歸經(jīng)繪制雷達(dá)圖及頻數(shù)分布表，對(duì)所有被明確納入方劑的常用藥物的四氣、五味、歸經(jīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)，性溫(1046次)、味甘(1332次)、歸于心經(jīng)(1023次)的藥物在古代臨床使用頻次最高，性寒(787次)、味苦(1018次)、歸于肺經(jīng)(851次)的藥物次之。見圖1、圖2，表1。

圖1 藥物四氣雷達(dá)圖

圖2 藥物五味雷達(dá)圖

表1 藥物歸經(jīng)分布

2.3 藥物關(guān)聯(lián)分析通過 python 3語(yǔ)言利用其 apriori 算法的功能,以支持度、置信度和共現(xiàn)頻次等數(shù)據(jù)作為評(píng)估藥物之間相互關(guān)聯(lián)性的重要指標(biāo),探索了中醫(yī)對(duì)PPD治療的一種核心配伍模型及其組合。由于置信度、支持度過高可能導(dǎo)致結(jié)果較少或沒有統(tǒng)計(jì)結(jié)果[4],故支持度設(shè)0.05,置信度設(shè)0.5,結(jié)果得到藥物關(guān)聯(lián)度較高的核心藥對(duì)22對(duì),核心藥組20組,核心藥團(tuán)4項(xiàng)。后項(xiàng)中藥物提取最常用的中藥主要為甘草、半夏、茯苓、茯神、當(dāng)歸、人參、酸棗仁和竹茹，與甘草關(guān)聯(lián)度較高的藥物為人參、半夏、當(dāng)歸、白術(shù)、陳皮和白芍；與半夏關(guān)聯(lián)度較高的藥物為陳皮、枳實(shí)、竹茹和黃連；與茯苓關(guān)聯(lián)度較高的藥物為半夏、陳皮、枳實(shí)和竹茹；與茯神關(guān)聯(lián)度較高的藥物為酸棗仁和遠(yuǎn)志；與當(dāng)歸關(guān)聯(lián)度較高的藥物為白芍和白術(shù)；與人參關(guān)聯(lián)度較高的藥物為白術(shù)和熟地黃；與酸棗仁關(guān)聯(lián)度較高的藥物為遠(yuǎn)志；與竹茹關(guān)聯(lián)度較高的藥物為枳實(shí)。提取后項(xiàng)最常見的藥物分別為半夏、遠(yuǎn)志、茯神、茯苓、酸棗仁和當(dāng)歸，多與酸棗仁、陳皮、白術(shù)、人參和竹茹配伍。使用頻率高、關(guān)聯(lián)強(qiáng)度大的核心藥團(tuán)主要有 3大類:①二陳湯(陳皮、半夏、茯苓、甘草)；②歸脾湯(人參、白術(shù)、當(dāng)歸、茯苓、黃芪、遠(yuǎn)志、酸棗仁、甘草、龍眼肉)去白術(shù)、茯苓、黃芪、甘草、龍眼肉；歸脾湯(去人參)加茯神；③天王補(bǔ)心丹(生地黃、玄參、天冬、當(dāng)歸、人參、麥冬、丹參、茯苓、酸棗仁、柏子仁、遠(yuǎn)志、五味子、朱砂、桔梗)去生地黃、玄參、天冬、麥冬、丹參、茯苓、柏子仁、五味子、朱砂、桔梗。見表2～表4。

表2 22對(duì)核心藥對(duì)關(guān)聯(lián)信息

表3 20組核心藥組關(guān)聯(lián)信息

表4 4項(xiàng)核心藥團(tuán)關(guān)聯(lián)信息

2.4 網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和核心藥物分析通過Gephi 0.9.2對(duì)方劑數(shù)據(jù)庫(kù)中的各種方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗，將藥方做成鄰接矩陣，導(dǎo)入Gephi 0.9.2分析軟件，其中設(shè)節(jié)點(diǎn)數(shù)量為40，邊數(shù)為 1390。通過內(nèi)置統(tǒng)計(jì)功能獲取藥物的介數(shù)中心值，根據(jù)度中心度值來定義節(jié)點(diǎn)大小并進(jìn)行染色。見圖3。

圖3 基于度中心度算法所得的核心藥組

由圖3可見，圖中的每一個(gè)節(jié)點(diǎn)都代表了一種藥物，節(jié)點(diǎn)的大小取決于節(jié)點(diǎn)的度中心度值，介數(shù)中心性按逆時(shí)針方向逐步減小，藥物在各種方劑中互相配伍的概率也逐漸降低。

根據(jù)對(duì)40味核心藥物功效的分析，補(bǔ)益藥是使用頻次最高的一類藥，包括甘草(120次)、當(dāng)歸(112次)、人參(115次)、麥冬(66次)、白術(shù)(60次)、白芍(55次)、熟地黃(48次)、黃芪(45次)、大棗(21次)、山藥(19次)、沙參(8次)、阿膠(7次)；其次為安神藥，包括茯神(82次)、遠(yuǎn)志(79次)、朱砂(34次)、酸棗仁(48次)、龍齒(32次)、柏子仁(20次)、琥珀(23次)；理氣藥包括陳皮(46次)、香附(24次)、木香(21次)、枳殼(11次)；清熱藥包括生地黃(47次)、黃芩(16次)、赤芍(10次)、梔子(14次)；利水滲濕藥包括茯苓(83次)；活血化瘀藥包括川芎(56次)、丹參(16次)、牛膝(10次)；化痰止咳平喘藥包括桂心(48次)、半夏(18次)；解表藥包括防風(fēng)(26次)、柴胡(20次)、細(xì)辛(14次)；開竅藥包括石菖蒲(36次)；溫里藥包括干姜(25次)、肉桂(10次)；平抑肝陽(yáng)藥包括牡蠣(11次)。運(yùn)用Gephi 0.9.2內(nèi)置louvain算法對(duì)節(jié)點(diǎn)分類并著色。

如圖4所示，模塊化將整個(gè)網(wǎng)絡(luò)劃分為若干個(gè)子模塊，同一顏色代表同一模塊，節(jié)點(diǎn)的大小代表與該節(jié)點(diǎn)關(guān)聯(lián)藥物的數(shù)量，關(guān)聯(lián)數(shù)量越多，節(jié)點(diǎn)越大。由圖4可以看出，整個(gè)藥物關(guān)系網(wǎng)絡(luò)共分為 4 個(gè)模塊，當(dāng)歸、生地黃、陳皮、白芍、川芎等為模塊1；熟地黃、茯苓、白術(shù)、甘草、大棗等為模塊2；朱砂、遠(yuǎn)志、麥冬、茯神、酸棗仁等為模塊3；防風(fēng)、牛膝、干姜、細(xì)辛、桂心等為模塊5。

圖4 PPD治療核心藥物及其配伍

根據(jù)核心藥物的組合關(guān)系及模塊劃分，結(jié)合中醫(yī)基礎(chǔ)知識(shí)可以總結(jié)出治療PPD的核心組方為當(dāng)歸、川芎、白芍、熟地黃、人參、白術(shù)、茯苓、炙甘草配伍組成八珍湯，其功用為益氣補(bǔ)血，鎮(zhèn)靜安神；柴胡、當(dāng)歸、白芍、白術(shù)、甘草、茯苓、牡丹皮、梔子、薄荷、煨姜配伍組成丹梔逍遙散，其功用為疏肝解郁、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)；炙甘草、小麥、大棗配伍組成甘麥大棗湯，其功用為養(yǎng)心安神，和中緩急；生地黃、玄參、天冬、麥冬、丹參、當(dāng)歸、人參、茯苓、酸棗仁、柏子仁、遠(yuǎn)志、五味子、朱砂、桔梗配伍組成天王補(bǔ)心丹，其功用為滋陰清熱，養(yǎng)血安神；茯苓、陳皮、半夏、甘草配伍組成二陳湯，其功用為燥濕化痰，理氣和中；柏子仁、黨參、炙黃芪、川芎、當(dāng)歸、茯苓、遠(yuǎn)志、酸棗仁、五味子、朱砂配伍組成柏子養(yǎng)心丸，其功用為補(bǔ)益氣血，養(yǎng)心安神；獨(dú)活、桑寄生、秦艽、防風(fēng)、細(xì)辛、川芎、當(dāng)歸、白芍、生地黃、桂心、茯苓、杜仲、牛膝、人參、甘草配伍組成獨(dú)活寄生湯，其功用為補(bǔ)氣血、益肝腎、祛風(fēng)濕、止痹痛。

3 討論

隨著中國(guó)現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展和信息量的爆炸式增加，人們開始運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘等技術(shù)對(duì)古代醫(yī)案進(jìn)行了整理和分析,探索和尋找中醫(yī)古籍中的診療經(jīng)驗(yàn)及方藥配伍規(guī)律,中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘是中醫(yī)現(xiàn)代化研究的重要組成部分。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)有利于中醫(yī)藥治療經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)和傳承,數(shù)據(jù)挖掘和復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)分析技術(shù)能夠針對(duì)海量的數(shù)據(jù)資源進(jìn)行綜合整理和分析,進(jìn)而探索更加深層次的規(guī)律,此類技術(shù)已經(jīng)在中醫(yī)藥領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用[5]。

3.1 性味歸經(jīng)從藥物的四氣、五味、歸經(jīng)分布可以明顯看出，古代用于治療 PPD 的中藥藥性多偏溫、寒、平，藥味以甘、苦、辛為主，甘能補(bǔ)、能和、能緩，即具有補(bǔ)益、和中、緩急以及調(diào)和藥性的作用，主要針對(duì)人體長(zhǎng)期氣血虧虛、肝腎陰虛、腎精不足等虛證?？嗄転a熱、燥濕、堅(jiān)陰，多數(shù)是針對(duì)位于人體內(nèi)的肝陽(yáng)上亢、風(fēng)陽(yáng)上擾、痰濁上蒙等多種實(shí)證。從藥物歸經(jīng)看分別是心、肺、肝。心藏神，心神失養(yǎng)，人則會(huì)感到情緒低落、思維遲緩。心為君主之官，心主不明，則十二官失司，五臟氣化失常發(fā)為抑郁。肺主氣，參與氣的生成和調(diào)節(jié)，使氣機(jī)條暢。如肺氣虛，氣行不暢，機(jī)體對(duì)于外界不良情志刺激的耐受性減弱，容易產(chǎn)生悲傷情緒、行為遲緩、反應(yīng)遲鈍等，因此臨床上治療抑郁癥在調(diào)四臟同時(shí)，還應(yīng)重視調(diào)理肺氣[6]。肝主疏泄，喜條達(dá)而惡抑郁，主調(diào)暢氣機(jī)，肝藏魂，參與感情、情志活動(dòng)?！鹅`樞·本神》：“肝氣虛則恐”，肝氣通于春，主升發(fā)，肝氣虛則升發(fā)無力，氣血不調(diào)，決斷力下降，人則抑郁，出現(xiàn)“恍惚，尸厥不知人，妄見，少氣不能言，時(shí)時(shí)自驚”，因此，治宜補(bǔ)益肝氣，以使氣血條暢[7]。若患者情志不遂，最易傷肝，肝疏泄失常則致精神抑郁，所以PPD的發(fā)生與心、肺、肝關(guān)系密切，這符合 PPD的病因病機(jī)，藥物入心、肺、肝經(jīng)，補(bǔ)益心氣、肺氣，疏肝解郁，恢復(fù)氣之條暢，這對(duì)于改善PPD本質(zhì)很重要。

3.2 PDD常見治法及方藥分析縱觀目前中醫(yī)醫(yī)家，在深入分析研究PPD的病因病機(jī)時(shí),涉及的人體臟腑包括心、肝、脾、腎臟?！吨嗅t(yī)婦科學(xué)》[8]提出此病的發(fā)病機(jī)制與產(chǎn)褥期生理及病理有關(guān)，歸納其病因病機(jī)為產(chǎn)后思慮太過，所思不遂，心脾兩傷，氣虛血弱；產(chǎn)后瘀血內(nèi)阻，蒙蔽心竅，神明喪失；或素性憂郁，復(fù)因情志內(nèi)傷，肝氣郁結(jié)。傅萍認(rèn)為，此病在辨證論治基礎(chǔ)上應(yīng)注重三因制宜，且在辨證中辨明在氣在血尤為重要[9]。如春夏之際可予沙參、麥冬等養(yǎng)陰之品；寒冬之際慎用寒涼，可予巴戟天、紫石英等溫陽(yáng)散寒；南方地區(qū)氣候多濕，可予砂仁、薏苡仁等益氣健脾祛濕之品；因人而異，如母乳喂養(yǎng)者可加路路通、通草等通乳散結(jié)之品；同時(shí)需注重調(diào)暢情志。宋立群針對(duì)產(chǎn)婦產(chǎn)后體內(nèi)氣血多虛、多痰多瘀的病理特點(diǎn),進(jìn)行了臨床辨證論治,予以中藥益氣養(yǎng)血、健脾疏肝,佐以益氣補(bǔ)腎、祛瘀祛風(fēng)化濕等治療方法，常用歸脾湯、四逆散、逍遙散合甘麥大棗湯加減[10]。

此研究主要是通過對(duì)大量數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘以及分析，并結(jié)合現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)的理論分析總結(jié)得出酸棗仁-茯神等常見藥對(duì)以及八珍湯、丹梔逍遙散、甘麥大棗湯、二陳湯、柏子養(yǎng)心湯、天王補(bǔ)心丹、獨(dú)活寄生湯等最典型的治療PPD方藥及其所代表的具體治法。

八珍湯是歷代醫(yī)家研究和治療PPD 常用的方劑之一。因產(chǎn)后思慮太過，所思不遂，心脾兩傷，氣虛血弱，可予八珍湯益氣補(bǔ)血，鎮(zhèn)靜安神。肝主疏泄，喜條達(dá)而惡抑郁，主調(diào)暢氣機(jī)，肝藏魂，參與感情、情志等活動(dòng)。若患者情志不遂，最易傷肝，肝疏泄失常則可能導(dǎo)致精神抑郁，丹梔逍遙散養(yǎng)血健脾、疏肝清熱，臨床常用來解郁清熱，調(diào)理氣機(jī)。張仲景《金匱要略·婦人雜病脈證并治》提出：“婦人臟躁，喜悲傷欲哭，象若神靈所做，數(shù)欠神，甘麥大棗湯主之”?！堆C論》提出：“三藥平和，養(yǎng)胃生津化血；津水血液，下達(dá)子臟，則臟不燥，而悲傷太息諸證自去”。此方藥雖三味，卻甘潤(rùn)平補(bǔ)，具有益心養(yǎng)肝、和中安神的作用；二陳湯健脾燥濕化痰，痰為諸病之源, 變化多端, 錯(cuò)綜復(fù)雜, 且痰性流動(dòng), 無處不到。正如《雜病源流犀燭》云:“痰之為物, 流動(dòng)不測(cè), 故其為害, 上至顛頂, 下至涌泉, 隨氣升降, 周身內(nèi)外皆到, 五臟六腑俱有”。臨床中痰濕不化, 可上蒙清竅, 中蒙心竅, 則精神不振, 憂郁不舒, 甚則神昏譫妄[11]。因此二陳湯亦為治療PPD的重要組方；心藏神，“所以任物者，謂之心”(《靈樞·本神》)，心氣虛，氣行澀滯，水谷精微不能“奉心化赤”生成血液，心神失養(yǎng)，情緒低落、思維遲緩。心為君主之官，心主不明，十二官失司，五臟氣化失常發(fā)為抑郁，可予柏子養(yǎng)心湯補(bǔ)益心氣，恢復(fù)氣之條暢[12]。天王補(bǔ)心丹出自于古籍《攝生總要》，方中重用生地黃，一滋腎水以補(bǔ)陰，水盛則能制火，一入血分以養(yǎng)血，血不燥則津自潤(rùn)，是為主藥；輔以天冬、麥冬、玄參甘寒滋潤(rùn)以清虛火之效；酸棗仁、五味子斂心氣而安心神；人參、茯苓益氣寧心；丹參、當(dāng)歸用作補(bǔ)血、養(yǎng)血之助；朱砂、遠(yuǎn)志、柏子仁養(yǎng)心安神；桔梗載藥上行。全方標(biāo)本兼治，心腎兩顧，共奏滋陰養(yǎng)血，補(bǔ)心安神之功；由于產(chǎn)后氣血俱虛，肝腎虧虛，經(jīng)脈失于濡養(yǎng)，腠理不固，或因起居不慎，風(fēng)寒濕邪乘虛而入，致氣血運(yùn)行受阻，瘀滯作痛，致精神憂郁不舒，當(dāng)以獨(dú)活寄生湯補(bǔ)氣血、益肝腎、祛風(fēng)濕、止痹痛，邪正兼顧為法。以上通過數(shù)據(jù)挖掘所獲得《中華醫(yī)典》醫(yī)案中常用來治療PPD的方藥及其所代表的治法在現(xiàn)代PPD臨床治療中依然存在著廣泛應(yīng)用。因此，古代中醫(yī)古籍的挖掘與梳理對(duì)中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的傳承與發(fā)展具有重大意義。

3.3 研究的局限性此研究主要采用關(guān)聯(lián)分析和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法，總結(jié)中醫(yī)治療PPD的處方配伍規(guī)律及核心治療方法，這一研究的結(jié)論主要是基于《中華醫(yī)典》中醫(yī)案的一部分而研究得出的，可能存在一定的局限性。如臨床常用疏肝解郁類的中藥來治療產(chǎn)后抑郁，如柴胡。但是結(jié)合此研究的最終結(jié)果,疏肝解郁類中藥支持度并沒有達(dá)到預(yù)期的高度,這可能與原始數(shù)據(jù)的代表性和樣本量有關(guān)。因此，計(jì)算機(jī)操作的結(jié)果需要結(jié)合專業(yè)知識(shí)進(jìn)行理解和解釋，并在臨床實(shí)踐中反復(fù)驗(yàn)證。