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        傳染性單核細胞增多癥肝功能損害患兒CD8+CD28-變化分析

        2022-07-01 10:52:26婷,何
        現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2022年12期
        關鍵詞:眼瞼百分比亞群

        梁 婷,何 云

        (川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院兒科,四川 南充 637000)

        傳染性單核細胞增多癥(IM)是一組以發(fā)熱、咽峽炎、不同程度肝脾淋巴結(jié)腫大、眼瞼甚至顏面部水腫為主要表現(xiàn)同時伴外周血淋巴細胞增多并出現(xiàn)異型淋巴細胞的急性感染性疾病,其病原體為EB病毒[1]。人群對EB病毒普遍易感,超過90%的人感染過EB病毒。大多數(shù)人是無癥狀感染者,一部分表現(xiàn)為IM,少數(shù)發(fā)展為慢性、暴發(fā)性、致死性EB病毒感染,在國外以青少年為主,但在我國大多數(shù)EB病毒感染發(fā)生在兒童期[2]。目前認為,IM發(fā)病機制為口咽分泌物中的EB病毒通過咳嗽、接吻、分享食物、共享玩具、器具等密切接觸到達咽部上皮細胞、B淋巴細胞,然后復制、擴散至全身,從而激活細胞毒性T淋巴細胞(主要是CD8+T淋巴細胞)[3]。CD8+T淋巴細胞的過度免疫導致了IM的發(fā)生,而非本身的病毒血癥所致,且CD8+T淋巴細胞水平與IM嚴重程度呈正相關[4]。CD8+T淋巴細胞需要CD28的參與才能適當活化[5]。因此,CD28在IM的免疫紊亂中具有重要作用。在經(jīng)過病原特有的抗原反復刺激后細胞表面的CD28分子逐漸下調(diào)稱為CD8+CD28-[6]。既往有研究對CD8+CD28-在慢性乙型肝炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病中的免疫功能進行了探討[7-8],但對CD8+CD28-是否參與了IM的免疫調(diào)節(jié)鮮有文獻報道。

        在IM患者的并發(fā)癥中肝功能損害較為常見,嚴重者可出現(xiàn)溶血性貧血、肝功能衰竭等。肝功能損害以肝酶暫時性升高為主,少有膽紅素上升者,IM患者肝功能損害的發(fā)病機制尚不完全明確,有學者認為是CD8+T淋巴細胞被激活,形成細胞毒性T淋巴細胞,活化的CD8+T淋巴細胞產(chǎn)生大量的細胞因子γ干擾素及其代謝產(chǎn)物在肝臟累積引起了肝酶的升高,也有學者認為,IM患者有可中和超氧化物歧化酶的自身抗體,而阻礙酶的抗氧化作用,自由基的過氧化造成了肝細胞的破壞;關于IM患者肝功能損害的發(fā)病機制的進一步研究是必要的[9]。本研究分析了IM肝功能損害患兒的臨床特點及CD8+CD28-在內(nèi)的T淋巴細胞亞群的變化,探討了肝功能損害發(fā)生的因素及CD8+CD28-的作用,旨在為治療及預后判斷提供參考依據(jù)。

        1 資料與方法

        1.1資料

        1.1.1研究對象 使用本院電子住院病歷系統(tǒng)及醫(yī)生工作站中的檢索工具檢索出2016年1月至2021年10月兒科住院的IM患兒525例作為研究對象,根據(jù)有無肝功能損害分為肝功能損害組(266例)和肝功能未損害組(259例)。

        1.1.2納入標準 符合第8版《諸福棠實用兒科學》IM診斷標準[10]。

        1.1.3排除標準 (1)未確診為IM;(2)有靜脈或口服免疫抑制劑史或患有免疫系統(tǒng)疾??;(3)合并其他可引起肝功能損害的病原體感染者;(4)有其他疾病所致尿常規(guī)異常者;(5)本次發(fā)病前有肝功能損害者。

        1.2方法

        1.2.1資料收集 記錄525例患兒一般資料,包含姓名、性別、年齡、住院時間等,臨床特點包括發(fā)熱、咽部白色分泌物、淋巴結(jié)腫大、肝臟腫大、脾臟腫大、眼瞼水腫等。實驗室檢查包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、異常淋巴細胞百分比、CD3百分比、CD4百分比、CD8百分比、CD4/CD8、CD8+CD28+百分比及其計數(shù)、CD8+CD28-百分比及其計數(shù)、CD4+CD45 RA+(簡稱RA)百分比及其計數(shù)、CD4+CD45 RO+(簡稱RO)百分比及其計數(shù)、尿常規(guī)、腹部B超等。

        1.2.2檢查結(jié)果判定

        1.2.2.1肝功能損害 ALT>40 U/L伴或不伴AST>35 U/L為肝功能損害;ALT 40~<200 U/L為輕度肝功能損害,200~<600 U/L為中度肝功能損害,≥600 U/L為重度肝功能損害。

        1.2.2.2腎損害 尿常規(guī)出現(xiàn)蛋白、隱血、紅細胞、尿膽原中一項或多項為腎損害。

        2 結(jié) 果

        2.1一般資料 525例患兒中男322例(61.3%),女203例(38.7%);年齡6個月至13歲,中位年齡4.2歲;平均住院時間(8.8±2.7)d;臨床表現(xiàn):發(fā)熱448例(85.3%),咽部白色分泌物415例(79.0%),眼瞼水腫311例(59.2%),淋巴結(jié)腫大440例(83.8%),肝臟腫大192例(36.6%),脾臟腫大138例(26.3%);實驗室檢查:肝功能損害266例(50.7%),其中輕度肝功能損害211例[40.2%(211/525)]、中度肝功能損害49例[9.3%(49/525)]、重度肝功能損害6例[1.1%(6/525)],TBIL>34.2 μmol/L 2例(0.4%);525例患兒中檢測異常淋巴細胞517例,其中異常淋巴細胞百分比大于10% 285例(55.1%);進行尿常規(guī)檢查471例,其中腎損害47例,腎損害伴肝功能損害29例,腎損害未伴肝功能損害18例;進行T淋巴細胞亞群檢查76例,其中肝功能損害40例(中輕度36例、中度4例),肝功能未損害36例;進行T淋巴細胞亞群復查35例,其中入院時伴肝功能損害15例,無肝功能損害20例。肝功能損害組患兒平均年齡[(4.80±2.72)歲]明顯大于肝功能未損害組 [(3.59±2.28)歲],差異有統(tǒng)計學意義(t=5.533,P<0.001)。

        2.22組患兒臨床表現(xiàn)、異常淋巴細胞及尿常規(guī)檢查比較 肝功能損害組患兒眼瞼水腫[65.0%(173/266)]、肝臟腫大[42.5%(113/266)]、異常淋巴細胞大于10%檢出率[60.5%(159/263)]與肝功能未損害組[分別為53.3%(138/259)、30.5%(79/259)、49.6%(126/254)]比較,差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=7.510、8.118、6.149,P=0.008、0.005、0.014);2組患兒發(fā)熱、咽部白色分泌物、淋巴結(jié)腫大、脾臟腫大、腎損害比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

        2.32組患兒T淋巴細胞亞群檢測比較 肝功能損害組患兒CD3百分比、CD8百分比、CD8+CD28-計數(shù)及百分比均明顯高于肝功能未損害組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);2組患兒CD4百分比、CD4/CD8、CD8+CD28+計數(shù)及百分比、RA計數(shù)及百分比、RO計數(shù)及百分比比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。輕度肝功能損害患兒CD3百分比、CD8百分比、CD8+CD28-計數(shù)及百分比與中度肝功能損害患兒比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

        表1 2組患兒T淋巴細胞亞群檢測比較

        2.4復查患兒治療前后T淋巴細胞亞群檢測比較 35例復查患兒治療后CD4百分比、CD4/CD8、RA百分比、RO百分比均明顯上升,CD8百分比、CD8+CD28+計數(shù)及百分比、CD8+CD28-計數(shù)及百分比、RO計數(shù)均明顯下降,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。15例入院時有肝功能損害患兒經(jīng)保肝、免疫調(diào)節(jié)、抗病毒等對癥支持治療后肝功能均明顯下降或恢復正常。復查時2組患兒T淋巴細胞亞群檢測比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

        表2 復查患兒治療前后T淋巴細胞亞群檢測比較

        3 討 論

        EB病毒感染所致疾病中以IM最為常見。本研究525例IM患兒位列前3位的癥狀為發(fā)熱(85.3%)、頸部淋巴結(jié)腫大(83.8%)、咽部白色分泌物(79.0%);其次為眼瞼水腫(59.2%),其發(fā)生率超過肝臟腫大(36.6%)和脾臟腫大(26.3%)。

        異常淋巴細胞檢測是一種價格低廉、特異性高的診斷IM的重要輔助檢查,本研究超過一半的患兒異常淋巴細胞百分比大于10%。異常淋巴細胞一般在IM病程第4天出現(xiàn),第7~10天達峰值,2~8周內(nèi)下降至正常[11]。增多的異常淋巴細胞主要為活化的細胞毒性CD8+T淋巴細胞[10],活化的CD8+T淋巴細胞造成肝功能損害和肝臟腫大[4,9]。

        肝功能損害是IM患兒常見的并發(fā)癥。本研究結(jié)果顯示,50.7%(266/525)的患兒發(fā)生肝功能損害(ALT>40 U/L),TBIL升高僅2例(0.4%)。故IM患兒肝功能損害以肝酶升高為主,少見膽紅素上升,與國外相關文獻報道一致[8]。本研究525例患兒中輕度肝功能損害211例(40.2%),中度肝功能損害49例(9.3%),重度肝功能損害6例(1.1%),輕中度肝功能損害共260例,在IM肝功能損害患兒中占97.7%,表明IM患兒肝功能損害大多數(shù)為輕中度。大多數(shù)肝功能損害患兒短時間內(nèi)會恢復正常,不過也有EB病毒感染導致膽汁淤積性肝炎、慢性肝炎肝硬化、肝衰竭的文獻報道[9,12-13]。應盡早發(fā)現(xiàn)肝功能損害的高危兒。本研究結(jié)果顯示,肝功能損害組患兒年齡明顯高于肝功能未損害組,與WU等[11]研究結(jié)果相同。

        過去對眼瞼水腫并不視為IM患兒的主要臨床表現(xiàn)之一,甚至第9版本科教育的《兒科學》中也未見IM患兒眼瞼水腫的描述。但其作為診斷標準之一,早已被記載在2015年版《諸福棠實用兒科學》中[10,14]。本研究中也有超過一半的患兒表現(xiàn)為眼瞼水腫。既往研究考慮眼瞼水腫與腫大的頸部淋巴結(jié)影響頸部靜脈、淋巴回流相關[11]。關于IM患兒肝功能損害與眼瞼水腫的相關研究并未查閱到相關文獻。本研究肝功能損害組患兒異常淋巴細胞百分比大于10%、肝臟腫大、眼瞼水腫檢出率均明顯高于肝功能未損害組。腫大的肝臟可致門脈壓力升高繼而形成腹腔積液[15],推測IM患兒增多的異常淋巴細胞,即活化的T淋巴細胞引起肝臟腫大,腫大的肝臟導致門脈壓力增高,從而引起頸靜脈回流受阻,加上頸部腫大的淋巴結(jié)對淋巴液回流的影響,二者共同導致了IM肝功能損害患兒發(fā)生眼瞼水腫比例明顯高于肝功能未損害患兒。

        IM所致腎損害因大部分臨床后果很小而被嚴重低估,一旦發(fā)生急性腎功能衰竭往往需給予腎臟替代治療,因此,需要認識IM,尤其是伴肝功能損害的IM患兒腎損害的特點[16]。本研究定義腎損害為尿常規(guī)出現(xiàn)蛋白、隱血、紅細胞、尿膽原4項中的一項或多項,525例患兒中471例IM患兒完善了尿常規(guī)檢查,其中出現(xiàn)腎損害47例,2組患兒腎損害比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。肝功能損害患兒不會明顯增加腎損害發(fā)生率。所以,肝功能損害是IM常見并發(fā)癥,以輕中度肝功能損害為主,IM患兒年齡越大、有肝臟腫大、眼瞼水腫和異常淋巴細胞百分比大于10%者更容易出現(xiàn)肝功能損害,同時,IM患兒肝功能損害不會明顯增加其腎損害發(fā)生率。

        機體的免疫狀態(tài)決定了IM患兒的臨床表現(xiàn)及預后。在IM急性期,EB病毒特異性CD8+T淋巴細胞顯著擴張,并與IM患者病情嚴重程度及病毒載量呈正相關[4]。本研究結(jié)果顯示,肝功能損害組患兒CD3百分比、CD8百分比均明顯高于肝功能未損害組;CD4百分比較肝功能未損害組有所下降,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。CD3為總T淋巴細胞,所以,肝功能損害患兒免疫紊亂主要由增加的CD8+T淋巴細胞所致,結(jié)合前面所述CD8+T淋巴細胞表達與病毒載量及疾病嚴重程度呈正相關,故推測肝功能損害患兒病情較肝功能未損害患兒更重,病毒載量更多,在保肝的同時可能需要比肝功能未損害患兒更長時間抗病毒治療,同時,可輔以干擾素調(diào)節(jié)免疫治療。

        活化的CD8+T淋巴細胞對病毒的清除具有決定性作用[17]。CD28作為CD8的共刺激分子,激活CD8+T淋巴細胞。在EB病毒的首次刺激下CD28分子上調(diào),活化T淋巴細胞,加強T淋巴細胞對病毒的應答,即為CD8+CD28+T淋巴細胞;反復病毒刺激后CD8+CD28+下調(diào),即產(chǎn)生CD8+CD28-,在人類免疫穩(wěn)態(tài)及人類自然衰老過程中發(fā)揮著重要作用[5]。CD8+CD28-通過不同的作用機制參與了免疫調(diào)節(jié),第一種可能是使樹突狀細胞下調(diào)受體免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄物3(ILT3)和ILT4,而阻礙共刺激配體的表達而起到抑制作用;第二種可能為上調(diào)黏附分子淋巴細胞功能相關抗原-1和產(chǎn)生顆粒酶B及穿孔素而發(fā)揮細胞毒性作用[5]。在眾多疾病中發(fā)現(xiàn)了高表達的CD8+CD28-T淋巴細胞,如慢性病毒感染和腫瘤等[5]。在IM肝功能損害患兒中CD8+CD28-的特點未見相關文獻報道。本研究結(jié)果顯示,肝功能損害組患兒CD8+CD28-計數(shù)及百分比均明顯高于肝功能未損害組,CD8+CD28-在IM肝功能損害患兒中到底是致病因子還是保護因素尚不清楚。因本研究輕度肝功能損害組患兒CD8+CD28-與中度肝功能損害組比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。IM患兒經(jīng)治療后復查CD8+CD28-計數(shù)及百分比均下降,2組患兒比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);CD4/CD8明顯上升,免疫功能逐步恢復,加之IM預后良好,故推測在肝功能損害患兒中CD8+CD28-作為免疫調(diào)節(jié)因子通過阻礙共刺激配體的表達而抑制T淋巴細胞過度活化,避免肝功能進一步損害而具有免疫調(diào)節(jié)作用,但需進一步檢測ILT3、ILT4,以及顆粒酶、穿孔素印證作者的推測。

        本研究有以下不足之處:(1)本研究時限較短,未長期動態(tài)觀察CD8+CD28-變化;(2)納入患兒數(shù)量有限,尤其是完善T淋巴細胞亞群檢測的患兒數(shù)量不足,為單中心數(shù)據(jù)分析;(3)未檢測ILT3、ILT4、顆粒酶、穿孔素等,無法直接證明CD8+CD28-的作用,需要更深入研究??傊?,CD8+CD28-可能參與了IM患兒肝功能損害免疫過程,發(fā)揮著保護作用。

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