張亞鳳，李鵬飛，劉 婷，黎櫻子，劉一豪，唐 石

（吉首大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖南 吉首 416000）

氨基酸及其衍生物是一類具有重要的藥理功能和生理活性的生命分子，廣泛存在于自然界中，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品等領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用，具有較高的合成研究?jī)r(jià)值[1]。氨基酸及其衍生物的合成研究也較為成熟，合成方法多樣[2-5]。碳碳雙鍵的存在，可以在原有的結(jié)構(gòu)上有針對(duì)性地引入其它活性基團(tuán)[6-8]。如對(duì)雙鍵進(jìn)行硅氫加成，可引入含硅基團(tuán)，硅烷化的氨基酸可用于制造不易代謝的非傳統(tǒng)生物基質(zhì)[9]。因此，建立一條高效、簡(jiǎn)便、在氨基酸骨架上引入碳-碳雙鍵的線路，從而方便地通過(guò)親電或自由基插烯反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)氨基酸分子骨架的修飾，具有非常重要的意義。筆者以商業(yè)可得的蛋氨酸甲酯鹽酸鹽為起始原料，通過(guò)6步反應(yīng)，順利合成了2-(二芐基氨基)丁-2-烯酸甲酯。該路線的原料易得，操作簡(jiǎn)單。

1 儀器和試劑

儀器：ZF-1型三角紫外分析儀；RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；集熱式恒溫?cái)嚢杵鳎?AVANCE 400 MHz型核磁共振波譜儀（NMR）。

試劑：甲醇（經(jīng)進(jìn)一步干燥除水處理）、蛋氨酸甲酯鹽酸鹽、乙醚、二氯亞砜、苯甲醛、三乙胺、硼氫化鈉、均三甲苯、高碘酸鈉、溴化芐、乙腈、碘化鈉等。

2 合成路線

圖1 合成路線Fig.1 synthetic route

3 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

3.1 中間產(chǎn)物2的制備

在干燥、干凈的250mL圓底燒瓶中加入一顆適當(dāng)大小的磁子，稱取5g（25mmol）蛋氨酸甲酯鹽酸鹽，與17.2g（125mmol）碳酸氫鈉一起加入圓底燒瓶中，再加入 38mL的 H2O和 38mL的 Et2O，劇烈攪拌，冷卻至0℃，滴加4mL（27.5mmol）氯甲酸芐酯。在室溫下繼續(xù)攪拌3h后，經(jīng)TLC板檢測(cè)，反應(yīng)完成。用乙醚萃取水層3次，合并有機(jī)相，干燥、過(guò)濾、減壓濃縮。粗反應(yīng)混合物用柱層析提純，得到中間產(chǎn)物2，為無(wú)色油狀液體，產(chǎn)率99%。1H NMR(500MHz，CDCl3) ：δ 7.41~7.32(m，5H)，5.49~5.42(m，1H)，5.14(s，2H)，4.53(td， J=7.9，5.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.55(dd，J=8.1，6.1Hz，2H)，2.19(q，J=6.7Hz，1H)，2.11(s，3H)，1.99(dd，J=14.4，7.2Hz，1H)。

3.2 中間產(chǎn)物3的制備

在干凈的250mL圓底燒瓶中加入一顆適當(dāng)大小的磁子，將溶有7.3g（24.5mmol）中間產(chǎn)物2的66mL甲醇溶液加入圓底燒瓶中，用冰水浴冷卻至0℃。將溶有6.3g（27mmol）高碘酸鈉的88mL水溶液加入恒壓滴液漏斗中，于1h內(nèi)逐滴添加到圓底燒瓶中，有白色固體生成。撤掉冰浴，在室溫下攪拌12h。懸浮液進(jìn)行過(guò)濾，濾液先經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干甲醇，再用二氯甲烷萃取3次。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮濾液，得到中間產(chǎn)物3，為無(wú)色油狀液體，產(chǎn)率 99%。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 7.40~7.32(m，5H)，5.79(dd， J=33.0，8.0Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.51(dtd，J=12.8，8.1，4.7Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.84~2.67(m，2H)，2.57(d， J=3.8Hz，3H)，2.40(dq，J=14.1，6.3Hz，1H)，2.16(dtd，J=19.0，10.5，9.1，6.1Hz，1H)。

3.3 中間產(chǎn)物4的制備

將上一步制得的中間產(chǎn)物3轉(zhuǎn)移至一個(gè)干凈、干燥的100mL圓底燒瓶中，加入一顆合適大小的磁子和30 mL均三甲苯。將混合物攪拌并加熱至170℃，回流4h。將冷卻至室溫的反應(yīng)混合物加入鋪有5cm硅膠的過(guò)濾柱，抽濾，用100 mL正己烷洗脫。分離溶劑，再調(diào)大洗脫液的極性，得到中間產(chǎn)物 4，為無(wú)色油狀物，產(chǎn)率 68%。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 7.43~7.28(m，5H)，5.93(ddd，J=16.2，10.2，5.5Hz，1H)，5.54(d，J=7.9Hz， 1H)，5.39(dd，J=17.1，1.8Hz，1H)，5.30(dd，J=10.4，1.8Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.97(t，J=7.0Hz，1H)，3.79(s， 3H)。

3.4 中間產(chǎn)物5的制備

取一個(gè)100mL的圓底燒瓶，加入2.49g（10mmol）中間產(chǎn)物4的乙腈溶液（10mL），再向燒瓶中添加2.25g （15mmol）的NaI，攪拌2min。在攪拌的懸濁液中添加1.63g（15 mmol）三甲基氯硅烷，繼續(xù)攪拌2h。反應(yīng)完成后，用硫代硫酸鈉淬滅反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。將脫去Cbz保護(hù)基團(tuán)的粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至100mL圓底燒瓶中，再依次加入除水甲醇（12 mL）和1 mL（10 mmol）苯甲醛，于室溫反應(yīng)4h后，在冰水浴中，分3批加入418mg（11 mmol）硼氫化鈉。撤去冰浴，于室溫反應(yīng)2h，通過(guò)TLC板檢測(cè)到反應(yīng)結(jié)束，用水淬滅反應(yīng)，旋干甲醇，用乙酸乙酯萃?。?0mL×3）。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干溶劑，將粗產(chǎn)品過(guò)層析柱分離純化，得到中間產(chǎn)物5，為白色固體，兩步總產(chǎn)率為70%。1H NMR(500MHz，CDCl3)： δ 7.47~7.25(m，5H)，6.78(q，J=7.2Hz，1H)，5.18(s，0H)，3.78(s，2H)，1.84(d，J=7.2Hz，3H)，1.75(s，1H)。

3.5 目標(biāo)產(chǎn)物6的制備

在100 mL圓底燒瓶中依次加入1.43g（5 mmol）中 間 產(chǎn) 物 5、1.38g（10 mmol）K2CO3、0.18g（0.5 mmol）四丁基碘化銨、10mL乙腈，攪拌，逐滴加入1.2mL（10 mmol）溴化芐，于50℃過(guò)夜。經(jīng)TLC板檢測(cè)到反應(yīng)結(jié)束，過(guò)濾除去固體，旋干濾液得到粗產(chǎn)物，再采用柱層析法進(jìn)行分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物6，為黃色油狀液體，產(chǎn)率75%。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 7.42~7.23 (m，10H)，6.95(dq，J=51.0，7.1Hz，1H)，5.22(d，J=53.5Hz，2H)，3.70(d，J=56.5Hz，3H)，1.68(s，1H)，1.40(dd，J=46.8，7.1Hz，3H)。

圖2 2-(二芐基氨基)丁-2-烯酸甲酯的核磁氫譜圖Fig.2 1H NMR spectra of Methyl 2-(dibenzylamino) butyl-2-enoate

4 結(jié)果與討論

為優(yōu)化反應(yīng)條件，節(jié)約試劑，提高產(chǎn)率，筆者對(duì)中間體4、5及目標(biāo)產(chǎn)物6的制備分別進(jìn)行了反應(yīng)條件的優(yōu)化。

4.1 中間產(chǎn)物4的制備條件優(yōu)化

探索了溫度對(duì)反應(yīng)的影響（表1）。以鄰二氯苯為溶劑，反應(yīng)時(shí)間為4h，當(dāng)溫度從150℃升至170℃，產(chǎn)率由20%增加至47%；溫度繼續(xù)升至180℃，反應(yīng)產(chǎn)率略微降低，可能是由于溫度過(guò)高，生成的部分產(chǎn)物被分解。在溶劑的篩選過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，鄰二氯苯和1,2,4-三甲基苯的效果沒(méi)有均三甲苯好（產(chǎn)率可達(dá)到68%）。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間由3h延長(zhǎng)至4h，反應(yīng)產(chǎn)率明顯提高，但繼續(xù)延長(zhǎng)時(shí)間至5h，產(chǎn)率為69%，未有明顯提高。因此，制備中間產(chǎn)物4的最優(yōu)條件為：以均三甲苯為溶劑，在170℃下反應(yīng)4h。

表1 中間產(chǎn)物4的制備條件優(yōu)化Table 1 Optimization of preparation conditions of Intermediate 4

4.2 中間產(chǎn)物5的制備條件優(yōu)化

在確定中間產(chǎn)物5的最優(yōu)制備條件時(shí)，主要探究了脫Cbz保護(hù)基團(tuán)的條件對(duì)中間產(chǎn)物5的制備產(chǎn)率的影響。首先考察了反應(yīng)底物的物質(zhì)的量之比的影響。以乙腈為溶劑，于室溫下反應(yīng)1h，中間產(chǎn)物5的產(chǎn)率為24%。隨著碘化鈉與三甲基氯硅烷的投入比例增加，產(chǎn)率有明顯提高，當(dāng)中間產(chǎn)物4、碘化鈉、三甲基氯硅烷的物質(zhì)的量之比為1∶1.5∶1.5時(shí)，得到56%的產(chǎn)率，再提高碘化鈉與三甲基氯硅烷的量，產(chǎn)率沒(méi)有明顯提升，說(shuō)明增加碘化鈉與三甲基氯硅烷的量，對(duì)反應(yīng)沒(méi)有意義。將溶劑換成四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)或者DMA（N,N-二甲基乙酰胺）時(shí)，反應(yīng)效果都不如乙腈。接著考察了反應(yīng)時(shí)間的影響。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為2h時(shí)產(chǎn)率可達(dá)到70%；延長(zhǎng)反應(yīng)至3h，產(chǎn)率未有明顯提高，為72%。因此脫Cbz保護(hù)基團(tuán)時(shí)的最優(yōu)條件為：中間產(chǎn)物4、碘化鈉、三甲基氯硅烷的物質(zhì)的量之比為1∶1.5∶1.5，以乙腈為溶劑，在室溫下反應(yīng)2h。

表2 脫Cbz保護(hù)基團(tuán)的條件優(yōu)化Table 2 Optimization of conditions for removing Cbz protective groups

4.3 目標(biāo)產(chǎn)物6的制備條件優(yōu)化

以四丁基碘化銨為催化劑，碳酸鉀為堿，DMA為溶劑，在40℃下反應(yīng)過(guò)夜，目標(biāo)產(chǎn)物6的產(chǎn)率為30%。以DMF（N,N-二甲基甲酰胺）為溶劑，目標(biāo)產(chǎn)物6的產(chǎn)率為27%。以乙腈為溶劑，可以明顯提高產(chǎn)率，達(dá)到36%，故乙腈為反應(yīng)最佳溶劑。再以乙腈為溶劑，探索了最佳反應(yīng)溫度。反應(yīng)溫度為30℃時(shí)，幾乎得不到目標(biāo)產(chǎn)物；升高溫度至50℃時(shí)，產(chǎn)率達(dá)到最高75%；再將溫度升至60℃，對(duì)產(chǎn)率沒(méi)有明顯的提高作用。因此，目標(biāo)產(chǎn)物6的最佳制備條件為：以四丁基碘化銨為催化劑，碳酸鉀為堿，DMA為溶劑，于50℃反應(yīng)過(guò)夜。

表3 目標(biāo)產(chǎn)物6的制備條件優(yōu)化Table 3 Optimization of preparation conditions of target product 6

5 結(jié)論

本文建立了一種簡(jiǎn)便、高效的α-烯基取代氨基酸酯的合成方法。以商業(yè)化的蛋氨酸甲酯鹽酸鹽為原料，經(jīng)過(guò)6步反應(yīng)，得到2-(二芐基氨基)丁-2-烯酸甲酯。采用1H NMR對(duì)每步產(chǎn)物進(jìn)行了表征，測(cè)試結(jié)果表明，所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)正確。此方法為合成含α-烯基取代氨基酸酯結(jié)構(gòu)單元的藥物中間體提供了一種簡(jiǎn)便途徑，具有較大的應(yīng)用價(jià)值與廣闊的發(fā)展前景。