沙 蒙，許維慶，吳志超，顧文玲，朱成周

（華中師范大學化學學院,農藥與化學生物學教育部重點實驗室,智能生物傳感技術與健康國際聯(lián)合研究中心,武漢 430079）

新型高效生物催化劑的開發(fā)在化學研究中占有重要地位［1］.在自然界中，酶是一種高效的生物催化劑，由于其具有高催化活性與強的特異性，已廣泛應用于工業(yè)生產(chǎn)、生物與醫(yī)療等領域［2，3］.近年來，隨著生物技術和納米材料科學的重大進展，納米材料可以模擬天然酶的性質、結構和生物學功能，在特定的生物催化中表現(xiàn)出與酶相似的作用機理［4，5］.2007年，Yan等［6］首次報道鐵磁納米粒子具有模擬過氧化物酶的活性并引起了廣泛的關注.2013年，Wei和Wang［7］定義了“具有酶學性質的納米材料”為納米酶.納米酶結合了化學催化劑和生物催化劑的特性，兼具納米材料固有的物理化學特性（磁、光、熱及電學等）和類酶活性.納米酶的發(fā)現(xiàn)揭示了納米材料內在的生物效應及新特性，豐富了模擬酶的內涵，為納米技術與生物學、醫(yī)學等多學科的連接架起橋梁［8，9］.得益于經(jīng)濟、穩(wěn)定、性質可調、可大規(guī)模生產(chǎn)和回收利用等優(yōu)勢，納米酶克服了天然酶在實際應用中的不足［10，11］.近年來，人們發(fā)現(xiàn)并設計了多種納米酶，包括金屬、金屬氧化物或硫化物和碳基納米酶等［12～16］.此外，大量研究表明，通過調節(jié)尺寸［17］、形貌［18］、晶面［19］、價態(tài)［20］及配位結構［21］等新策略，能夠特異性地調控納米酶的催化性能［22］，這為尋求更高效的納米酶并探索其生物催化機制提供了可能.

目前，納米酶領域仍然面臨著多方面的挑戰(zhàn).首先，傳統(tǒng)納米酶的活性位點的密度和質量活性較低，在催化過程中僅有表面1～2原子層參與反應，導致其類酶催化效率遠低于天然酶［23，24］.其次，納米材料復雜的結構特征使得催化劑活性位點的識別較為困難.如晶面、尺寸、元素組成以及雜原子摻雜等因素都會導致復雜的催化機制和不同的催化路徑，難以精準識別類酶活性位點及揭示構效關系［25，26］.此外，納米材料雖然可以模擬出天然酶的性質和功能，但由于本身缺乏精細結構，難以精確模擬天然酶催化中心復雜的配位結構和催化微環(huán)境，致使其催化的選擇性和活性不理想［3，27］.

隨著催化科學邁入微觀尺度研究，當金屬組分以原子級分散的形式存在時，可以最大限度發(fā)揮金屬原子的利用效率，單原子材料應運而生，成為當前材料科學與催化科學研究的熱點［28，29］.單原子材料的出現(xiàn)可以很好地應對當前納米酶急需解決的困境.首先，單原子材料是材料調控的極限，降低了成本并實現(xiàn)了金屬原子利用效率的最大化［30］；其次，金屬原子與載體之間的強相互作用，既能穩(wěn)定單原子，也能有效調控其電子結構，對提高催化活性和選擇性有重要意義［31，32］.單原子催化劑明確的活性結構位點，為納米酶類酶催化機制探索提供了很好的模型體系，有利于揭示催化劑的構效關系［33，34］.在眾多報道的單原子催化劑中，碳載單原子催化劑，尤其是M-N-C催化劑，其金屬原子與周圍氮原子之間形成的穩(wěn)定配位鍵（M-Nx）［35］，在能源催化與生物催化領域已展現(xiàn)出潛在的應用價值［36～39］.特別是其金屬活性中心與金屬酶活性中心M-Nx在幾何結構和化學組成上有很大的相似性，如辣根過氧化物酶［40，41］及細胞色素P450［42］等催化中心具有血紅素Fe-N4的結構，由此可以實現(xiàn)類酶催化活性的有效模擬［43］，這些發(fā)現(xiàn)進一步促進了新型類酶材料的理性設計和調控優(yōu)化，推動了類酶催化本質的探索.

單原子催化劑具有明確的均相催化和多相催化的活性中心，但由于在合成和后續(xù)處理過程中有原子聚集的趨勢，因此在制備合成方面仍然面臨挑戰(zhàn).為了防止原子聚集并加強金屬-載體相互作用，研究人員已經(jīng)開發(fā)了一系列合成單原子催化劑的策略，包括自下而上和自上而下兩類［44，45］.單原子催化劑的構建通常采用自下而上策略，包括質量分離軟著陸法［46，47］、原子層沉積法［48，49］、濕化學法［50］和球磨法［51］等，主要利用載體的缺陷和空位位點錨定金屬前驅體，并通過化學還原得到單原子催化劑.自上而下策略是以較大尺度的單質材料或者納米顆粒為前驅體，在特定條件下解離，實現(xiàn)向單原子位點的轉變，主要包括高溫熱解、高溫原子遷移［52，53］等.目前對單原子材料的表征技術主要包括球差校正高分辨透射電子顯微鏡、高分辨的透射電子顯微鏡和X射線精細結構譜等.X射線精細結構譜能夠得到中心原子價態(tài)、配位數(shù)、配位原子的種類和中心原子與配位原子之間的鍵長等配位信息.先進的表征手段有利于識別活性位點結構并深入理解單原子類酶材料結構與性能的關系［54～57］.本文總結了近幾年來單原子材料在模擬酶催化方面的研究進展.首先，主要介紹了單原子類酶材料在類過氧化物酶（POD）、類氧化酶（OXD）、類過氧化氫酶（CAT）和類超氧化物歧化酶（SOD）等方面的研究，同時重點討論了調控單原子材料類酶活性的策略和類酶催化機理.隨后，系統(tǒng)地總結了單原子類酶材料在癌癥治療、抗氧化治療、抗菌和生物傳感等方面的具體應用（Scheme 1）.最后，概述了單原子類酶材料發(fā)展的機遇和挑戰(zhàn).

Scheme 1 Single?atom materials for enzyme?like catalysis and biomedical applications

1 單原子材料的類酶活性

1.1 類過氧化物酶

POD 在自然界中廣泛分布，由一大類酶組成，如較為常見的辣根過氧化物酶（HRP）和細胞色素c過氧化物酶等.過氧化物酶可以在H2O2或其它有機過氧化物存在下催化底物的氧化.在催化過程中，過氧化物被還原，底物通常作為電子給體［6］.近年來，諸多單原子催化劑被報道具有優(yōu)異的類過氧化物活性，并被廣泛地應用于生物傳感和醫(yī)療等多個領域［58，59］.為了進一步提高單原子催化劑的類過氧化物酶活性，研究者們通過調控金屬活性中心類型、提高單原子負載量、調控中心原子配位環(huán)境及引入官能團或協(xié)同催化組分等策略實現(xiàn)了活性調控.

1.1.1 Fe基單原子類過氧化物酶 天然酶催化活性中心具有卟啉鐵輔基結構，即Fe與卟啉環(huán)平面上的4個N配位.因此研究者們致力于開發(fā)Fe基單原子材料來模擬自然酶活性中心［60］，通過調控Fe單原子材料獨特的配位方式和電子結構，從而實現(xiàn)對天然酶催化性能的高效模擬.Jiao等［50］采用葡萄糖和雙氰胺分別作為碳源和氮源，利用葡萄糖中的含氧基團有效螯合Fe2+以避免團聚，一步退火合成了Fe-N-C單原子類酶材料.所合成的Fe-N-C單原子材料具有Fe-N4活性結構并表現(xiàn)出優(yōu)異的類過氧化物酶活性.

金屬活性中心的類型和數(shù)量是單原子材料類酶催化的核心和關鍵.為了進一步提高單原子材料的類過氧化物酶活性，調控金屬活性中心類型并提高單原子負載量是非常有效的策略.Jiao等［61］采用鹽模板法，合成了高負載量和高暴露量的Fe-N-C，Co-N-C 和Zn-N-C 二維超薄單原子類酶材料.其中，F(xiàn)e-N-C 材料中Fe 的負載量高達13.5%（質量分數(shù)），遠超當時已報道的Fe 基單原子催化劑.擴展X 射線吸收精細結構擬合得到Fe，Co，Zn 與N 配位數(shù)接近于4.實驗結果表明，F(xiàn)e-N-C 的比活性（25.33 U/mg）顯著優(yōu)于Co-N-C（6.33 U/mg）和Zn-N-C（2.46 U/mg）［圖1（A）］.理論計算表明，活性位點FeN4吸附H2O2分子后發(fā)生均裂生成吸附態(tài)OH*；隨后一個OH*游離出來形成·OH，為反應的決速步驟.相對于CoN4和ZnN4活性位點，F(xiàn)eN4與吸附態(tài)OH*的結合能力最弱且反應能壘更小，與其優(yōu)異的催化性能相一致［圖1（B）］.

Fig.1 Experimental and theoretical studies on the POD?like activity of Fe?N?C[61]

調控單原子材料催化活性的另一個重要策略是調控中心原子的配位結構.中心原子的配位結構在很大程度上影響中心原子的電子結構［29］.不同的配位結構會導致中心金屬原子與鄰近原子之間的電子相互作用不同，這對提高催化性能具有重要意義.影響單原子位點配位結構的主要因素有配位原子、配位數(shù)和配位空間結構等［32］.將S，B，P等富電子且易摻雜的原子引入到單原子的配位環(huán)境中，一方面引起結構的扭曲和電荷密度的改變，通過雜原子與鄰近原子的電負性差異調控活性中心的電子結構［62］；另一方面可以在基底上引入幾何缺陷，進一步提高催化活性和穩(wěn)定性.Jiao 等［63］將雜原子B引入到Fe-N-C單原子材料中（FeBNC），實現(xiàn)了對中心原子電子結構的有效調控［圖2（A）］，可以有效增強類過氧化物酶活性［圖2（B）］.理論計算表明，B誘導的電荷轉移效應可以調節(jié)活性中心Fe原子的正電荷，從而降低羥基自由基（·OH）形成的能壘［圖2（C）］，最終導致FeBNC的類過氧化物酶的活性增強.在此研究的基礎上，Jiao等［64］將原子尺寸更大的S原子引入到Fe-N-C單原子材料中（FeSNC），S原子會突出NC平面，導致NC骨架的結構畸變.S原子的引入不僅實現(xiàn)了對活性中心的幾何結構的調控，同時也實現(xiàn)了對中心原子電子結構的優(yōu)化.實驗結果表明，以Fe-N3S1為活性位點的FeSNC單原子類酶材料相較于以Fe-N4為活性位點的Fe-N-C，類過氧化物酶活性顯著增強.理論計算結果表明，S誘導的幾何和電子效應不僅增加了吸附態(tài)H2O2的O—O鍵的鍵合距離，還加速了Fe與O之間的電子轉移，從而降低了反應中間體的形成能壘，實現(xiàn)了類過氧化物酶活性的提高.P和S在原子半徑和電負性方面具有相似性，并且P是許多天然酶的重要組成元素，在底物與天然酶活性中心的電子傳遞中發(fā)揮重要作用.Ji 等［27］以沸石咪唑鹽骨架8（ZIF-8）為載體，聚（環(huán)三磷腈-4，4′-二氨基二苯醚）（PZM）為P 的前驅體，錨定金屬活性中心Fe，聚合的PZM包覆在ZIF-8表面，得到Fe/ZIF-8@PZM核殼復合材料.進一步退火得到以FeN3P為活性中心的單原子類酶材料.該單原子材料表現(xiàn)出優(yōu)異的類過氧化物酶活性，具有與HRP相當?shù)拇呋屎瓦x擇性.理論計算表明，在吸附氧形成的過程中（2OH→O+H2O），由于異原子P 的引入，在FeN3P 位點上生成的O 吸附在P 上，H2O 吸附在Fe 上，P 的吸附作用導致O 和H2O之間形成氫鍵的鍵長最短，反應能壘最小.在隨后的決速步驟中，吸附在P上的O遷移到Fe位點，反應能壘低，易于發(fā)生.此外，配位數(shù)的不同影響著單原子活性位點的幾何和電子結構，很大程度上影響了類酶催化性能.Xu 等［65］受自然酶配位環(huán)境啟發(fā)，通過將具有Fe-N4四配位的血紅素錨定在超薄N摻雜石墨烯上，合成了活性位點為Fe-N5結構的單原子類酶材料（NG-Heme）.作為對比，通過直接將血紅素固定到石墨烯上，構筑了Fe-N4四配位的單原子類酶材料（G-Heme）.與四配位結構的G-Heme相比，五配位結構的NG-Heme 的類過氧化物酶活性提高了42.1倍.理論計算表明，得益于NG-Heme 中軸向配體與Fe 的相互作用，使得NG-Heme 的d帶中心（?0.86 eV）比G-Heme（?1.06 eV）更高，從而促進中間體的生成.

除了直接調控與金屬中心配位的原子類型和原子數(shù)，Xu等［66］通過對金屬有機框架（MIL-101）中有機配體進行官能化，實現(xiàn)對空間鄰近的金屬活性位點電子結構的直接調整.結果表明，—NO2的引入能顯著提高MIL-101 類酶催化活性和對底物的親和力.而—NH2的引入則恰恰相反［圖2（D）和（E）］.為了進一步研究不同官能團導致活性差異的背后原因，他們通過理論計算首先研究了—NO2的引入對吸附態(tài)的幾何效應.由于—NO2的強吸電子作用，使得的O—H 鍵取向偏向—NO2上的氧，H…O—N—O氫鍵距離縮短，這有利于O—O鍵的斷裂，降低OH*形成能.而NH2-MIL-101吸附的O—H鍵沒有明顯變化.其次，他們研究了—NO2的引入對MIL-101的電子效應.—NO2的引入改變了活性位點Fe的3d軌道分裂，降低了懸空鍵（）上的電子密度，從而增強了中間體OH*的吸附，降低了決速步驟的反應能壘［圖2（F）］.

Fig.2 Regulation of coordination structure and functional groups

此外，通過引入一些協(xié)同催化的組分也能夠進一步調控單原子類酶催化性能.Chen等［67］通過將Pt簇限域在層狀多孔的Fe-N-C載體上，構建了單原子與簇偶聯(lián)的高性能類酶材料（FeSA-PtC）.實驗結果表明，F(xiàn)eSA-PtC類過氧化物酶活性比Fe單原子提高了4.5倍，比Pt簇提高了7倍.進一步探究表明，F(xiàn)e單原子與Pt簇之間存在協(xié)同作用，單原子Fe上的電子轉移到了Pt簇上，這可能是其活性提升的原因.

1.1.2 其它過渡金屬基單原子類過氧化物酶 除了Fe基單原子類酶材料，其它過渡金屬基單原子類酶材料也有相關報道.Chen等［68］采用一種非高溫退火的策略，通過配位作用直接將金屬Cu離子錨定在MOFs 的有機配體2，2′-聯(lián)吡啶-5，5′-二羧酸上，構建了Cu-MOF 單原子類酶材料［圖3（A）］.其表現(xiàn)出類過氧化物酶活性，在H2O2存在的條件下，可以催化熒光紅染料（Amplex-Red）氧化生成有熒光信號的試鹵靈［圖3（B）］.同時在H2O2存在下催化多巴胺生成氨基色素［圖3（C）］.

除此之外，Zn，Mo，Co基單原子類酶材料也有相關報道.Xu等［69］仿照天然酶卟啉環(huán)的配位特點，將金屬有機框架ZIF-8作為前驅體，利用介孔硅保護策略，合成了具有Zn-N4活性中心的Zn基單原子類酶材料.該Zn基單原子材料具有較好的類過氧化物活性，催化H2O2產(chǎn)生·OH，可以實現(xiàn)99.85%的抑菌率.此外，Wang等［70］報道了一系列以Mo為活性中心的單原子類酶材料，通過調控Mo位點的配位數(shù)實現(xiàn)了對類過氧化物酶特異性的精準調控.他們首先通過密度泛函理論（DFT）模擬，在一系列Mo-Nx-C單原子模型中確定了Mo-N3-C 是過氧化物酶特異性的最佳侯選模型.然后，通過客體模板策略，在800，900 和1000°C 的熱解條件下，分別合成了不同配位環(huán)境的MoSA-N4-C，MoSA-N3-C 和MoSA-N2-C.擴展X射線吸收精細結構光譜表明，伴隨著熱解溫度的升高，Mo-N/O峰強度逐漸降低，其配位數(shù)逐漸變低.實驗結果證實，Mo-N3-C過氧化物酶特異性最好，且與Mo結合的N原子數(shù)在活性與特異性中起關鍵作用.理論計算表明，3種類酶材料活性位點吸附的H2O2都能自發(fā)分解，且分解產(chǎn)物高度依賴于Mo的配位環(huán)境.MoSA-N4-C和MoSA-N2-C中的Mo嵌入平面內，吸附的H2O2會通過異裂的方式自發(fā)生成O*和H2O，而MoSA-N3-C 中的Mo 突出平面外，吸附的H2O2更有利于均裂成2 個OH*.研究還發(fā)現(xiàn)，MoSA-N3-C的最高占據(jù)分子軌道更容易水平吸附H2O2的最低未占據(jù)分子軌道，而MoSA-N2-C和MoSA-N4-C則更傾向于吸附垂直構型的H2O2.

Fig.3 Cu?centered and Co?centered single?atom materials for mimicking peroxidase

目前報道的單原子類酶材料絕大多數(shù)是以無機碳材料作為基底，對金屬化合物等載體及載體與活性位點的相互關系等研究較少.金屬化合物（如硫族化合物）也是廣泛用于穩(wěn)定單原子的載體.金屬化合物表面的不飽和位點可以錨定單原子，有效防止金屬聚集.載體中的金屬位點與單原子位點的相互作用也是影響催化活性的重要因素，而天然酶也往往因為相鄰位點的協(xié)同作用而表現(xiàn)出高反應活性.Wang 等［71］采用超薄的MoS2納米片作為載體吸附Co 納米盤，通過電化學刻蝕得到Co 單原子類酶材料（SA Co-MoS2），該單原子材料具有較高的類過氧化物酶活性.他們分別從實驗和理論計算兩個方面揭示了Co單原子中心和MoS2載體遵循不同的催化機理［圖3（D）］.Co活性中心遵循電子轉移機制，MoS2則遵循類芬頓反應的機制［圖3（E）和（F）］，Co單原子和MoS2協(xié)同提升類過氧化物酶活性.

1.2 類氧化物酶

OXD 屬于氧化還原酶的一類，可催化O2直接氧化底物.在氧化酶催化過程中，氧氣作為電子受體，可以接受4 個電子被還原成H2O，接受2 個電子生成H2O2，接受1 個電子生成.氧化酶種類很多，如細胞色素P450［21］、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）氧化酶［72］和多酚氧化酶等.目前，已有報道發(fā)現(xiàn)單原子材料具有類氧化酶活性［73，74］.

1.2.1 模擬細胞色素P450 Huang等［25］報道了一種用金屬有機框架包覆鐵酞菁的限域策略合成的具有軸向五配位的單原子類酶材料（FeN5SA/CNF）.值得注意的是，其原子級分散的活性位點與細胞色素P450活性中心的空間結構十分相似［圖4（A）］.實驗結果表明，F(xiàn)eN5SA/CNF的催化速率遠遠優(yōu)于FeN4SA/CNF［圖4（B）］和商業(yè)Pt/C.理論計算結果表明，與四配位的FeN4SA/CNF 相比，軸向配位的N的引入使FeN5SA/CNF具有較強的電子推動作用，有利于電子填充到O2的反鍵π*軌道，進一步促進O—O鍵的裂解，從而使得吸附態(tài)氧更容易從底物3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺（TMB）中得到H+，提高吸附態(tài)氧對底物的氧化能力［圖4（C）］.

目前，關于單原子催化劑模擬氧化酶，研究最多的底物仍然是TMB.通過激活O2生成活性氧，然后氧化底物TMB，完成整個反應過程.Xu等［75］合成的單原子催化劑Fe-N-C不僅模擬了細胞色素P450的Fe-Nx血紅素活性中心，而且模擬了細胞色素P450在人體內的功能性.細胞色素P450參與了人體內很多內源性和外源性的藥物代謝，他們選取了二氫吡啶降壓藥（1，4-DHP）作為Fe-N-C 類P450 氧化酶的底物，實現(xiàn)了Fe-N-C對1，4-DHP藥物的代謝模擬［圖4（D）］.不僅如此，此工作還將生物催化與電催化氧還原（ORR）進行比較，揭示了不同的反應機制［圖4（E）］.電催化ORR與氧化酶催化反應都是活化O2變成H2O的過程，有所不同的是，電催化ORR反應中電子由電極傳遞到催化劑表面，而氧化酶催化反應中電子由底物提供.他們通過將含鐵的離子液體前驅體在850 ℃下熱解得到了石墨結構較多的Fe-N-C-850，在400 ℃下熱解得到了石墨結構較少的Fe-N-C-400.石墨結構在ORR 應用中起至關重要的作用，因為直接通過石墨框架，電子更容易從電極轉移.實驗也證明了Fe-N-C-850具有更高的ORR活性，而低溫熱解的Fe-N-C-400具有更好的類氧化酶活性.由此可見，石墨結構并不是驅動類酶氧化反應的關鍵因素［圖4（F）］.

Fig.4 Single?atom materials for mimicking the active center of cytocrome P450

1.2.2 模擬多酚氧化酶 含銅的蛋白質廣泛參與生命的各種氧化還原過程.如漆酶（氧化苯酚和芳香胺類）、血藍蛋白（O2轉運）、酪氨酸酶（氧化單酚類）和兒茶酚氧化酶（氧化兒茶酚類），在其活性部位都有偶聯(lián)的多核銅（II）中心［76］.通過構建原子級分散的含Cu催化劑，可以實現(xiàn)模擬Cu基氧化酶活性的目的.Liang 等［77］通過用配體鳥嘌呤腺苷單磷酸與二價銅離子配位，合成了具有原子尺度分散的無定形金屬有機框架材料（Cu/GMP），是首次報道能夠模擬漆酶的材料.漆酶是一種含4個銅離子的氧化酶，可以氧化生物環(huán)境系統(tǒng)中比較重要的底物（如多酚、多胺等），也可以直接活化氧氣生成水，無H2O2產(chǎn)生.通過實驗證明，該類酶材料在4-氨基安替吡啉的存在下可以催化底物2，4-二氯苯酚生成紅色產(chǎn)物，并在相同質量濃度下表現(xiàn)出比漆酶更高的催化活性.除了2，4-二氯苯酚，該類酶材料對萘酚、對苯二酚、鄰苯二酚和腎上腺素等多種底物均具有催化作用.在酚類氧化酶中除了漆酶，兒茶酚氧化酶也在生物系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，可以催化鄰苯二酚類底物氧化成相應的鄰醌類；鄰醌類可聚合產(chǎn)生黑色素，形成一種不可溶解的屏障以保護受損植物免受病原體的傷害.天然的兒茶酚氧化酶活性中心由耦合的雙核銅與6個組氨酸配位組成的，在O2作用下催化氧化鄰苯二酚，O2被還原成過H2O2，進一步通過O—O鍵的裂解形成水.Li等［78］合成具有三核銅中心的MOF-818，不僅模擬了兒茶酚氧化酶的活性結構，且具有高效的兒茶酚氧化酶活性和高特異性，不表現(xiàn)出過氧化物酶活性.與天然酶有所不同的是，MOF-818在O2存在下催化鄰苯二酚氧化成鄰苯二醌，生成的是H2O2，而不是H2O.

1.3 類過氧化氫酶和類超氧化物歧化酶

過氧化氫酶作為另一類含金屬輔基的生物催化劑，能夠分解H2O2產(chǎn)生H2O 和O2.Wang 等［79］通過將單原子Ru 錨定在金屬有機框架Mn3［Co（CN）6］2中，進一步封裝光敏劑Ce6，構建了Ru 單原子催化劑.組裝的Ru單原子催化劑具有較好的類過氧化氫酶活性，能夠催化細胞內的H2O2原位產(chǎn)生O2，緩解腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài).為了進一步豐富單原子材料模擬酶的類型，研究者們對單原子材料的類超氧化物歧化酶活性進行模擬.超氧化物歧化酶作為生物體內普遍存在的一種抗氧化金屬酶，可以催化歧化生成O2和H2O2.Ma等［80］通過框架結構原位封裝前驅體的策略合成了活性位點為Fe-N4的單原子類酶材料，表現(xiàn)出優(yōu)異的超氧化物歧化酶活性，催化轉化為H2O2和O2，可以有效清除細胞氧化應激產(chǎn)生的活性氧.

1.4 多酶活性

單原子材料是一種無機催化劑，缺乏如酶分子一樣精巧的三維空間結構，并且單原子的載體缺少對特定底物的識別位點.然而，酶的催化選擇性高度依賴于活性位點附近的空間結構，尤其是活性中心周圍存在的重要氨基酸對底物的識別、活化起重要作用.因此，單原子類酶材料很難達到天然酶的選擇性.雖然對類酶材料進行合理設計以提升選擇性一直是納米酶研究領域不懈追求的目標，但在實際應用中具有多酶活性的納米材料也表現(xiàn)出很大優(yōu)勢.近幾年陸續(xù)有研究報道部分單原子材料具有多種酶的活性.具有多酶活性的單原子材料目前已廣泛應用于抗菌、癌癥治療以及細胞保護等領域，能更好地滿足實際應用的需求.Zhao等［81］利用高溫氣體遷移策略將Fe單原子錨定在N摻雜的納米材料上，合成了以Fe-N4為活性位點的單原子類酶材料.該Fe基單原子材料具有良好的類過氧化物酶、氧化酶和過氧化氫酶活性.Lu 等［82］采用主客體封裝策略，通過一鍋機械化學方法制備Fe-N-C 單原子類酶材料，無需溶液步驟和酸堿處理.合成得到的Fe-N-C具有類過氧化物酶、氧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性.

在單原子類酶材料活性中心中，引入另外一個金屬原子與其相鄰，也是一個調控催化活性的重要策略.雙金屬原子作為活性中心，可以繼承單原子活性中心暴露、原子利用效率大的優(yōu)勢，同時也能整合雙金屬的功能，利用其潛在的協(xié)同作用［29，31］.在自然界中，很多天然酶也具有雙金屬核心，如細胞色素c氧化酶、多酚氧化酶等具有雙銅核心，在催化過程中金屬二聚體的結構有利于O2或過氧化物的吸附，促使O—O鍵斷［83～85］.Jiao等［86］合成以Fe-Fe雙位點為核心的雙金屬催化劑Fe2NC，F(xiàn)e2NC具有典型的氧化酶活性（細胞色素c氧化酶、NADH氧化酶和抗壞血酸氧化酶）和過氧化物酶活性（NADH過氧化物酶和抗壞血酸過氧化物酶），其類酶活性顯著好于以單原子Fe 為位點的Fe1NC.同時理論計算表明，由于雙鐵位點分別吸附O2或過氧化物中的2個O，可以延長O—O鍵的距離，加速O—O裂解，從而提高類酶催化活性.

特定的生物催化過程往往需要多酶的協(xié)同作用才能完成.生物系統(tǒng)中的多酶級聯(lián)反應可以高效率、有條不紊地進行，主要得益于以下幾點：首先可以減少反應中間體在酶之間的擴散，提高中間體的利用率［87］；其次，在有限的空間內提高催化底物的局部濃度、加速傳質［88］.受到天然酶級聯(lián)催化的啟發(fā)，構建集成多酶活性于一體的單原子材料，串聯(lián)不同的反應路徑并按照次序進行，可以極大提高反應效率和反應產(chǎn)率.Zhu等［89］報道了Mn基單原子類酶材料，該材料表現(xiàn)出類過氧化氫酶、氧化酶和過氧化物酶活性，可以利用癌細胞環(huán)境中過量的H2O2發(fā)生級聯(lián)催化反應.首先，其過氧化氫酶功能催化H2O2的分解，在細胞中產(chǎn)生大量的O2.隨后，其類氧化酶功能可以介導電子轉移到O2，從而產(chǎn)生豐富的.同時，其類過氧化物酶活性可催化H2O2分解生成·OH.兩種活性氧的產(chǎn)生誘導腫瘤細胞發(fā)生凋亡.Yan等［90］在應對顱腦創(chuàng)傷引發(fā)的神經(jīng)炎癥時，開發(fā)了以CeO2團簇為載體負載單原子Pt的類酶材料（Pt/CeO2），Pt單原子的引入誘導CeO2（111）發(fā)生晶格膨脹.Pt/CeO2具有類超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶和過氧化物酶多酶活性，且相較于CeO2，四酶活性顯著提高.基于顱腦創(chuàng)傷誘發(fā)產(chǎn)生的過量活性氧，Pt/CeO2多酶級聯(lián)反應有顯著的清除效果.如，Pt/CeO2的類超氧化物歧化酶活性可以歧化生成H2O2和O2，Pt/CeO2進一步利用類谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶、過氧化物酶活性代謝產(chǎn)生的H2O2，以達到減輕炎癥的治療效果.

2 單原子類酶材料在生物醫(yī)學方面的應用

2.1 癌癥治療

癌癥發(fā)病率高且治療難度大，嚴重危害著人類生命健康.利用具有類酶活性的納米材料來進行納米催化治療是一種新興的治療癌癥的技術，具有制備簡單、成本低及穩(wěn)定性高等優(yōu)勢.目前，基于納米酶的治療方法主要包括化學動力學治療（CDT）、光熱治療（PTT）和光動力治療（PDT）等［91～93］.上述治療過程中，納米酶通過催化O2或H2O2產(chǎn)生高毒性的活性氧（如，1O2或·OH），或通過光照射光敏劑來產(chǎn)生活性氧，引發(fā)腫瘤細胞凋亡或壞死.但納米酶在腫瘤微環(huán)境中催化活性仍然不足，單原子材料活性位點暴露量大、催化活性高，且金屬離子泄漏少、副作用小，在癌癥治療方面引起了廣泛關注.

CDT 是根據(jù)腫瘤微環(huán)境弱酸性、H2O2過量的特點，通過芬頓反應或類芬頓反應，催化H2O2產(chǎn)生·OH來殺死腫瘤細胞的一種治療方法.Huo等［93］利用ZIF-8錨定單原子Fe，高溫熱解后修飾聚乙二醇（PEG），合成了活性中心是Fe-N4的單原子類酶材料（PSAF NCs）.給小鼠靜脈注射PSAF NCs 后，由于腫瘤的高通透性和滯留效應（EPR 效應），PSAF NCs 會聚集在腫瘤病灶內.基于弱酸性和H2O2過量的微環(huán)境，PSAF NCs會原位催化H2O2生成毒性較強的·OH，抑制腫瘤生長.同時，產(chǎn)生·OH可以誘導脂質過氧化物積累，進一步誘導腫瘤細胞鐵死亡，協(xié)同增強了治療效果［圖5（A）］.然而，在CDT治療中大量產(chǎn)生的高毒性活性氧，在殺死腫瘤細胞的同時也會損傷正常細胞.如何有選擇性地殺死腫瘤細胞是一個關鍵問題.Wang等［94］采用金屬離子與有機配體自組裝的策略，合成了具有原子級分散Cu位點的六亞鐵酸銅類酶材料（SSNEs）.SSNEs具有類谷胱甘肽氧化酶和類過氧化物酶雙重酶活性.SSNEs作為類谷胱甘肽氧化酶，通過消耗谷胱甘肽將CuⅡ轉化成CuⅠ，CuⅠ的存在增強了SSNEs的類過氧化物酶活性，催化H2O2產(chǎn)生大量的·OH 并誘導腫瘤細胞凋亡.由于腫瘤細胞內谷胱甘肽水平遠遠超過正常細胞，因此，SSNEs可以選擇性地在腫瘤環(huán)境中實現(xiàn)治療.

Fig.5 Single?atom materials for cancer treatment

PTT是在激光照射下，光熱轉換材料利用光熱轉化產(chǎn)生的熱量來殺死癌細胞的一種治療方法.與化療、放療等傳統(tǒng)治療手段相比，PTT更高效、精準和可控［35，45］.Su等［95］采用氮摻雜的介孔碳納米球負載鐵單原子，合成了Fe 單原子催化劑（SAFe-NMCNs）.SAFe-NMCNs 可以模擬過氧化氫酶和過氧化物酶雙重酶的活性.一方面，SAFe-NMCNs 作為類過氧化氫酶，能夠催化H2O2生成O2，實現(xiàn)在腫瘤部位的超聲成像；另一方面，SAFe-NMCNs 作為類過氧化物酶，能夠催化H2O2生成·OH 并誘導腫瘤細胞凋亡.此外，SAFe-NMCNs具有優(yōu)異的光熱性能，能夠實現(xiàn)光熱增強的腫瘤治療效果.然而，在PTT治療中往往也存在一些問題.如，過多的熱量無法避免地會損傷腫瘤周圍的正常組織，但溫和的熱量對癌細胞造成的損傷也容易被熱休克蛋白（HSPs）修復.如何控制溫度使得PPT效率最大化，又能減少對正常組織的傷害具有重大意義.Chang等［96］用ZIF-8負載Pd納米顆粒，高溫裂解得到氮配位的碳載Pd單原子類酶材料.該材料具有類過氧化物酶、谷胱甘肽氧化酶活性，且具有較好的光熱轉化效能.該單原子材料的雙重類酶活性可上調脂質過氧化物酶（LPO）和活性氧水平，實現(xiàn)熱休克蛋白（HSPs）的失活并誘導鐵死亡，從而達到溫和的光熱治療效果［圖5（B）］.

PDT治療是通過特定波長的光照射腫瘤組織中的光敏劑，從而產(chǎn)生活性氧來殺死腫瘤細胞的一種治療方法.Wang 等［79］通過自組裝策略，將金屬離子、有機配體和Ce6 光敏劑封裝到聚乙烯吡咯烷酮（PVP）聚合物中，合成了Ru單原子催化劑（OxgeMCC-r）.在腫瘤細胞H2O2過表達的情況下，OxgeMCC-r催化H2O2原位生成O2，緩解腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài)，同時產(chǎn)生高細胞毒性的1O2，誘發(fā)腫瘤細胞凋亡［圖5（C）］.在實際的治療過程中，由于惡性腫瘤具有多樣性、復雜性和異質性，單模態(tài)的治療方法效率低、治療效果有限.Du 等［97］采用卟啉基聚合物錨定Pd 單原子，合成了以Pd-N2-Cl2為活性中心的單原子催化劑（Pd-Pta/Por），可用于化學動力、聲動力和光動力三模態(tài)治療.首先，Pd-Pta/Por具有優(yōu)異的過氧化物酶活性，可催化H2O2生成·OH以用于化學動力治療.其次，卟啉基的聲敏劑和光敏劑在超聲或激光照射下產(chǎn)生1O2的效率顯著提高.因此，Pd-Pta/Por可以有效實現(xiàn)三模態(tài)聯(lián)合治療.

2.2 抗氧化治療

敗血癥是一種世界范圍內的高發(fā)病率、高死亡率的多器官功能障礙，局部感染可導致活性氧和氮物質（RONS）的過度產(chǎn)生，誘發(fā)炎癥.Cao等［99］針對敗血癥的治療設計了一種抗氧化納米材料，即以卟啉Co為核心的Co基單原子類酶材料（Co/PMCS）.該材料表現(xiàn)出類超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶的功能，可以有效消除和H2O2，同時通過氧化還原循環(huán)來去除·OH.·NO還可以通過與卟啉Co形成亞硝基金屬絡合物得到清除［圖6（A）］.此研究結果證實了該Co基單原子材料可以顯著緩解小鼠全身炎癥反應.

Fig.6 Single?atom materials for antioxidant therapy

外傷性腦損傷是一種高發(fā)病率和高死亡率的疾病.顱腦損傷后會產(chǎn)生許多RONS（如，·NO，·OH），從而導致一系列的生物和化學反應，造成嚴重的神經(jīng)元損傷.Yan等［90］合成的Pt/CeO2單原子繃帶，其多酶催化活性比CeO2高3～10倍，清除RONS 的能力比CeO2高2～10倍［圖6（B）］.體內體外研究表明，Pt/CeO2單原子基繃帶可明顯修復神經(jīng)創(chuàng)傷［圖6（C）］，且炎癥細胞因子表達同時減少［圖6（D）］，星形膠質細胞和小膠質細胞的聚集減輕.根據(jù)研究結果，Pt/CeO2繃帶可減輕炎癥反應，降低氧化應激指標，改善受損神經(jīng).

2.3 抗 菌

由細菌感染引發(fā)的一系列疾病已經(jīng)對全球公共衛(wèi)生構成了巨大威脅［100］.傳統(tǒng)的抗生素治療價格高昂，具有生態(tài)毒性，而且抗生素的頻繁使用會導致細菌耐藥性提高［101］.由于部分納米酶具有優(yōu)異的類氧化酶或類過氧化物酶活性，能夠催化H2O2或活化O2產(chǎn)生活性氧，所以部分納米酶可以用作新型的抗菌劑.單原子類酶材料具有催化活性高、金屬離子泄漏少和生物安全性好等優(yōu)勢［102］，可以廣泛用于抗菌.Xu 等［69］合成的具有Zn-N4卟啉結構的單原子類酶材料（PMCS），表現(xiàn)出優(yōu)異的類過氧化物酶活性，可以促進H2O2的均裂產(chǎn)生·OH［圖7（A）］.制備的PMCS具有良好的抗菌活性，可抑制銅綠假單胞菌的生長，且抑制率高達99.87%.在銅綠假單胞菌感染小鼠的模型中，經(jīng)PMCS和H2O2處理的小鼠在第6天傷口創(chuàng)面完全愈合，與組織學染色結果一致［圖7（B）］.Huo等［101］合成了以氮摻雜的碳為基底的Fe 單原子催化劑（SAF NCs）.SAF NCs 具有顯著的類過氧化物催化活性和光熱轉化性能，在生理水平的H2O2（50×10?6～100×10?6mol/L）存在下，產(chǎn)生大量的·OH，對革蘭氏陽性菌（金黃色葡萄球菌）和革蘭氏陰性菌（大腸桿菌）具有優(yōu)異的清除效果.豐富的·OH結合SAF NCs的本征光熱性質，通過808 nm近紅外激光照射，可以有效地增強殺菌效果.在感染金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的小鼠模型中，經(jīng)SAF NCs，H2O2處理和808 nm激光照射的小鼠在第5天傷口消毒效果明顯優(yōu)于其它治療組.

Fig.7 Single?atom materials for bacterial disinfection

最近，Chen等［52］首次報道了一種逆轉燒結的策略.將Pt納米顆粒直接原子化，形成熱穩(wěn)定的Pt單原子類酶材料（PtTS-SAzymes）［圖7（C）］，其具有顯著的類過氧化物酶活性，遠超過了Pt納米顆粒.理論計算表明，P和S摻入促進了Pt團簇到Pt單原子的原子化過程，而且P的給電子作用和N，S的吸電子作用使得Pt單原子具有獨特的電子空間結構，有利于提高催化活性.利用PtTS-SAzymes優(yōu)異的類過氧化酶活性，他們還探究了其對大腸桿菌、銅綠假單胞菌、腸炎沙門氏菌、肺炎克雷伯菌和金黃色葡萄球菌這5種代表性細菌的抗菌效果.在H2O2存在的情況下，PtTS-SAzymes對大腸桿菌、銅綠假單胞菌、腸炎沙門氏菌和肺炎克雷伯菌的抑菌率為90%，對金黃色葡萄球菌的抑菌率為81%，抑菌效果遠遠好于Pt納米顆粒［圖7（D）］.

2.4 生物傳感

單原子材料原子級分散的活性位點對生物分子的響應具有高靈敏度和選擇性.目前，單原子材料作為一種新興高效的類酶材料，在生物傳感領域中顯示出極大的潛力［103］.基于單原子類酶材料的生物傳感器已成功應用于檢測H2O2和釋放H2O2的小生物分子（如葡萄糖、膽堿等），還原性小生物分子（如抗壞血酸、生物硫醇等），酶活性，金屬離子（如Cr5+等）和腫瘤標記物等.Jiao等［50］利用Fe-N-C單原子類酶材料來檢測Hela細胞產(chǎn)生的H2O2.由于Fe-N-C具有良好的類過氧化物酶活性，在目標物H2O2存在下，可以誘導TMB發(fā)生變色反應，實現(xiàn)了對H2O2的直接檢測.H2O2是許多氧化酶催化底物氧化時的兩電子產(chǎn)物，如葡萄糖氧化酶、黃嘌呤氧化酶和膽堿氧化酶.因此，通過構建級聯(lián)反應可以對反應過程中釋放H2O2的生物分子進行信號放大檢測.Cheng等［104］合成的Fe單原子催化劑（CNT/FeNC）具有顯著的過氧化物酶活性.通過構建葡萄糖氧化酶和CNT/FeNC之間的級聯(lián)反應成功實現(xiàn)了對葡萄糖的比色檢測［圖8（A）］.葡萄糖氧化酶催化葡萄糖產(chǎn)生H2O2，進一步通過CNT/FeNC 的催化作用使TMB變色.Wang 等［70］通過構建黃嘌呤氧化酶和MoSA-N3-C 單原子類酶材料之間的級聯(lián)反應體系，實現(xiàn)了對于黃嘌呤的檢測.Wu等［105］通過構建乙酰膽堿酯酶、膽堿氧化酶和Cu-N-C單原子類酶材料之間的三酶級聯(lián)反應體系，實現(xiàn)了對乙酰膽堿和有機磷農藥的比色檢測［圖8（B）］.對于易于被氧化的還原性生物分子，可以直接通過氧化還原反應進行靈敏檢測.Cheng等［104］將合成的具有類過氧化物酶活性的Fe單原子催化劑涂覆在試紙上，隨后滴加H2O2和TMB的混合物，TMB由無色變?yōu)樗{色，然后利用抗壞血酸的還原作用，將氧化態(tài)的藍色TMB還原為無色，實現(xiàn)對抗壞血酸的直接檢測.單原子材料的類過氧化酶活性與催化環(huán)境的pH緊密相關，大多數(shù)單原子材料在酸性條件下能發(fā)揮最優(yōu)的催化性能.Jiao等［63］通過乙酰膽堿酯酶催化硫代乙酰膽堿生成乙酸來影響催化環(huán)境的pH值，進一步調控FeBCN類過氧化物酶活性，從而實現(xiàn)對乙酰膽堿酯酶活性的評價.

Fig.8 Single?atom materials for biosensing

單原子類酶材料的比色傳感還被應用于檢測金屬離子、腫瘤標記物等方面.Mao等［106］將Fe單原子錨定到氮摻雜的石墨烯單層上（SA-Fe-NG），制備的SA-Fe-NG具有類過氧化物酶活性，可以催化H2O2，使得TMB顯色.而8-羥基喹啉（8-HQ）是一種TMB的氧化抑制劑，利用檢測物Cr（Ⅵ）與8-HQ之間的相互作用，使得原本被抑制的TMB恢復顯色作用，從而對實現(xiàn)Cr（VI）的檢測.Wu等［107］通過合成具有氰基缺陷的氮化碳納米顆粒（DCN），構建了能夠區(qū)分多種金屬離子的陣列傳感器.通過利用氰基與不同金屬配位能力不同，DCN表現(xiàn)出不同程度的類過氧化物酶活性，從而實現(xiàn)了對多種金屬離子的區(qū)分.酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）是一種目前應用十分廣泛的免疫檢測方法，是臨床診斷中檢測各種生物標志物的“金標準”.基于單原子材料的酶聯(lián)免疫比色傳感也有相關報道［108］.Xu等［65］基于Fe基單原子材料的類過氧化物活性，構建了一種“三明治”式的雙抗夾心的酶聯(lián)免疫檢測方法，用于比色檢測癌胚抗原［圖8（C）］.與商業(yè)化的酶聯(lián)免疫傳感器（HPR 基ELISA）相比，該Fe 基單原子傳感器具有更低的檢測限.

上面討論是基于單原子類酶材料的比色傳感器，是利用變色底物吸光度值的變化實現(xiàn)分析物的靈敏檢測.此外，通過生物傳感技術將被分析物的濃度轉化為電信號［109］、化學發(fā)光信號［110］進行檢測，具有簡單、靈敏以及特異性高的特點.基于Co-MoS2單原子類酶材料對H2O2的催化有顯著的循環(huán)伏安響應，Wang等［71］建立了一種靈敏檢測H2O2的電化學生物傳感器.與文獻報道的H2O2電化學檢測方法相比，該電化學生物傳感器的線性響應范圍為50～7.241 mmol/L，檢測限為10 nmol/L.Wei 等［109］通過將Fe單原子位點與碳封裝的Fe3C晶體耦合，合成了Fe單原子類酶材料（Fe3C@C/Fe-N-C）.Fe3C@C/Fe-N-C具有優(yōu)異的類過氧化物活性，并對H2O2的催化有靈敏的電化學響應，實現(xiàn)了對活細胞釋放的H2O2的靈敏監(jiān)測［圖8（D）］.目前，單原子類酶材料也被用于化學發(fā)光傳感器來實現(xiàn)對目標物的分析檢測.Wang等［110］通過將Cu2+固定在氧化石墨烯表面，合成了原子級分散的Cu2+-GO，該材料具有類過氧化物酶和類煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）過氧化物酶活性.Cu2+-GO類酶材料在H2O2的存在下，可以催化魯米諾產(chǎn)生化學發(fā)光信號，還能在H2O2存在下催化多巴胺和NADH的氧化，在此基礎上實現(xiàn)了對H2O2的靈敏檢測.

3 總結與展望

近年來，單原子材料由于原子利用率高、活性位點清晰明確，且具有與金屬酶相似的配位結構等多重優(yōu)勢，推動了新一代納米酶的發(fā)展和新型高效生物催化劑的開發(fā).本文總結了近幾年單原子催化劑在模擬酶催化活性方面的研究進展，重點討論了單原子材料類酶催化活性的調控策略（調控金屬活性中心類型、提高單原子負載量、調控中心原子配位環(huán)境、引入官能團或協(xié)同催化組分和載體-活性中心相互作用等）.此外，本文還總結了單原子類酶材料在生物醫(yī)學方面的具體應用，主要包括癌癥治療、抗氧化治療、抗菌和生物傳感.

雖然單原子類酶材料領域已取得重大進展，但仍面臨一些挑戰(zhàn).（1）特異性不足.天然酶的活性中心是由金屬中心與鄰近原子配位形成，且周圍存在重要的氨基酸對底物的識別和活化起重要作用.單原子材料缺少像酶一樣的三維空間結構，單原子的載體對底物沒有識別位點，導致單原子類酶材料特異性不足.通過雜原子摻雜、載體調控、特定基團修飾以及與天然酶整合等策略可以進一步提高單原子類酶材料的特異性.同時，具有多酶活性的單原子材料在實際應用中同樣具有很大優(yōu)勢，可以拓展具有單酶活性材料的應用場景，尤其在生物醫(yī)學和復雜生命分析領域中具有不可代替的作用.（2）單原子材料的類酶活性仍有待提升.雖然單原子材料原子利用率高，但金屬負載量、活性位點密度仍然不夠.通過開發(fā)新的合成策略（如缺陷工程策略、協(xié)同催化策略和空間限制策略）來提高活性位點密度，可以有效地提高催化活性.此外，可以著重利用金屬-載體相互作用和幾何/電子效應，實現(xiàn)對金屬原子配位環(huán)境的調控，這為提升單原子材料本征催化活性提供了機會.（3）單原子材料的類酶新活性還有待開發(fā).目前報道的單原子材料模擬酶的類型還主要集中于氧化還原酶和水解酶兩種，對于轉移酶、裂合酶、連接酶和異構酶等其它類酶活性的研究還鮮有報道，合理設計和開發(fā)新型單原子材料并發(fā)掘其類酶新特性尤為重要.（4）單原子類酶材料在實現(xiàn)仿生催化的同時，也表現(xiàn)出納米材料本身的功能性，如部分單原子材料具有優(yōu)異的光熱性能、光電性能及磁學性能，可以突破天然酶在應用中的桎梏，完成天然酶力不能及的工作.充分利用單原子材料自身特性，可以在分析新方法構建等方面為實現(xiàn)高靈敏的生物傳感提供解決方案.單原子類酶材料可以結合光電化學、表面增強拉曼光譜等其它傳感模式.還可以與免疫傳感結合，開發(fā)便攜式檢測設備.（5）目前，單原子類酶材料的催化行為、催化機制具有多樣性，DFT理論計算難以涵蓋不同類型的催化機理.尤其是當單原子材料應用于體內診斷和治療時，由于材料本身性質和復雜的生物環(huán)境等因素，很難建立起體內催化機制.通過將原位表征技術與計算建模以及其它人工智能技術結合起來，可以為深入理解反應機制指明方向.（6）單原子類酶材料在臨床醫(yī)學應用中處于起步階段，仍然面臨著很多挑戰(zhàn)，如單原子材料生物相容性差、具有一定的毒性和不良的藥代動力學，無法大規(guī)模合成等.開發(fā)新的表面工程技術和大規(guī)模合成策略，對提高生物相容性和促進臨床轉化具有重大意義.