何大淵，羅璐莉，陳興武，高亮，魏伯棟

擴(kuò)張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）作為一種原發(fā)性心臟病，其主要特征為心室腔擴(kuò)大、心肌收縮功能障礙、心臟供血能力降低［1］。隨著DCM病情的進(jìn)展，患者心室腔形態(tài)及厚度、心肌細(xì)胞與心肌間質(zhì)中的膠原成分均發(fā)生不同程度改變。心室重構(gòu)是進(jìn)展為心力衰竭的主要機(jī)制，可導(dǎo)致心臟功能由可恢復(fù)期變?yōu)椴豢苫謴?fù)期，因此DCM患者合并心室重構(gòu)后預(yù)后明顯變差［2］。為早期診斷及干預(yù)DCM患者，改善其預(yù)后，有必要對DCM合并心室重構(gòu)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究。既往研究報(bào)道，DCM合并心室重構(gòu)的影響因素較多，如合并高血壓、冠心病等［3］，除此以外還有N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)［4］，本研究進(jìn)一步完善相關(guān)指標(biāo)，納入基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等，旨在分析DCM患者合并心室重構(gòu)的影響因素，以期為該類患者的預(yù)后評估和改善提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

本研究創(chuàng)新點(diǎn)：

擴(kuò)張型心肌病是常見心肌病，多合并心室重構(gòu)，以30～50歲人群最為常見，臨床表現(xiàn)為心臟逐漸擴(kuò)大、心室收縮功能降低、心力衰竭、室性心律失常和室上性心律失常、傳導(dǎo)系統(tǒng)異常、血栓栓塞，嚴(yán)重可導(dǎo)致死亡。因此，臨床提倡早發(fā)現(xiàn)、早診治，但由于擴(kuò)張型心肌病合并心室重構(gòu)起病隱匿，早期臨床特征較不明顯而導(dǎo)致治療時機(jī)被延誤。同時目前針對擴(kuò)張型心肌病危險(xiǎn)因素研究較多，但對于擴(kuò)張型心肌病心室重構(gòu)研究較少，且多集中于擴(kuò)張型心肌病合并心室重構(gòu)的治療效果，缺乏對擴(kuò)張型心肌病合并心室重構(gòu)危險(xiǎn)因素的研究，本文將患者臨床特征及N末端腦鈉肽前體、基質(zhì)金屬蛋白酶1、基質(zhì)金屬蛋白酶2、基質(zhì)金屬蛋白酶9、可溶性信號素4D等多個實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)作為自變量進(jìn)一步分析擴(kuò)張型心肌病合并心室重構(gòu)的危險(xiǎn)因素，可為醫(yī)學(xué)同仁提供數(shù)據(jù)借鑒與支持。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月至2020年1月河西學(xué)院附屬張掖人民醫(yī)院收治的102例DCM合并心室重構(gòu)患者（DCM合并心室重構(gòu)組）與100例單純DCM患者（DCM組）為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合DCM或心室重構(gòu)的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］且經(jīng)超聲心電圖證實(shí)；（2）左心室收縮末期內(nèi)徑女性≥5.0 cm，男性≥5.5 cm；（3）左心室短軸縮短率＜25%；（4）紐約心臟病協(xié)會分級為Ⅲ～Ⅳ級；（5）對本研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性腦出血或急性心力衰竭者；（2）伴有心臟瓣膜病、心源性休克者；（3）肝腎功能異常者；（4）已置入心臟起搏器者；（5）非首次發(fā)病者；（6）需進(jìn)行機(jī)械通氣者。本研究獲得河西學(xué)院附屬張掖人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批號：2017-11號）。

1.2 研究方法 （1）收集患者基線資料：于患者入院時收集其基線資料，包括性別、年齡、吸煙史（吸煙量≥1支/d或戒煙時間≤3年）、飲酒史（過去1個月內(nèi)，單日飲酒量≥4個標(biāo)準(zhǔn)飲酒單位，1個標(biāo)準(zhǔn)飲酒單位為啤酒360 ml/白酒50 ml）以及合并癥情況。（2）于患者入院時檢測其實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：采集患者空腹靜脈血5 ml，3 300 r/min離心3 min（離心半徑10 cm），采用ELISA測定MMP-1、MMP-2、MMP-9、可溶性信號素4D（soluble semaphoring 4D，sSema4D）水平，試劑盒均由上海酶研生物科技有限公司提供；采用ELISA測定組織金屬蛋白酶抑制物1（tissue inhibitor of metalloproteinase 1，TIMP-1）水平，試劑盒由上海撫生實(shí)業(yè)有限公司提供；使用全自動生化分析儀測定NT-proBNP水平。（3）于入院時在安靜狀態(tài)下使用彩色多普勒超聲診斷儀對患者心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）厚度進(jìn)行測量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用ROC曲線分析實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、EAT厚度預(yù)測DCM患者合并心室重構(gòu)的最佳截?cái)嘀?；采用多因素Logistic回歸分析探討DCM患者合并心室重構(gòu)的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DCM患者合并心室重構(gòu)影響因素的單因素分析 兩組性別、年齡、吸煙史、飲酒史及高血壓、高脂血癥、糖尿病發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。DCM合并心室重構(gòu)組MMP-1、MMP-2、MMP-9、sSema4D、NT-proBNP水平高于DCM組，TIMP-1水平低于DCM組，EAT厚度大于DCM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 DCM患者合并心室重構(gòu)影響因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis of influencing factors of ventricular remodeling in patients with DCM

2.2 ROC曲線 ROC曲線分析結(jié)果顯示，MMP-1、MMP-2、MMP-9、sSema4D、TIMP-1、NT-proBNP、EAT厚度預(yù)測DCM患者合并心室重構(gòu)的最佳截?cái)嘀捣謩e為3.37 μg/L、3.88 μg/L、1.44 μg/L、5.98 μg/L、0.58 μg/L、9.6 μg/L、5.53 mm，見表2、圖1～3。

圖1 MMP-1、MMP-2水平預(yù)測DCM患者合并心室重構(gòu)的ROC曲線Figure 1 ROC curve of MMP-1, MMP-2 level in predicting ventricular remodeling in patients with DCM

圖2 MMP-9、TIMP-1水平預(yù)測DCM患者合并心室重構(gòu)的ROC曲線Figure 2 ROC curve of MMP-9、TIMP-1 level in predicting ventricular remodeling in patients with DCM

圖3 sSema4D、NT-proBNP水平及EAT厚度預(yù)測DCM患者合并心室重構(gòu)的ROC曲線Figure 3 ROC curve of sSema4D, NT-proBNP level and EAT thickness in predicting ventricular remodeling in patients with DCM

表2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、EAT厚度預(yù)測DCM患者合并心室重構(gòu)的ROC曲線分析結(jié)果Table 2 ROC curve analysis results of laboratory test indicators and EAT thickness in predicting ventricular remodeling in patients with DCM

2.3 DCM患者合并心室重構(gòu)影響因素的多因素Logistic回歸分析 以MMP-1（賦值：＜3.37 μg/L=0，≥3.37 μg/L=1）、MMP-2（賦值：＜3.88 μg/L=0，≥3.88 μg/L=1）、MMP-9（賦值：＜1.44 μg/L=0，≥1.44 μg/L=1）、sSema4D（賦值：＜5.98 μg/L=0，≥5.98 μg/L=1）、TIMP-1（賦值：＞0.58 μg/L=0，≤0.58 μg/L=1）、NT-proBNP（賦值：＜9.6 μg/L=0，≥9.6 μg/L=1）水平及EAT厚度（賦值：＜5.53 mm=0，≥5.53 mm=1）為自變量，以DCM患者是否合并心室重構(gòu)（賦值：否=0，是=1）為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，MMP-1≥3.37 μg/L、MMP-2≥3.88 μg/L、MMP-9≥1.44 μg/L、sSema4D≥5.98 μg/L、TIMP-1≤0.58 μg/L、NT-proBNP≥9.6 μg/L、EAT厚度≥5.53 mm是DCM患者合并心室重構(gòu)的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

表3 DCM患者合并心室重構(gòu)影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of ventricular remodeling in patients with DCM

3 討論

DCM發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，DCM患者的心肌病變常會導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常，使左心房心肌出現(xiàn)纖維化［6］。心室重構(gòu)則是由病變細(xì)胞導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡與心肌細(xì)胞外基質(zhì)變化，心室重構(gòu)與心力衰竭嚴(yán)重程度及DCM致死率、致殘率呈正相關(guān)，與DCM患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)［7］。DCM與心室重構(gòu)相關(guān)研究較多，除常見危險(xiǎn)因素如高血壓外［8］，近年更多指標(biāo)被證實(shí)與心室重構(gòu)的發(fā)生相關(guān)，如李俊鳳［9］研究表明DCM患者NT-proBNP水平與左心室重構(gòu)存在相關(guān)性；孫慧等［10］認(rèn)為心力衰竭患者sSema4D水平與心功能相關(guān)，并與心室重構(gòu)呈負(fù)相關(guān)。本研究旨在分析DCM患者合并心室重構(gòu)的危險(xiǎn)因素，以期為研究DCM合并心室重構(gòu)的發(fā)病機(jī)制及改善DCM患者的預(yù)后提供思路。

本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，MMP-1≥3.37 μg/L、MMP-2≥3.88 μg/L、MMP-9≥1.44 μg/L、sSema4D≥5.98 μg/L、TIMP-1≤0.58 μg/L、NT-proBNP≥9.6 μg/L、EAT厚度≥5.53 mm是DCM患者合并心室重構(gòu)的危險(xiǎn)因素，提示應(yīng)加強(qiáng)對上述指標(biāo)的監(jiān)測以預(yù)防DCM患者合并心室重構(gòu)。分析其原因如下：（1）膠原纖維與糖蛋白共同組成心肌間質(zhì)，膠原纖維中的Ⅰ型膠原占比高達(dá)80%，其起到聚合粗纖維、保持心室壁強(qiáng)度的作用，而Ⅱ型膠原具有合成細(xì)纖維、保持心室壁彈性的作用［11］。MMP是內(nèi)源性蛋白酶家族，MMP-1是MMP家族中的膠原酶類，主要用于分解Ⅰ型、Ⅱ型膠原，MMP-2、MMP-9屬于明膠酶類，主要用于水解Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅳ型膠原。心肌纖維化、心室重構(gòu)發(fā)生過程中，心臟纖維細(xì)胞分泌更多細(xì)胞外基質(zhì)，心肌局部循環(huán)系統(tǒng)被激活，刺激心肌細(xì)胞分泌MMP，通過增加MMP活性與表達(dá)而加速對細(xì)胞外基質(zhì)的降解。同時MMP-1、MMP-2、MMP-9表達(dá)增加使心肌膠原纖維的降解隨之增加，導(dǎo)致正常運(yùn)行的心肌膠原結(jié)構(gòu)受到損傷［12-13］，最終導(dǎo)致心肌收縮力降低與心功能下降，加速DCM患者心室重構(gòu)的進(jìn)程。楊陽等［14］通過觀察患者M(jìn)MP-2、MMP-9水平變化來判斷芪藶強(qiáng)心膠囊治療DCM患者合并心室重構(gòu)效果的研究也佐證了這一點(diǎn)。（2）信號素4D廣泛存在于B細(xì)胞及骨髓細(xì)胞中，并在MMP作用下成為sSema4D，通過心肌信號參與血栓形成以及心肌組織膠原纖維化進(jìn)程，同時sSema4D也通過影響炎癥因子活化來參與心室重構(gòu)與慢性心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展，sSema4D水平上升提示患者體內(nèi)MMP與炎癥因子表達(dá)增多，失衡的MMP與TIMP以及炎癥因子共同作用于心肌細(xì)胞，導(dǎo)致心室重構(gòu)的發(fā)生。（3）TIMP是MMP的天然蛋白酶抑制劑，可有效抑制MMP活性，在腫瘤組織與間質(zhì)細(xì)胞中均有存在，MMP與TIMP相互作用，相對平衡。TIMP-1是抑制MMP-1、MMP-9及大多數(shù)MMP的糖蛋白，MMP表達(dá)上調(diào)，TIMP-1表達(dá)下調(diào)且對MMP的抑制作用減弱，提示MMP與TIMP-1表達(dá)失衡，進(jìn)而導(dǎo)致心肌膠原的不斷降解以及心肌細(xì)胞的不斷凋亡，進(jìn)而使患者發(fā)生心室重構(gòu)。（4）心肌細(xì)胞受到牽拉后生成腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP），BNP通過擴(kuò)張血管來降低心臟負(fù)荷，并通過蛋白水解酶生成NT-proBNP，臨床中也將NT-proBNP視為檢測BNP分泌量的常用指標(biāo)［15］。NT-proBNP水平升高意味著BNP表達(dá)受到影響，提示機(jī)體心肌細(xì)胞的牽拉程度處于上升狀態(tài)，心肌細(xì)胞因不斷牽拉而凋亡，心肌膠原結(jié)構(gòu)損傷導(dǎo)致患者出現(xiàn)心室重構(gòu)。（5）EAT是指沉積于心臟內(nèi)部尤其是房室溝與室間溝之間的內(nèi)臟脂肪，其是多種細(xì)胞因子的主要來源，既可以產(chǎn)生如白介素6及血管緊張素等促炎因子，也可以產(chǎn)生腎上腺素等抗炎因子［16］。且EAT厚度與其促炎作用呈正比［17］，EAT厚度增大，提示EAT促炎作用逐漸增強(qiáng)，心臟負(fù)荷逐漸增加，EAT生成的游離脂肪酸作用于心肌細(xì)胞致使其發(fā)生改變，進(jìn)而導(dǎo)致心室重構(gòu)發(fā)生。屈文濤等［18］對EAT厚度與左房室瓣環(huán)鈣化之間的關(guān)系進(jìn)行探究，發(fā)現(xiàn)左房室瓣環(huán)鈣化組EAT厚度大于健康體檢組，也證實(shí)EAT厚度與心房結(jié)構(gòu)及心功能有關(guān)。

綜上所述，MMP-1≥3.37 μg/L、MMP-2≥3.88 μg/L、MMP-9≥1.44 μg/L、sSema4D≥5.98 μg/L、TIMP-1≤0.58 μg/L、NT-proBNP≥9.6 μg/L、EAT厚度≥5.53 mm是DCM患者合并心室重構(gòu)的危險(xiǎn)因素。但本研究還存在一定局限性，如樣本量較小，觀察指標(biāo)有待進(jìn)一步完善，因此后續(xù)還需增加樣本量，完善相關(guān)指標(biāo)，并進(jìn)一步建立回歸模型，進(jìn)行內(nèi)部和外部驗(yàn)證，從而獲得更為可靠的結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：何大淵進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析，撰寫論文，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；何大淵、羅璐莉、陳興武進(jìn)行資料收集；何大淵、陳興武、高亮進(jìn)行資料整理；魏伯棟進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；何大淵、高亮、魏伯棟負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。