李新剛，徐艷利，宋美華，田地，張婷玉，陳志海

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus infectious disease 2019，COVID-19）是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2引起，2020-03-11，其被世界衛(wèi)生組織定義為全球大流行。世界衛(wèi)生組織官網(wǎng)（https://covid19.who.int/）顯示，截至2022-02-01全球累計(jì)確診COVID-19病例達(dá)4億，且近600萬人死亡，病死率約為1.4%。既往一項(xiàng)納入1 122例美國COVID-19患者的研究表明，合并糖尿病的COVID-19患者死亡率較未合并糖尿病的COVID-19患者增加了4倍［1］。一項(xiàng)納入33項(xiàng)研究共16 003例COVID-19患者的Meta分析結(jié)果顯示，合并糖尿病的COVID-19患者進(jìn)展為危重型或死亡的風(fēng)險(xiǎn)均增加了2倍［2］。但COVID-19合并糖尿病患者危重型比例高、死亡率高的潛在機(jī)制和危險(xiǎn)因素尚未完全闡明。本研究旨在分析COVID-19合并糖尿病患者進(jìn)展為危重型的危險(xiǎn)因素，以期進(jìn)一步指導(dǎo)COVID-19合并糖尿病患者的臨床診療。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020—2021年在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院感染性疾病診療中心住院的COVID-19合并糖尿病患者41例，根據(jù)是否進(jìn)展為危重型將其分為普通型組（n=30）和危重型組（n=11）。均符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［3］中COVID-19的診斷標(biāo)準(zhǔn)及1998年世界衛(wèi)生組織制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，且入院時為無癥狀感染者或輕型、普通型COVID-19。符合下列任意一項(xiàng)定義為危重型：（1）呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；（2）出現(xiàn)休克；（3）合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護(hù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并惡性腫瘤或肺結(jié)核者；（2）合并自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病者；（3）合并肝腎功能不全者。本研究獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)〔京地倫研字（2020）第（020）-01號〕。

1.2 方法 通過臨床電子病歷獲取所有患者的臨床資料，包括人口學(xué)特征（年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)）、臨床特征（首發(fā)癥狀、基礎(chǔ)降糖方案）、入院后首次實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果〔白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、血小板計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、淀粉樣蛋白A、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、空腹血糖、血鉀、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、α-羥丁酸脫氫酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH）、D-二聚體〕、治療方案、核酸轉(zhuǎn)陰時間、住院時間及臨床轉(zhuǎn)歸。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以〔n（%）〕表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法；COVID-19合并糖尿病患者進(jìn)展為危重型的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征和臨床特征 危重型組首發(fā)癥狀為發(fā)熱者占比高于普通型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；兩組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、基礎(chǔ)降糖方案及首發(fā)癥狀為乏力、咳嗽、咽痛、其他者占比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組人口學(xué)特征和臨床特征比較Table 1 Comparison of demographic and clinical features between the two groups

2.2 入院后首次實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 危重型組中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CRP、空腹血糖、α-HBDH高于普通型組，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)低于普通型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、ESR、淀粉樣蛋白A、肌酐、ALT、血鉀、肌酸激酶、乳酸脫氫酶及D-二聚體比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組入院后首次實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較Table 2 Comparison of the first laboratory examination results after admission between the two groups

2.3 多因素Logistic回歸分析 將患者是否進(jìn)展為危重型作為因變量（賦值：否=0，是=1），將首發(fā)癥狀為發(fā)熱、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CRP、空腹血糖、α-HBDH作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，首發(fā)癥狀為發(fā)熱、CRP、空腹血糖是COVID-19合并糖尿病患者進(jìn)展為危重型的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

表3 COVID-19合并糖尿病患者進(jìn)展為危重型影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for progression to critical cases in patients with COVID-19 complicated with diabetes mellitus

2.4 治療方案、核酸轉(zhuǎn)陰時間、住院時間及臨床轉(zhuǎn)歸 兩組抗病毒治療者占比、核酸轉(zhuǎn)陰時間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；危重型組吸氧、抗生素治療、糖皮質(zhì)激素治療、機(jī)械通氣治療者占比高于普通型組，住院時間長于普通型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。兩組患者均出院，無死亡病例。

表4 兩組治療方案、核酸轉(zhuǎn)陰時間、住院時間比較Table 4 Comparison of treatment plan，nucleic acid negative conversion time and hospitalization time between the two groups

3 討論

目前，COVID-19和糖尿病均在大流行。HUANG等［5］研究報(bào)道，41例COVID-19患者中8例合并糖尿??；后續(xù)研究結(jié)果顯示，COVID-19患者中糖尿病者占比為7%～21%［6］。有Meta分析結(jié)果顯示，COVID-19合并糖尿病患者入住ICU或住院期間死亡的風(fēng)險(xiǎn)均明顯升高［2，7-8］。ZHU等［9］研究結(jié)果顯示，與未合并糖尿病的COVID-19患者相比，糖尿病合并COVID-19患者在校正肥胖、種族、年齡、性別后全因死亡風(fēng)險(xiǎn)仍增加了1.5倍。GUAN等［10］研究結(jié)果顯示，1 099例COVID-19患者中81例合并糖尿病，其中28例（占35%）進(jìn)展為危重型。本研究共納入41例COVID-19合并糖尿病患者，其中11例（占26.8%）進(jìn)展為危重癥，低于GUAN等［10］報(bào)道的結(jié)果，且本研究無死亡病例，分析其原因可能與本研究樣本量較小有關(guān)。

既往研究表明，存在合并癥（糖尿病、高血壓、心血管疾病和COPD）、高齡、肥胖是COVID-19患者病情進(jìn)展甚至預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，且合并糖尿病的COVID-19患者更易合并心血管疾病和慢性腎臟?。?1］。一項(xiàng)納入904例COVID-19患者的回顧性研究結(jié)果顯示，高齡、CRP升高是合并糖尿病的COVID-19患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，而高齡、CRP升高和低白蛋白是未合并糖尿病的COVID-19患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素［12］。UMPIERREZ等［13］研究發(fā)現(xiàn)，空腹血糖升高是COVID-19合并糖尿病患者病情進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測因子。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，血糖控制良好能有效改善COVID-19合并糖尿病患者預(yù)后［14］。GUO等［15］研究結(jié)果顯示，與未合并糖尿病的COVID-19患者（n=137）相比，合并糖尿病的COVID-19患者（n=37）實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞、ESR、D-二聚體）明顯異常。一項(xiàng)納入7 337例COVID-19患者的回顧性分析結(jié)果顯示，COVID-19合并糖尿病患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、D-二聚體、鐵蛋白、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、PLT、肌酐明顯升高［2］。LI等［16］研究表明，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯下降及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淀粉樣蛋白A、降鈣素原、CRP、肌鈣蛋白、D-二聚體、乳酸脫氫酶、乳酸升高均有助于早期發(fā)現(xiàn)COVID-19患者病情進(jìn)展。CHEN等［17］研究結(jié)果顯示，CRP升高是COVID-19合并糖尿病患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果顯示，兩組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析其原因可能與樣本量較小有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，首發(fā)癥狀為發(fā)熱及CRP、空腹血糖升高是COVID-19合并糖尿病患者進(jìn)展為危重型的危險(xiǎn)因素。發(fā)熱是COVID-19的常見臨床表現(xiàn)，其原因?yàn)閲?yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2復(fù)制加速，觸發(fā)大量的單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞內(nèi)流，此時機(jī)體會釋放白介素6（interleukin 6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等大量炎癥因子甚至形成炎癥風(fēng)暴，從而造成肺臟等靶器官損傷［18］。CRP是炎癥反應(yīng)急性期標(biāo)志物，其與病原體和宿主細(xì)胞膜上的膽堿磷酸結(jié)合，可促進(jìn)免疫細(xì)胞發(fā)揮吞噬和清除作用；此外，CRP還可有效激活經(jīng)典路徑的補(bǔ)體系統(tǒng)，是先天宿主防御的重要組成部分。因此，CRP可反映COVID-19患者疾病嚴(yán)重程度和急性炎癥反應(yīng)程度［19-20］。入院時空腹血糖升高與COVID-19患者預(yù)后不良相關(guān)［21-22］。糖尿病患者細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞異常可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂［23］，可能的機(jī)制是高血糖抑制淋巴細(xì)胞對外界刺激的反應(yīng)能力［24］。糖尿病能影響T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，促進(jìn)糖基化終產(chǎn)物和促炎細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激的合成［16］。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者或細(xì)菌感染后的糖尿病患者免疫功能障礙涉及巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞［25］。而COVID-19患者T淋巴細(xì)胞總數(shù)和CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞明顯減少，尤其是需要入住ICU的老年和危重型COVID-19患者［26］。目前，COVID-19合并糖尿病病例的登記項(xiàng)目已經(jīng)在世界范圍內(nèi)啟動，主要探討COVID-19合并糖尿病的病理生理學(xué)機(jī)制［27］。PAL等［28］認(rèn)為，COVID-19和糖尿病相互作用并形成惡性循環(huán)，COVID-19導(dǎo)致血糖升高，而升高的血糖反過來可影響COVID-19患者的預(yù)后。

本研究結(jié)果還顯示，危重型組吸氧、抗生素治療、糖皮質(zhì)激素治療、機(jī)械通氣治療者占比高于普通型組，住院時間長于普通型組。兩組患者均出院，無死亡病例，提示與未進(jìn)展為危重型的COVID-19合并糖尿病患者相比，進(jìn)展為危重型的COVID-19合并糖尿病患者治療負(fù)擔(dān)更重，故早期識別進(jìn)展為危重型的危險(xiǎn)因素并積極干預(yù)具有重要臨床意義。

綜上所述，首發(fā)癥狀為發(fā)熱及CRP、空腹血糖升高是COVID-19合并糖尿病患者進(jìn)展為危重型的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)引起臨床重視，尤其是血糖管理。但本研究仍存在一定局限性：首先，本研究為單中心、小樣本量研究，這可能導(dǎo)致病例選擇偏倚；其次，糖化血紅蛋白、餐后血糖、胰島素、C肽及細(xì)胞因子等指標(biāo)檢測結(jié)果不完整，故沒有進(jìn)一步分析上述指標(biāo)對COVID-19合并糖尿病患者進(jìn)展為危重型的影響。

作者貢獻(xiàn)：李新剛進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、撰寫論文；徐艷利、陳志海進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；李新剛、宋美華、張婷玉進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；李新剛、田地進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；李新剛、張婷玉負(fù)責(zé)修訂論文；陳志海負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

該研究領(lǐng)域的展望：

盡管新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）與糖尿病患者病情進(jìn)展的高危因素和潛在病理生理學(xué)機(jī)制方面的研究已取得一些成果，但目前尚未完全闡述清楚。未來需要進(jìn)一步深入探討糖尿病患者易感COVID-19的機(jī)制、血糖對免疫功能的影響及COVID-19與糖尿病的相互作用機(jī)制，以為該病的臨床管理提供指導(dǎo)。