顧凱莉，馮濤，田力，鄧苗苗，王麗琦

胸腺是人體重要的免疫器官，胎兒胸腺的發(fā)育狀況與染色體22q11.2 微缺失綜合征[1]、胎兒生長受限[2]、子癇前期[3]和妊娠期高血壓[4]等疾病密切相關(guān)。已有研究表明，正常胎兒胸腺隨著孕周的增加而增大[5]。為評(píng)估胎兒胸腺發(fā)育狀況，目前對(duì)胎兒胸腺大小的參考值范圍研究較多，但得出的參考值范圍差異較大，給診斷帶來一定的困難。本研究通過對(duì)胸腺各二維徑線（包括橫徑、前后徑、橫斷面積及周長）進(jìn)行測(cè)量，用較為精確的Z 評(píng)分計(jì)算方式，構(gòu)建20～38周正常胎兒胸腺參考值范圍，用于產(chǎn)前評(píng)估胎兒胸腺的發(fā)育狀況，為臨床診斷胎兒胸腺發(fā)育不良及相關(guān)疾病提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象隨機(jī)抽取2020 年9 月—2021 年5 月在河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)檢的單胎孕婦612例納入本研究，孕齡20～38 周。納入標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠20～38 周，孕周明確的單胎妊娠；②孕周相符，超聲生物學(xué)測(cè)量估算孕周與根據(jù)末次月經(jīng)與妊娠早期超聲檢查計(jì)算孕周符合（相差＜2 周）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胎兒胸腺發(fā)育異常或缺如；②胎兒合并先天性心內(nèi)外畸形；③胎兒頸項(xiàng)透明層增厚、唐氏篩查高風(fēng)險(xiǎn)和染色體異常；④巨大兒及宮內(nèi)發(fā)育受限胎兒；⑤母體伴糖尿病、高血壓和子癇等妊娠合并癥；⑥孕婦有吸煙、酗酒史。

1.2 儀器使用GE Voluson E8 超聲診斷儀，頻率2～5 MHz的凸陣探頭。

1.3 超聲測(cè)量方法首先對(duì)胎兒進(jìn)行常規(guī)超聲檢查，測(cè)量胎兒各生長參數(shù)。胎兒胸腺測(cè)量方法：在三血管切面顯示胎兒胸腺，測(cè)量值包括胸腺橫徑、前后徑、橫斷面積及周長，與胸骨和椎體連線相垂直的胎兒胸腺的最大徑線為橫徑；胸骨后緣到主動(dòng)脈前緣的距離為前后徑；用軌跡球描記胸腺邊緣為橫斷面積及周長。具體測(cè)量方法見圖1。每個(gè)測(cè)量值均測(cè)量3次，取均值用于統(tǒng)計(jì)分析。

圖1 胎兒胸腺橫徑、前后徑、面積和周長的超聲測(cè)量圖

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。首先以孕周、雙頂徑（biparietal diameter，BPD）和股骨長為自變量，胎兒胸腺橫徑、前后徑、橫斷面積和周長的測(cè)量值分別為因變量進(jìn)行相關(guān)性分析。其次以篩選出的胎兒胸腺最佳值（胸腺橫徑）為因變量，孕周、BPD 和股骨長為自變量進(jìn)行回歸分析，確定最佳的預(yù)測(cè)值回歸分析模型；對(duì)殘差進(jìn)行檢驗(yàn)，若存在異方差性，則運(yùn)用殘差的絕對(duì)值加權(quán)回歸來調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD），擬合最佳SD 回歸模型。最后根據(jù)公式Z=（胸腺實(shí)際測(cè)量值-預(yù)測(cè)值）/預(yù)測(cè)SD 計(jì)算正常胎兒胸腺橫徑的Z 值，用Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)對(duì)Z 值進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。

重復(fù)性檢驗(yàn)：依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表抽取上述病例中20 例孕婦，由2 位超聲醫(yī)生分別測(cè)量胎兒胸腺的橫徑、前后徑、橫斷面積和周長，用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)法（intra-class correlation coefficient，ICC）比較測(cè)量者間的一致性。其中1 名醫(yī)生間隔1 h 再重復(fù)測(cè)量上述內(nèi)容，用ICC 比較測(cè)量者內(nèi)的一致性。ICC 值＞0.75（P＜0.05）表示一致性較好。

2 結(jié)果

2.1 胎兒胸腺各測(cè)量值相關(guān)性分析不同孕周胎兒胸腺橫徑、前后徑、面積及周長均隨孕周、BPD、股骨長的增加而增加，與其呈線性相關(guān)，回歸方程及相關(guān)系數(shù)見表1～3，胸腺橫徑、前后徑、面積及周長隨孕周變化散點(diǎn)圖見圖2。

圖2 胎兒胸腺橫徑、前后徑、面積及周長隨孕周變化散點(diǎn)圖和直方圖

表1 胎兒胸腺各參數(shù)與孕周的回歸方程及相關(guān)系數(shù)

表2 胎兒胸腺各參數(shù)與BPD 的回歸方程及相關(guān)系數(shù)

表3 胎兒胸腺各參數(shù)與股骨長的回歸方程及相關(guān)系數(shù)

2.2 重復(fù)性檢驗(yàn)依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表抽取20 例孕婦，由2 名超聲醫(yī)生測(cè)量胸腺各參數(shù)，經(jīng)ICC 檢驗(yàn)，胸腺橫徑、前后徑、橫斷面積及周長在2 名測(cè)量者間ICC 值分別為0.989、0.929、0.865 和0.781（均P=0.000），橫徑在測(cè)量者間一致性最高。間隔1 h 后由其中1 名超聲醫(yī)生重復(fù)測(cè)量上述內(nèi)容，經(jīng)ICC 檢驗(yàn)，胸腺橫徑、前后徑、橫斷面積及周長在測(cè)量者內(nèi)ICC值分別為0.992、0.978、0.939 和0.911（均P=0.000），橫徑在測(cè)量者內(nèi)一致性最高。

2.3 胎兒胸腺橫徑Z 評(píng)分模型的構(gòu)建胎兒胸腺橫徑隨著孕周、BPD 和股骨長的增加而增加，與孕周、BPD 和股骨長均呈正相關(guān)（P＜0.001）。胎兒胸腺橫徑預(yù)測(cè)SD 回歸方程見表4。

表4 以孕周、BPD、股骨長預(yù)測(cè)胎兒胸腺橫徑的SD 直線回歸模型

2.4 胎兒胸腺橫徑Z 評(píng)分模型統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)經(jīng)Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)Z 值均滿足正態(tài)分布（P＞0.05）?；谠兄堋PD、股骨長的胎兒胸腺橫徑Z 值散點(diǎn)圖及直方圖分別見圖3～5?；谠兄?、BPD、股骨長的Z值在±3 之外的分別有0.82%（5/612）、0.5%（3/612）和0.5%（3/612）。

圖3 基于孕周胎兒胸腺橫徑Z 值散點(diǎn)圖和直方圖

圖4 基于BPD 胎兒胸腺橫徑Z 值散點(diǎn)圖和直方圖

圖5 基于股骨長胎兒胸腺橫徑Z 值散點(diǎn)圖和直方圖

3 討論

3.1 超聲測(cè)量胎兒胸腺的臨床意義胸腺是人體免疫系統(tǒng)的主要組成部分，是胸腺細(xì)胞成熟、選擇、分化成為T 細(xì)胞的唯一器官，在新生兒出生時(shí)胸腺功能已經(jīng)成熟，因此胎兒期胸腺的發(fā)育狀況對(duì)胎兒生長發(fā)育及新生兒的免疫狀況至關(guān)重要。當(dāng)面臨嚴(yán)重感染、外傷及營養(yǎng)不良時(shí)，胎兒垂體腎上腺皮質(zhì)軸被激活，誘發(fā)胸腺皮髓質(zhì)T 淋巴細(xì)胞耗竭從而使胸腺變小[6]。有研究表明胎兒胸腺變小與妊娠期糖尿病[7]、妊娠期高血壓疾病[4]等有關(guān)，這對(duì)于及早發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病并及早干預(yù)治療有重要意義；胸腺發(fā)育不良的診斷還可以預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生[3]，協(xié)助診斷胎兒炎癥反應(yīng)綜合征及宮內(nèi)感染[8]，胸腺發(fā)育不良或缺如與胎兒染色體異常也有關(guān)[9]，有助于診斷染色體22q11.2 微缺失。胎兒胸腺雖不是產(chǎn)前篩查的常規(guī)項(xiàng)目，但評(píng)估胎兒胸腺發(fā)育狀況在協(xié)助診斷胎兒多種相關(guān)疾病中發(fā)揮著重要作用，因此對(duì)胎兒胸腺的測(cè)量越來越引起超聲工作者們的關(guān)注。

3.2 超聲測(cè)量胎兒胸腺的二維參數(shù)選擇目前研究胎兒胸腺主要是在三血管切面測(cè)量胎兒胸腺各徑線（包括橫徑、前后徑、橫斷面積及周長）并構(gòu)建其參考值范圍，但對(duì)胎兒胸腺測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)并沒有定論。Tangshewinsirikul 等[10]認(rèn)為胸腺橫徑測(cè)量簡單準(zhǔn)確，橫徑測(cè)量臨床實(shí)用性更高；李伯義等[11]認(rèn)為胸腺橫斷面積一致性信度最高，是評(píng)估胎兒胸腺發(fā)育狀況的最佳指標(biāo)。隨著超聲新技術(shù)發(fā)展及儀器分辨率提高，有研究認(rèn)為胸腺作為一個(gè)不規(guī)則分葉狀器官，三維測(cè)量其體積更能準(zhǔn)確地評(píng)估胸腺大小，但是體積測(cè)量對(duì)技術(shù)和儀器要求較高，重復(fù)性差，從而限制了其在臨床實(shí)踐中的使用，但通過三維體積和二維各參數(shù)比較認(rèn)為胸腺橫徑、面積與體積有很好的相關(guān)性，且胸腺橫徑和面積測(cè)量的可重復(fù)性較好，使得二維胸腺橫徑和面積更加適合臨床應(yīng)用[12-13]。本研究發(fā)現(xiàn)胸腺橫徑是評(píng)估胸腺大小的最佳指標(biāo)，因?yàn)樾叵俸蠓綖樯锨混o脈、肺動(dòng)脈及主動(dòng)脈三根大血管，受血管切跡深淺和血管排列的影響，顯示的胎兒胸腺形態(tài)不規(guī)則，很難準(zhǔn)確界定胸腺后方的具體范圍，影響了面積和周長測(cè)量的穩(wěn)定性；另外當(dāng)合并心血管畸形時(shí)前后徑顯示困難，而面積和周長均需清楚顯示胸腺邊界，此時(shí)前后徑、面積及周長的測(cè)量較為困難。隨著超聲儀器分辨率的提高，胸腺與兩側(cè)肺組織的邊界可以清晰顯示，橫徑測(cè)量簡單方便，研究結(jié)果顯示橫徑一致性信度較高，且橫徑與孕周的相關(guān)系數(shù)高于其他參數(shù)，因此綜合考慮，本研究更推薦選擇胸腺橫徑作為評(píng)估其大小的指標(biāo)。

3.3 Z 評(píng)分法建立胎兒胸腺橫徑的參考值范圍要準(zhǔn)確評(píng)價(jià)胎兒胸腺大小是否正常，前提是需要建立一個(gè)精確的參考值范圍。目前國內(nèi)構(gòu)建胎兒胸腺參考值范圍通常采用百分位數(shù)法，百分位數(shù)法是一種半定量的方法，當(dāng)出現(xiàn)異常數(shù)據(jù)時(shí)，因無法準(zhǔn)確判斷其具體位置，不能進(jìn)行定量分析，容易造成假陽性或假陰性，從而使臨床誤診率和漏診率升高。近年Z 評(píng)分法被引入胎兒超聲領(lǐng)域，被廣泛用于胎兒各項(xiàng)參考值范圍的建立[14-15]。但目前國內(nèi)尚沒有關(guān)于胎兒胸腺Z 評(píng)分模型的研究，Z 評(píng)分能用標(biāo)準(zhǔn)差的倍數(shù)定量反映一個(gè)具體參數(shù)的異常及其異常的程度，相較傳統(tǒng)的百分位數(shù)法更加直觀、精準(zhǔn)。本研究用Z 評(píng)分方式構(gòu)建正常胎兒胸腺橫徑的參考值范圍，不同的胸腺橫徑所得的Z 值在總體中位置不同，本研究中超過99%在±3 之間，提示當(dāng)胎兒胸腺橫徑Z 值絕對(duì)值大于3 時(shí)，超出正常值99%可信區(qū)間，此時(shí)提示胎兒胸腺發(fā)育異常，應(yīng)仔細(xì)檢查與之相關(guān)的各項(xiàng)指標(biāo)是否正常。另外，國內(nèi)外已有研究給出了胸腺各參數(shù)相應(yīng)孕周的參考值范圍，但是由于相同孕周的胎兒個(gè)體發(fā)育差異較大，僅用孕周作為參考指標(biāo)來評(píng)估胎兒胸腺的發(fā)育狀況不夠準(zhǔn)確[11，16]。本研究除了孕周外，還把胎兒的生物學(xué)參數(shù)BPD、股骨長也作為自變量引入Z 評(píng)分模型中，減小了因胎兒個(gè)體發(fā)育差異引起的誤差，并發(fā)現(xiàn)胎兒胸腺橫徑隨著BPD、股骨長的增加而增加，可以準(zhǔn)確地評(píng)估胸腺大小隨胎兒自身生物學(xué)參數(shù)動(dòng)態(tài)發(fā)展的規(guī)律。

3.4 本研究的優(yōu)勢(shì)和局限性本研究已盡量排除胸腺測(cè)量的不利影響因素，例如在胎兒體位方面，等待合適的體位，盡量使胎兒脊柱位于3～6～9 點(diǎn)鐘方位時(shí)進(jìn)行測(cè)量，以減少脊柱及其他組織對(duì)胸腺的遮擋；適當(dāng)調(diào)節(jié)儀器以獲得清晰的切面進(jìn)行測(cè)量；排除因孕婦腹壁脂肪層厚等原因造成胸腺顯示不佳的病例，盡量減少測(cè)量誤差。本研究樣本量較大，但每個(gè)孕周的樣本量分布不均衡，妊娠中期系統(tǒng)胎兒超聲檢查較為集中的孕22～23 周病例較多，而孕37～38周因?yàn)槿焉锿砥谔何恢幂^為固定或受肋骨聲影較大等影響，導(dǎo)致圖像質(zhì)量差而被排除較多，所以病例數(shù)較少，應(yīng)該進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量使每個(gè)孕周樣本均衡。此外還應(yīng)多中心聯(lián)合研究獲取更大樣本更全面的研究。

綜上，本研究認(rèn)為胸腺橫徑是評(píng)估胎兒胸腺大小的最佳二維指標(biāo)，簡化了胎兒胸腺的測(cè)量方法，并構(gòu)建了基于孕周、BPD、股骨長的胎兒胸腺橫徑的Z評(píng)分模型，較傳統(tǒng)的百分位數(shù)法更精確，為臨床評(píng)估胎兒胸腺發(fā)育及診斷與胎兒胸腺相關(guān)疾病提供了更精確的參考值范圍。