孫國棟，姜旖，袁琳，周樹林，程文俊

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是一種育齡期婦女常見的良性疾病，腹壁子宮內(nèi)膜異位癥（abdominal wall endometriosis，AWE）是指具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織異位到腹壁而形成的異位子宮內(nèi)膜病灶，文獻報道其發(fā)生率為0.03%～0.17%[1-2]。卵巢外EMs 引起的惡性腫瘤很少見，隨著經(jīng)腹子宮手術(shù)增多，瘢痕處EMs 的發(fā)生率及惡變率明顯增加，Yachida 等[3]報道了60 多例瘢痕處EMs 惡變的病例。AWE 臨床常表現(xiàn)為腹壁結(jié)節(jié)明顯增大，伴疼痛、破潰等，手術(shù)切除病灶是最主要的治療方式，而透明細(xì)胞癌是最常見的惡變后病理類型[4]。術(shù)后推薦使用紫杉醇聯(lián)合卡鉑為主要的聯(lián)合化療方案，但是對于AWE 惡變患者的5 年生存期各文獻報道差異較大。AWE 惡變的診治尚未形成統(tǒng)一規(guī)范?，F(xiàn)報告南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（我院）收治的1 例體積較大的AWE 惡變病例，以期為該病的診療提供依據(jù)。

1 病例報告

患者 女，46 歲，孕2 產(chǎn)1，因腹壁巨大腫物惡變1 個月，于2019 年9 月15 日收入院?；颊哂?000 年行剖宮產(chǎn)術(shù)，2001 年可捫及腹壁剖宮產(chǎn)瘢痕處直徑1 cm 質(zhì)硬結(jié)節(jié)，無疼痛。2018 年自覺硬結(jié)增大至直徑約4 cm，無疼痛，未予診治。2019 年2 月27 日患者至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行B 超檢查示：腹壁腫塊，EMs 可能。予注射用醋酸亮丙瑞林3.75 mg 治療2 個周期，硬結(jié)無明顯縮小，后于2019 年4 月15 日起口服米非司酮10 mg/d，共15 d，自覺硬結(jié)增大伴疼痛。2019 年5 月15 日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行B 超檢查示：體表定位處軟組織層內(nèi)異?；芈暎ù笮〖s120 mm×95 mm×55 mm）。2019 年5 月29 日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腹壁腫塊活檢術(shù)，術(shù)后病理：透明細(xì)胞癌。于2019 年6月5 日、6 月30 日、8 月2 日分別行紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療共3個療程，腹壁腫物未見明顯縮小。2019 年9 月5 日我院盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）3.0T（平掃+增強）掃描示：右下腹壁見不規(guī)則巨大腫塊影，腫塊范圍約10.0 cm×6.0 cm×14.5 cm，呈等T1 長T2 信號影，彌散受限，內(nèi)見多發(fā)分隔，增強后壁及分隔輕度強化，見圖1。提示右下腹壁腫塊，結(jié)合病理考慮為腹壁腺癌。腫瘤標(biāo)志物檢查示：糖類抗原125（CA125）131.3 μg/L（參考范圍0～35 μg/L），CA19-9 153.10 kU/L（參考范圍0～39 kU/L），癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）0.78 μg/L（參考范圍0～4.70 μg/L），人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）45.66 pmol/L（參考范圍0～140 pmol/L）。絕經(jīng)前羅馬指數(shù)為6.9%（參考范圍0～11.4%），絕經(jīng)后羅馬指數(shù)為36.7%（參考范圍0～29.9%）。術(shù)前診斷：腹壁瘢痕透明細(xì)胞癌。2019 年9 月18 日行經(jīng)腹全子宮切除+雙側(cè)卵巢輸卵管切除+大網(wǎng)膜切除+盆腔粘連分離術(shù)+腹壁腫瘤切除+腹壁缺損修補+腹壁成形術(shù)。術(shù)中探查可見：腹壁約13 cm×15 cm×8 cm 質(zhì)硬包塊，上界平臍，下界平髂前上棘，兩側(cè)邊界到鎖骨中線，包塊表面可見破潰，有淡黃色澄清液體流出，擴大切除腹壁包塊，見包塊侵及皮下脂肪層、前鞘、腹直肌及部分腹外斜肌，累及但未穿透腹膜，切除包塊大小約14 cm×16 cm×8 cm，見圖2。進腹探查可見：部分大網(wǎng)膜與包塊下方腹膜膜狀粘連，盆腔未見明顯腹水，大網(wǎng)膜尚光整，未捫及病灶累及，子宮正常大小，雙側(cè)卵巢、輸卵管外觀正常，盆腹腔未捫及腫大淋巴結(jié)，腹膜表面光整，闌尾外觀正常，膈頂、胃、肝臟和脾臟表面光滑。術(shù)后病理：（腹壁腫物）考慮透明細(xì)胞癌，腫瘤大小13 cm×16 cm×9 cm。免疫組織化學(xué)檢查示：廣譜細(xì)胞角蛋白（CK-pan，+++）、CK-L（+++），波形蛋白（Vimentin，-），雌激素受體（ER，個別+），孕激素受體（PR，-），P16（+++），細(xì)胞角蛋白7（CK7，+++），Pax-2（-），Pax-8（++），P53（+），CA125（++），Wilms 腫瘤基因1（WT-1，-），PTEN（+/-），VHL（+++），Ki-67（30%+），Napsin A（+），CK20（-），絨毛蛋白（Villin，-），CDX-2（-），結(jié)合HE 染色，考慮本例腹壁腫物為透明細(xì)胞癌。術(shù)后予紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療方案共3 個療程。患者隨訪至2021 年8 月病逝，總生存時間為23 個月。

圖1 巨大AWE 惡變病灶的盆腔MRI 圖像

圖2 術(shù)中切除的巨大AWE 惡變病灶

2 討論

2.1 AWE 發(fā)生的部位1925 年，Sampson[5]首次報道了卵巢異位子宮內(nèi)膜組織的惡性改變，并提出EMs 惡性腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①子宮內(nèi)膜異位病灶與惡變組織緊密相連；②組織學(xué)表現(xiàn)提示有EMs存在；③沒有其他原發(fā)灶。1942 年首次報道了剖宮產(chǎn)瘢痕處的EMs，也稱“醫(yī)源性子宮內(nèi)膜異位癥”。從理論上講，其可以發(fā)生在盆腔任何手術(shù)部位，據(jù)報道剖宮產(chǎn)瘢痕中EMs 病例數(shù)占剖宮產(chǎn)總數(shù)的1%[6]。有文獻報道可發(fā)生EMs 的腹部瘢痕包括：“Villar′s 結(jié)節(jié)”（臍部套針EMs），絕育手術(shù)瘢痕，腹股溝瘢痕，闌尾切除術(shù)瘢痕，上腹部瘢痕和會陰切開術(shù)瘢痕[5-8]。EMs最常見的惡變部位是腹腔，以骨盆、直腸陰道隔和結(jié)直腸區(qū)域占多數(shù)，約占報告病例的60%[5]。剖宮產(chǎn)瘢痕處發(fā)生的腹壁惡性腫瘤是一種極為罕見的病變。

2.2 AWE 惡變病因分析剖宮產(chǎn)瘢痕的EMs 或剖宮產(chǎn)瘢痕處的內(nèi)膜與腹壁緊密接觸可能是發(fā)生腹壁惡性腫瘤的危險因素。炎癥引起的氧化應(yīng)激、慢性出血和雌激素過量可能在EMs 相關(guān)腫瘤的發(fā)生中起作用，Kang 等[9]推測，腹部手術(shù)誘發(fā)AWE 惡變的原因可能是手術(shù)操作引起盆腔內(nèi)的子宮內(nèi)膜細(xì)胞異位至腹壁切口，發(fā)生醫(yī)源性種植、浸潤，部分EMs 病灶因外部環(huán)境刺激或自身基因突變最終向惡性轉(zhuǎn)化。本例患者20 年前有過剖宮產(chǎn)史，可以觀察到腫瘤沿切口方向擴散，該現(xiàn)象證實了AWE 剖宮產(chǎn)手術(shù)過程中子宮內(nèi)膜組織的醫(yī)源性種植，而不是化生現(xiàn)象[10]。EMs 本身即是由多個因素和環(huán)節(jié)交叉影響、共同作用的，而EMs 惡變的機制和過程則更是一個復(fù)雜而模糊的領(lǐng)域。景蘭凱等[11]研究指出，EMs 惡變與腹腔微環(huán)境中的氧化應(yīng)激、抗氧化防御、炎癥反應(yīng)、性激素代謝和細(xì)胞因子調(diào)控異常等多環(huán)節(jié)密切相關(guān)。有研究表明AWE 惡變患者常見于接受雌激素替代治療或絕經(jīng)后肥胖的女性[12-14]。EMs 本身屬于良性病變，異位的子宮內(nèi)膜細(xì)胞從正常生物學(xué)行為向浸潤、轉(zhuǎn)移等惡性行為轉(zhuǎn)化，其發(fā)展過程相對較漫長[15]，因此，AWE 惡變少見于近期手術(shù)或年輕患者。Cumiskey等[16]研究表明，絕經(jīng)后女性的EMs 病灶活性較絕經(jīng)前有所降低，但兩者體內(nèi)的雌激素受體密度水平相當(dāng)。絕經(jīng)后患者如接受單一且持續(xù)的雌激素治療，可激活體內(nèi)殘留的EMs 病灶并持續(xù)存在，且老年患者更易發(fā)生細(xì)胞內(nèi)基因突變，最終誘導(dǎo)癌變發(fā)生[17]。絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素主要來源于外源性攝入或內(nèi)源性腎上腺雄烯二酮在脂肪組織的外周轉(zhuǎn)化。當(dāng)外源性雌激素攝入量相同時，患者體內(nèi)雌激素水平與體質(zhì)量呈正相關(guān)，絕經(jīng)后肥胖患者即使未接受雌激素替代治療，亦存在較高的EMs 惡變風(fēng)險[18]。

2.3 AWE 惡變的病理類型及治療AWE 惡變病例罕見，迄今為止，世界文獻報道了大約30 例起源于EMs 的腹壁透明細(xì)胞癌。Taburiaux 等[19]報道了27例AWE 惡變的病例，其中18 例發(fā)展為透明細(xì)胞癌。在一項回顧性研究中，Lai 等[20]詳細(xì)描述了15 年間診治的6 例經(jīng)病理證實的源自腹壁的透明細(xì)胞癌病例，認(rèn)為完全切除腹壁腫瘤和可疑的腹腔內(nèi)病變，以及全子宮切除術(shù)和雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)，可能是治療的第一步。為了盡可能地切除病灶，手術(shù)范圍包括滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和腹壁缺損修補手術(shù)。本例患者除了行腹壁腫瘤切除以及腹壁缺損修補，還切除了全子宮+雙側(cè)附件+大網(wǎng)膜。如果術(shù)前影像學(xué)檢查提示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也建議行淋巴結(jié)清掃術(shù)，主要的目的是提高預(yù)后，但病例資料較少，仍缺乏統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)支持。對于腹壁腫塊的治療，盡可能保留較寬的無瘤邊緣是腫瘤切除的重點。本例患者腹壁手術(shù)切緣完全陰性且寬度超過2.0 cm。Karpathiou 等[21]認(rèn)為輔助化療對患者治療方面有潛在的好處。Giannella 等[22]報道的病例中患者AWE 惡變，同時伴發(fā)骨盆轉(zhuǎn)移，采用了新輔助化療后，原發(fā)于AWE 惡變的病灶無明顯變化，但是骨盆轉(zhuǎn)移病灶明顯縮小。盡管卵巢透明細(xì)胞癌的化療敏感性較差，但卡鉑和紫杉醇聯(lián)合用藥仍為化療的首選方案[23]。本例患者術(shù)前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院采用了紫杉類聯(lián)合鉑類3 個周期新輔助化療，但是效果甚微，腹壁腫塊無縮小。腹壁透明細(xì)胞癌患者的預(yù)后較差，文獻報道中位生存時間約30 個月[24]，本例患者的總生存時間為23 個月。因此，腹壁的原發(fā)性病變應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn)，并通過手術(shù)切除，以獲得更好的生存率。

綜上所述，AWE 惡變作為一種罕見的婦科相關(guān)腫瘤疾病，目前國內(nèi)外研究資料少見，且臨床報道多為個案分析。但從這些散在病例中，亦能總結(jié)出AWE 較典型的臨床特征：①好發(fā)于既往下腹部手術(shù)、絕經(jīng)后肥胖或單純雌激素治療的女性；②AWE惡變患者的臨床表現(xiàn)多樣，通常都可觸及腹壁包塊，質(zhì)硬、體積不斷增大；③復(fù)發(fā)性AWE 易惡變；④結(jié)合血清CA125、超聲、CT 及MRI 等輔助檢查可初步判斷，為早期識別AWE 的良惡性及干預(yù)提供有效依據(jù)。早期預(yù)防AWE 惡變可以從以下方面著手：①盡可能降低腹部手術(shù)次數(shù)，尤其是剖宮產(chǎn)率，規(guī)范盆腔手術(shù)操作、避免子宮內(nèi)膜的醫(yī)源性異位與種植；②加強女性自身健康的管理，尤其絕經(jīng)后婦女要嚴(yán)格控制與管理體質(zhì)量指數(shù)、基礎(chǔ)疾?。òǜ哐獕?、糖尿病等）；③嚴(yán)格把握激素替代治療的適應(yīng)證及禁忌證等，最大程度地減少AWE 發(fā)生。