張希昊， 章馨允， 曹曼卿， 張金梁， 王華琪， 張 蘇， 付 周， 王 魯， 張 倜

（1.天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院a.肝膽科，b.乳腺外科，c.婦科腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津 300060；2.天津市第三中心醫(yī)院腫瘤科，天津 300170；3.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院肝臟外科，上海 200032）

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)發(fā)病率居全球惡性腫瘤第6位，死亡率居第4位。近5年中國原發(fā)性HCC發(fā)病數為42.3萬,占全球47%[1]。HCC發(fā)病隱匿,早期篩查困難,70%～80%的病人診斷時已是晚期[2]。由于缺乏有效的治療手段，因此中位生存期僅為4.2～7.9個月[3-4]。對于無手術機會或治療后復發(fā)轉移的病人，有效的系統(tǒng)性全身治療尤為必要。

隨著腫瘤以程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1，PD-1) 和 PD-配體 1(PD-ligand 1，PD-L1)為靶點的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)興起[5]，國內外 HCC 的一線治療方案已逐漸由索拉非尼、侖伐替尼這類酪氨酸激酶抑制劑單藥轉向阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗等抗血管生成聯合免疫治療的方案[6-7]。盡管這類聯合治療較索拉非尼顯著延長總生存期及無進展生存期，但客觀反應率 (objective response rate，ORR)僅為25.1%，疾病控制率(disease control rate，DCR)為65.7%，療效仍不盡如人意[7]。

臨床通常以介入治療聯合系統(tǒng)性全身治療來改善中、晚期HCC的治療效果，進一步達到轉化治療的目的。其中肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是真實世界中全身治療的主流聯合手段[8-9]。近年來，國內學者改進肝動脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)，以奧沙利鉑為基礎的FOLFOX方案HAIC明顯提高了中、晚期HCC治療的ORR，具有較高的手術轉化率和安全性[10]。Ⅲ期臨床數據證實，對于非晚期大肝癌,單用FOLFOX方案的HAIC療效全面優(yōu)于TACE[11]。筆者前期的研究證實HAIC聯合抗血管生成藥物及ICI治療HCC療效顯著，手術轉化率高[12]。然而,由于HAIC在國內開展時間尚短,目前具體選擇哪種介入方式聯合抗血管生成和免疫治療能給病人帶來更多獲益尚存在較大爭議。因此，本研究擬回顧性分析2019年1月至2020年12月在天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院行介入治療聯合抗血管生成治療和免疫治療的中、晚期HCC病例，比較HAIC與TACE介入治療聯合抗血管生成及免疫治療的療效差異，為臨床提供更多真實世界的證據。

資料與方法

一、一般臨床資料

納入自2019年1月至2020年12月在天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院初診的巴塞羅那肝癌(Barcelona clinic liver cancer，BCLC)分期為B期或C期并采用介入治療聯合抗血管生成和免疫治療的病例93例，男74例，女19例。中位年齡為57(27～78)歲，病人均被告知不同治療在療效、安全性及費用上的優(yōu)缺點，最終由病人決定治療方案。

二、納入與排除標準

納入標準包括：①年齡≥18歲；②臨床影像學或病理學診斷為HCC；③至少有一個RECISIT 1.1可測量病灶；④BCLC分期為B期或C期；⑤美國東部腫瘤協作組 (Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分 0～1分；⑥肝功能 Child-Pugh分級為A級或B級(＜7分)。

排除標準為：①不能完整接受2周期抗血管生成治療或至少1次免疫治療；②有實體器官移植病史；③存在自身免疫系統(tǒng)疾病，需行免疫抑制治療；④心、腦、肺等嚴重功能障礙；⑤無法控制的消化道出血或凝血功能障礙等；⑥既往接受過奧沙利鉑或氟尿嘧啶系統(tǒng)性化療；⑦失訪。

三、分組

(一)HAIC聯合組

將微導管置于肝固有動脈或腫瘤供應血管，持續(xù)泵入藥品，采用FOLFOX化療方案。包括奧沙利鉑(85 mg/m2，2 h)；亞葉酸鈣(400 mg/m2，2 h)；氟尿嘧啶(400 mg/m2推注，10 min；1 200 mg/m2，23 h)。間隔3～8周HAIC 1次，允許根據肝功能及腫瘤狀態(tài)適時調整用藥劑量并延長間隔時間。只要滿足聯合方案要求，不考慮抗血管生成藥物和ICI的品牌?？寡苌伤帒冒诜龇ヌ婺? mg/d，或索拉非尼200 mg，每天2次，或阿帕替尼250 mg/d，或瑞戈非尼40 mg/d，或靜脈滴注貝伐珠單抗15 mg/kg，每3周1次。免疫治療每3周1次，靜脈滴注卡瑞利珠單抗200 mg，或信迪利單抗200 mg，或特瑞普利單抗 240 mg，或替雷利珠單抗 200 mg。每 1～2次HAIC治療后的4～8周內進行1次影像學檢查。經2名以上外科醫(yī)師證實，局部腫瘤情況治療后滿足手術標準(病灶可根治切除，剩余肝臟體積充足)的病人，手術干預，隨后繼續(xù)行抗血管生成治療及免疫治療。

(二)TACE聯合組

將微導管置于肝動脈或腫瘤供應血管，注入表柔比星或順鉑或洛鉑，與明膠海綿及微球栓塞腫瘤動脈，間隔3～8周TACE 1次。根據病人肝功能及腫瘤狀態(tài)適時調整用藥劑量并延長間隔時間。只要滿足聯合方案要求，不考慮抗血管生成藥物和ICI的品牌。抗血管生成藥和免疫治療同HAIC聯合組。每1～2次TACE治療后的影像學檢查及后續(xù)處理同HAIC聯合組。

四、隨訪和評估

介入治療停止的標準包括影像學檢查結果進展，無法耐受的不良反應，BCLC降期后的手術切除，死亡或病人拒絕繼續(xù)治療。療效及安全性評估采用增強MRI或CT、血常規(guī)、肝腎功能、電解質、甲胎蛋白及乙肝病毒檢查評估。主要終點為ORR、DCR。因隨訪時間尚短，故次要終點為中位生存期(overall survival，OS)、中位無進展生存期(progression free survival,PFS)以及不良反應。腫瘤療效評價依據實體腫瘤評價標準(RECIST 1.1)進行，分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)、疾病進展(progressive disease,PD)。毒副作用評價依據美國國立癌癥研究院通用毒性反應5.0標準(NCI-CTC 5.0)進行。隨訪截止時間為2021年8月。TACE聯合組的中位隨訪時間為11.95個月，HAIC聯合組的中位隨訪時間為12.13個月。

五、統(tǒng)計學分析

采用SPSSv 26軟件分析。計數資料采用χ2檢驗，Kaplan-Meier方法繪制PFS、OS生存曲線，Logrank檢驗分析組間差異。計算95%CI，雙側檢驗。P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、一般資料

回顧分析2019年1月至2020年12月本中心132例中、晚期HCC接受介入治療聯合抗血管生成及免疫治療的病人，其中因失訪、影像資料不全、嚴重不良反應、HAIC與TACE交替使用等原因排除39例，93例入組。TACE聯合抗血管生成及免疫治療組50例，HAIC聯合抗血管生成及免疫治療組43例。其中男74例,女19例.中位年齡為57(27～78)歲。HCC的主要病因是乙型肝炎病毒感染，兩組病人基線水平差異無統(tǒng)計學意義。BCLC分期，HAIC聯合組C期占88.37%，TACE聯合組C期占74.00%。HAIC聯合組晚期病人比例高，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.080)(見表1)。

表1 一般資料[n（%）]

二、近期臨床療效

根據RECIST 1.1評價標準,HAIC聯合組PR 31例 (72.09%)；SD 7例 (16.28%)； PD 5例(11.63%)。轉化后手術 13例 (30.23%)。ORR 72.09%；DCR 88.37%。TACE聯合組 PR 22例(44.00%)；SD 8 例(16.00%)；PD 20 例(40.00%)。經轉化后手術7例 (14.00%)。ORR 44.00%；DCR 60.00%。兩組均無CR病例。

HAIC聯合組ORR顯著高于TACE聯合組(72.09%比 44.00%,χ2=7.444,P=0.006)；HAIC 聯合組DCR也高于TACE聯合組 (88.37%比60.00%,χ2=9.468,P=0.002)。另外HAIC聯合組手術轉化率更高,但未達到統(tǒng)計學差異(30.23%比14.00%,χ2=3.609,P=0.057)(見表2)

表2 近期療效評價[n（%）]

三、遠期臨床療效

HAIC聯合組的中位隨訪時間為12.13個月，TACE聯合組的中位隨訪時間為11.95個月。行Kaplan-Meier分析及Log-rank檢驗。HAIC聯合組因療效更佳,中位PFS未達到。TACE聯合組的中位PFS 為 11.83 個月(95%CI：4.36～19.31 個月)。 兩組差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.663，P=0.017)。同樣HAIC聯合組中位OS未達到。TACE聯合組的中位OS為17.93 個月(95%CI：11.80～24.06 個月)。兩組差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.171，P=0.007)。HAIC 與 TACE 相比，在聯合抗血管生成與免疫治療時,顯著延長PFS及 OS(見圖 1)。

圖1 兩組PFS及OS對比

四、不良反應

兩組總體不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。3/4級不良反應，包括消化道出血(HAIC聯合組1例比 TACE聯合組2例)、膽紅素升高(HAIC聯合組1例比TACE聯合組5例)以及貧血(HAIC聯合組1例比TACE聯合組1例)。HAIC聯合組的3級膽紅素升高比例低于TACE聯合組,但未達到統(tǒng)計學意義(P=0.14)(見表3)。

表3 常見的治療相關不良反應[n（%）]

討 論

TACE是我國中、晚期HCC治療的主要方法之一。近年來抗血管生成聯合免疫治療成為治療中、晚期HCC的主流方法。以FOLFOX為方案的HAIC發(fā)展迅速，其療效也逐漸得到肯定[10]。本研究根據RECIST 1.1標準，HAIC聯合組與TACE聯合組相比，ORR(72.09%比 44.00%)和 DCR(88.37%比60.00%)較高。另外，HAIC聯合組手術轉化率(30.23%比14.00%)較高，從而達到根治的效果。HAIC、TACE兩組的中位隨訪時間分別為12.13個月、11.95個月。HAIC聯合組因療效較佳，中位PFS、OS未達到，TACE聯合組中位PFS和OS為11.83個月和17.93個月。兩組PFS和OS差異均有統(tǒng)計學意義。本回顧性研究納入病例應用的抗血管生成及免疫治療藥物種類多且搭配不一，但作用機制基本一致，更符合真實世界的情況，故未考慮不同抗血管生成藥物及ICI對療效的影響。其中ICI主要為信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗和替雷利珠單抗；抗血管生成藥物主要為侖伐替尼、索拉非尼、阿帕替尼、瑞戈非尼和貝伐珠單抗。之前的研究表明各類抗血管生成及免疫治療的不同組合療效差異未見統(tǒng)計學意義[12]。

目前作為美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推薦不可切除晚期HCC一線首選的“T+A(阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗)組合”的ORR為25.1%，DCR為65.7%[7]。其他兩聯療效，如“可樂組合(帕博利珠單抗聯合侖伐替尼)”的一線治療ORR為36%，DCR為88%，中位PFS為8.6個月[13]?！半p艾組合(卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼)”一線治療ORR為34.3%，DCR為 80%[14]。本研究 HAIC聯合組和TACE聯合組的ORR分別為72.09%和44.00%，都有較大程度提高，具有轉化意義。此外，本研究納入病例BCLC分期C期占比更高，DCR也與各項臨床研究的結果接近，符合真實世界情況。

本研究發(fā)現，相比傳統(tǒng)TACE，HAIC在聯合其他治療中發(fā)揮更大優(yōu)勢，包括如下。①HAIC聯合組ORR更高，更重要的是病人在采用HAIC聯合治療后有更多機會轉化并手術切除。這與石明等的研究結果一致[11,15]。②對后續(xù)手術影響小。因其未使用栓塞劑，正常肝組織的供血不受影響，肝功能受到保護，術后殘肝功能足以耐受手術應激。③不良反應少。兩組雖整體不良反應率相當，但TACE之后3級膽紅素升高的風險更高，HAIC因未栓塞動脈,因此避免了栓塞綜合征、異位栓塞等不良事件的發(fā)生，同時發(fā)熱、腹痛、腫瘤溶解綜合征等的發(fā)生也較少[16-17]。筆者猜測，HAIC相比于TACE，可能更直接地殺傷腫瘤組織，促進腫瘤相關抗原釋放，募集及誘導腫瘤微環(huán)境中免疫細胞對腫瘤的殺傷，增強聯合治療的效果[18]。

綜上所述，不論是HAIC還是TACE,聯合抗血管生成及免疫治療均安全且可耐受。HAIC相比TACE，在聯合治療中療效較好。但仍有待大樣本前瞻性隨機對照研究進一步證實。隨著更多抗血管生成藥物及ICI的出現，深入挖掘和探索高效的聯合治療方案可能是近期提高晚期HCC病人生存率的關鍵[18]。HAIC聯合抗血管生成及免疫治療的三聯治療有可能成為中、晚期HCC的重要選擇之一。