王雪可 崔應(yīng)麟 馬瑞紅 侯露陽(yáng)

癡呆是一種與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能衰退的疾病，具體指的是在意識(shí)清醒下，出現(xiàn)已獲得的社會(huì)生活技能減退或障礙，以呆傻愚笨及認(rèn)知力、記憶力、定向力等功能減退為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)相應(yīng)的人格、行為或情感的改變，如焦慮、抑郁、冷漠等，呈現(xiàn)進(jìn)行性加重的趨勢(shì)[1-2]。全球65 歲以上老年人有7%患有癡呆癥，其中，發(fā)達(dá)國(guó)家人群由于壽命較長(zhǎng)，患病率為8%～10%[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，遺傳、高齡、系統(tǒng)性血管疾病是本病發(fā)生、發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素[4-5]。癡呆常分為神經(jīng)退行性與非神經(jīng)退行性，其中神經(jīng)退行性癡呆常見(jiàn)的有阿爾茨海默病、路易體癡呆，老年人多見(jiàn)[6]。臨床常用藥物有膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊、利凡斯明、加蘭他明等，但會(huì)產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹瀉，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)暈厥、跌倒、心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)。中醫(yī)藥以辨證論治與整體觀念為基礎(chǔ)，在診療癡呆方面具有不良反應(yīng)小、遠(yuǎn)期療效穩(wěn)固等優(yōu)勢(shì)。筆者收集了多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中運(yùn)用中醫(yī)藥治療血管性癡呆的文獻(xiàn)，借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V 2.5）分析其組方用藥規(guī)律，為臨床診療提供參考，亦可為中醫(yī)藥新藥的研發(fā)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源以（“血管性癡呆”or“健忘”）and（“中藥”or“中醫(yī)藥”or“中醫(yī)”）為檢索主題詞，時(shí)間范圍從建庫(kù)至2020年1月，檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②處方中藥味完整，劑量明確，且為內(nèi)服；③在基礎(chǔ)方上隨證加減的復(fù)方，只保留基礎(chǔ)方；④研究類型為臨床隨機(jī)對(duì)照研究，且結(jié)果表明中藥或中西醫(yī)結(jié)合治療較單純西藥治療具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①診斷和主治不明確的文獻(xiàn);②綜述類文獻(xiàn)；③重復(fù)出現(xiàn)的文獻(xiàn)；④文獻(xiàn)數(shù)據(jù)結(jié)果表明治療效果較差者。

1.4 中藥藥名規(guī)范根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》對(duì)中藥名進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，如“龍牡”拆分為“龍骨”“牡蠣”，“芍藥、離草”統(tǒng)一為“白芍”，“當(dāng)歸尾、干歸”統(tǒng)一為“當(dāng)歸”等。

1.5 方劑的錄入與核對(duì)采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V 2.5）的“平臺(tái)管理系統(tǒng)”，將方劑組成藥物逐一錄入，錄入工作由雙人負(fù)責(zé)并審核，確保數(shù)據(jù)挖掘的準(zhǔn)確性。

1.6 數(shù)據(jù)分析借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V 2.5）的功能面板，進(jìn)行具體數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，包括藥物性味歸經(jīng)、藥物頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律及聚類分析。

2 結(jié)果

通過(guò)對(duì)以上數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索分析，共收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的處方198條，包含171味中藥。

2.1 藥物四氣、五味及歸經(jīng)選擇“統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)”中“基本信息分析”，分別選擇“四氣統(tǒng)計(jì)”“五味統(tǒng)計(jì)”“歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)”，對(duì)納入方劑中藥物的性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果表明，溫性藥物使用最多，寒性和平性藥物次之；甘味藥使用最多，辛味藥和苦味藥次之；歸肝經(jīng)的藥物使用最多，歸腎經(jīng)和心經(jīng)藥物次之。見(jiàn)圖1～3。

圖1 藥物四氣分布

圖2 藥物五味分布

圖3 藥物歸經(jīng)分布

2.2 用藥頻次分析對(duì)171 味中藥進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”，使用頻率最高者達(dá)123次，最低的僅為1次，頻次排名前5 位的中藥依次是石菖蒲、熟地黃、遠(yuǎn)志、川芎、山茱萸。見(jiàn)表1。

表1 處方中使用頻次排名前10位的藥物統(tǒng)計(jì)

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律分析選擇“組方規(guī)律”分析，依據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則，分別將支持度個(gè)數(shù)和置信度設(shè)置為25和0.8，依次點(diǎn)擊“用藥模式”和“規(guī)則分析”，分析藥物間關(guān)系，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示，得出結(jié)果。使用頻次≥25 的藥物組合共有25 對(duì)，使用頻率前3 位的組合依次是遠(yuǎn)志-石菖蒲、川芎-石菖蒲、熟地黃-山茱萸，見(jiàn)表2。置信度＞0.8 的藥物組合共有8 組。見(jiàn)表3。

表2 處方中使用頻次≥25的藥物組合統(tǒng)計(jì)

表3 處方中藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度＞0.8）

2.4 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析根據(jù)此次收集的治療血管性癡呆方劑的數(shù)量，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)和不同參數(shù)提取出數(shù)據(jù)的預(yù)讀，分別將相關(guān)系數(shù)和懲罰系數(shù)設(shè)置為8 和2，進(jìn)行聚類分析，得到171 味藥物兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，其中關(guān)聯(lián)度系數(shù)在0.018 以上的共21個(gè)藥對(duì)。見(jiàn)表4。

表4 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

2.5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合及新處方分析以改進(jìn)的互信息法的分析結(jié)果為基礎(chǔ)，點(diǎn)擊“聚類-提取組合”，通過(guò)無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類算法，演化出3～5 味藥物的20 組核心組合，見(jiàn)表5。利用軟件的“網(wǎng)絡(luò)展示”功能，直觀展示出藥物不同組合之間的關(guān)系，見(jiàn)圖4。系統(tǒng)根據(jù)核心藥物演化出治療血管性癡呆的9組新處方，見(jiàn)表6，網(wǎng)絡(luò)展示圖見(jiàn)圖5。

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的治療癡呆潛在核心藥物組合

表6 基于熵層次聚類的治療癡呆的潛在新處方

圖4 聚類分析的核心藥物組合的網(wǎng)絡(luò)展示

圖5 治療癡呆潛在新處方藥物網(wǎng)絡(luò)展示

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，癡呆病機(jī)為髓減腦消、神機(jī)失用，病位在腦，與心、肝、腎密切相關(guān)[7]。久病不復(fù)、年老體弱等導(dǎo)致氣血不足、腎精虧虛、痰濁互阻、氣滯血瘀，日久漸至腦髓空虛，腦竅失養(yǎng)，臨床上以虛實(shí)夾雜者多見(jiàn)[8]。《醫(yī)林改錯(cuò)》言：“年高腎虛，髓海空虛，發(fā)為呆病?！笨梢?jiàn)髓海與腎密切相關(guān)，若腎氣充盈，則腦旺髓充，神機(jī)聰慧；若腎精虧虛，無(wú)生髓之源，則腦竅失養(yǎng)，神識(shí)呆滯，發(fā)為本病，因此，歷代醫(yī)家在治療上多注重補(bǔ)腎益氣?！妒颐劁洝份d“痰氣最盛，呆氣最深”，從痰濁辨證了癡呆發(fā)病的又一機(jī)制：痰濁阻滯，困阻臟腑，蒙蔽清竅?！秱摗吩啤捌淙讼餐?，必有蓄血”，《醫(yī)林改錯(cuò)》亦言“凡有瘀血也令人善忘”，可見(jiàn)瘀血阻滯脈絡(luò)亦可導(dǎo)致癡呆的發(fā)生。由此可見(jiàn)，癡呆的發(fā)病無(wú)外乎虛、痰、瘀三者夾雜而生。其中，“虛”指的是氣血虧虛，腦竅失養(yǎng)，或腎精虧空，髓減腦消；“痰”指的是痰濁中阻，蒙蔽腦竅，或痰火互結(jié)，上擾心神；“瘀”指的是瘀血痹阻，腦脈不通，清竅失養(yǎng)[9]。

數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果表明，治療血管性癡呆的方劑中溫性藥物使用最多，寒性和平性藥物次之；甘味藥使用最多，苦味藥和辛味藥次之；歸肝經(jīng)的藥物使用最多，歸腎經(jīng)和心經(jīng)藥物次之。藥物頻次統(tǒng)計(jì)從高到低依次是石菖蒲、熟地黃、遠(yuǎn)志、川芎、山茱萸、茯苓、黃芪、丹參、當(dāng)歸、枸杞子等，多為豁痰開(kāi)竅、益智醒神、化濕通絡(luò)、補(bǔ)益氣血的藥物。石菖蒲辛溫，歸心、胃經(jīng)，具有祛痰開(kāi)竅、化濕開(kāi)胃、醒神益智的功效[10]，《重慶堂隨筆》記載其“益心志，妙藥也，清解藥用之，賴以祛痰穢之濁而衛(wèi)宮城，滋養(yǎng)藥用之，借以宣心思之結(jié)而通神明?！彼幚硌芯縖11]表明，石菖蒲可以抑制炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)，防治癡呆類疾病。熟地黃甘、微溫，入肝、腎經(jīng)，具有滋陰補(bǔ)血的功效。藥理研究[12]表明，熟地黃具有抗衰老、抗氧化、抗疲勞、促進(jìn)造血的作用；臨床研究[13]表明，熟地黃以及復(fù)方可改善癡呆患者的記憶能力、認(rèn)知功能及行為異常的癥狀。遠(yuǎn)志味苦，性微溫，入心、腎、肺經(jīng)，具有安神益智、祛痰開(kāi)竅功效，臨床上遠(yuǎn)志-石菖蒲配伍常用來(lái)治療老年性癡呆[14]。研究[15]表明，其有效成分皂苷、寡糖脂等均可對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生作用，有效防治癡呆。川芎辛溫，歸肝、膽、心包經(jīng)，具有活血行氣之效。藥理研究[16-17]表明，其可通過(guò)升高血清腦、肝、腎SOD 活力和GSH-Px 活性，降低MDA 含量，從而改善衰老小鼠的學(xué)習(xí)記憶力，起到抗衰老的作用等。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥對(duì)分析發(fā)現(xiàn)，藥物組合出現(xiàn)頻次較高的藥對(duì)多為補(bǔ)益氣血、活血化瘀之品，藥對(duì)用藥規(guī)律分析可得出，置信度較高的藥對(duì)為膽南星、石菖蒲、丹參、熟地黃、山藥、益智仁的不同組合形式。置信度越接近1，表示后邊藥物出現(xiàn)的概率越高。以改進(jìn)的互信息法的分析結(jié)果為基礎(chǔ)，通過(guò)復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類演化出治療癡呆的3～5味藥核心組合20個(gè)，如白芍-黃柏-蔓荊子、升麻-黃柏-蔓荊子、熟地黃-山茱萸-巴戟天等。在此基礎(chǔ)上基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類法演化出9個(gè)潛在新處方。

中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)為深入研究與挖掘組方用藥規(guī)律提供了新的技術(shù)平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)了有效的數(shù)據(jù)挖掘算法、中醫(yī)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化及方劑數(shù)據(jù)的立體重構(gòu)，為臨床及科研提供了一種新的思路與線索。本文借助此系統(tǒng)分析了中醫(yī)藥治療血管性癡呆的組方用藥規(guī)律、核心組合及潛在新處方，為臨床診療和新藥研發(fā)提供依據(jù)。但數(shù)據(jù)挖掘仍存在一定的局限性，所得結(jié)果的臨床價(jià)值，需要進(jìn)一步的臨床溯源與實(shí)踐，方可確定。