張麒 王慧 李娜

摘要：由急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒性肺炎（corona virus disease 2019， COVID-19）的大流行對全球衛(wèi)生及經濟產生了重大影響。該病毒通過血管緊張素轉換酶2（angiotensin converting enzyme-2，ACE2）受體進入宿主細胞，引起機體淋巴細胞的減少和功能衰竭及細胞因子風暴。臨床數(shù)據(jù)證明肥胖是COVID-19住院和機械通氣的危險因素之一，與COVID-19疾病嚴重程度及死亡率密切相關。研究肥胖在SARS-CoV-2感染中的作用，實施適當?shù)墓残l(wèi)生和治療策略來避免肥胖患者的COVID-19嚴重癥狀和并發(fā)癥至關重要。本文總結了SARS-CoV-2的致病機制并與肥胖患者生理變化相對應比較，探究了脂肪組織在SARS-CoV-2感染炎癥反應中的作用，進而對肥胖患者提出減重建議以降低疾病易感性，減少COVID-19重癥人數(shù)及死亡率。

關鍵詞：肥胖;急性呼吸綜合征冠狀病毒2;機制;預后;

【中圖分類號】 R563.1 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）12--02

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019， COVID-19）是由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARS-CoV-2）引起的呼吸系統(tǒng)傳染病。該病毒與其他RNA病毒相似，極易出現(xiàn)變異體，傳播強度及范圍大，疾病的控制和防治都有較大難度。自2019年于我國武漢發(fā)現(xiàn)首個病例以來，經過嚴格的疫情防控措施，到目前為止，全球仍不斷出現(xiàn)散發(fā)病例及小范圍的暴發(fā)。截止2022年5月5日，全球累計確診新冠肺炎病例515142686例，累計死亡病例6267490例，這對全球衛(wèi)生安全及經濟發(fā)展產生了消極的影響。英國重癥監(jiān)護國家審計中心對COVID-19患者中肥胖（BMI>30kg/m2）比例的統(tǒng)計結果和研究關于肥胖與COVID-19之間關系的meta分析報告顯示肥胖與SARS-CoV-2感染后的并發(fā)癥、疾病嚴重程度和死亡率的增加關系密切，是COVID-19患者死亡的獨立危險因素。[1]英國的一項統(tǒng)計報告顯示，從1975年到2016年，全球肥胖人口在不斷增加。 [2]《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2020年）》中統(tǒng)計出我國有超過50%的成人超重/肥胖，6～17歲、6歲以下兒童和青少年超重/肥胖率分別達到19.0%和10.4%，且肥胖人口數(shù)量成上升趨勢。既往研究證實，肥胖患者由于自身生理狀態(tài)發(fā)生變化，在很多疾病的發(fā)生發(fā)展中起著至關重要的作用，在此時的疫情大環(huán)境下，肥胖人口的增加無疑是雪上加霜，因此，除了有效防治病毒感染外，如何通過降低體重，改變人體基礎狀態(tài)，降低疾病易感性及改善預后至關重要。

1. 新型冠狀病毒致病機制

1.1細胞因子風暴

由于SARS-CoV-2和SARS-CoV-S感染患者的臨床特征、組織病理特點等均具有一定的相似性，因此科研人員基于過去對SARS-CoV的研究成果找到了探究SARS-CoV-2致病機制的基本方向。實驗結果證明SARS-CoV-2與2003年暴發(fā)的SARS-CoV-S可以感染相同細胞系，通過對比，研究人員發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 S糖蛋白上具有與ACE2結合的重要氨基酸殘基，可以證明SARS-CoV-2主要是利用ACE2受體進入宿主細胞，人體II型肺泡上皮細胞高度表達ACE2受體，因此病毒可在肺泡細胞內進行大量復制。[3]此外，人體肺組織含有大量巨噬細胞，病毒可以通過巨噬細胞上的DPP4受體進入細胞。靶細胞或抗原提呈細胞將病毒抗原傳遞給T細胞，T細胞分化并產生大量細胞因子。研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2與其他病毒不同的一點是病毒進入機體后，病原體相關分子模式的增加過度激活了細胞毒性T淋巴細胞、單核/巨噬細胞，并誘導CD4+T淋巴細胞凋亡而無法進一步激活B淋巴細胞產生特異性抗體去對抗細胞毒性T淋巴細胞及加強抗原呈遞。與此同時，淋巴細胞表達的ACE2受體也給SARA-CoV-2直接攻擊免疫系統(tǒng)創(chuàng)造了條件。病毒促發(fā)的內皮細胞的功能障礙、下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸激活所致的內源性糖皮質激素的增加等等也可能是患者淋巴細胞數(shù)目顯著減少的重要原因。[4]另外，該病毒對Toll樣受體3（TLR-3）信號通路的抑制使得機體誘導病毒干擾素的反應降低或延遲，病毒不能被有效抑制， [5] 當病毒不能被及時控制時，細胞毒性T淋巴細胞、單核/巨噬細胞及中性粒細胞不斷被激活，促炎趨化因子IL-1B，IL-6，TNF-α，IP-10，粒細胞集落刺激因子CCL2，CCL3和IL1RA表達增加，免疫細胞與趨化因子之間的“正反饋”作用，使得機體產生炎性因子風暴，繼而出現(xiàn)凝血異常、過度氧化應激、線粒體通透性轉變、重要器官損害、免疫系統(tǒng)衰竭等不良后果，最終發(fā)展為彌散性血管內凝血和多器官衰竭等效應，導致疾病預后不良。

中性粒細胞在病毒感染期間第一個出現(xiàn)以吞噬清除病原體，它的大量活化，會產生大量破壞性彈性蛋白酶，引發(fā)一連串的炎癥反應，同時活化巨噬細胞、淋巴細胞，產生促炎因子IL1β，IL1β會增強彈性蛋白酶和其他炎癥因子、趨化因子的產生。[6]

1.2 ACE2受體的廣泛表達

ACE2受體廣泛表達于各種器官，包括肺，心臟，腎臟，腸道，血管內皮和睪丸。病毒感染鼻肺組織時，S蛋白與ACE2受體結合，通過結合內吞作用使得靶器官ACE2受體表達下降，后通過胞吐作用將復制后的病毒散布到循環(huán)中，到達其他表達ACE2的組織器官中，增加全身炎癥因子的產生。另外，SARS-CoV-2還可結合脫落的ACE2受體，使得游離ACE2受體減少，不能發(fā)揮正常舒張血管、抗炎、抗氧化應激的作用。 [5]

2. 肥胖和COVID-19的相互影響

在既往有關感染性疾病的回顧性研究中，肥胖被認為是住院、機械通氣和感染性疾病的危險因素，肥胖與COVID-19疾病嚴重程度及死亡率之間的關聯(lián)也在大量的臨床數(shù)據(jù)中得了到驗證，目前研究人員認為這可能與肥胖患者慢性炎癥狀態(tài)、免疫反應受損、血栓形成狀態(tài)、ACE2表達增加有關。

2.1 慢性炎癥狀態(tài)和免疫反應的受損

肥胖患者氧氣消耗增加，并且白色脂肪組織惡化、棕色脂肪組織減少，RAAS被長期激活，脂肪細胞處于缺氧應激狀態(tài)，上調了細胞因子信號傳導 （SOCS） 蛋白抑制因子的表達，加重了Ang II和醛固酮誘導的細胞毒性效應。過剩營養(yǎng)所致胰島素的大量分泌及脂肪細胞的凋亡激活了脂肪組織中的巨噬細胞，巨噬細胞與應激的脂肪細胞產生大量炎性因子，炎性因子通過下調胰島素受體的底物，導致一定程度上的胰島素抵抗，這種抵抗狀態(tài)反饋刺激胰島素分泌，形成高胰島素狀態(tài)。脂肪組織IRF-5基因表達增強，促進巨噬細胞表型變化，加劇病毒復制和促炎因子的產生。這一過程中，調節(jié)性T細胞也會向Th1細胞轉變，產生IFN-γ，IFN-γ有助于巨噬細胞的活化。 肥胖狀態(tài)還會增加巨噬細胞與脂肪細胞的比例，使得巨噬細胞更容易被激活。較高水平的甘油三酯激活嗜中性粒細胞產生超氧化物造成細胞損傷和凋亡。另外，自然殺傷細胞受體的上調、炎性樹突狀細胞數(shù)量增加、γδ T細胞數(shù)量減少和促炎淋巴細胞的數(shù)量增加都在疾病進展中發(fā)揮負性作用。

2.2 高凝狀態(tài)的產生

全身的氧化應激狀態(tài)及炎癥狀態(tài)使得血小板活化增加和纖維蛋白溶解減少，凝血因子釋放增加，凝血及抗凝因子的平衡被打破，機體呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，這與SARS-CoV-2感染后的細胞因子風暴所致的后續(xù)凝血異?！安恢\而合”，加快了疾病進展，為后期治療帶來極大的挑戰(zhàn)。

2.3 ACE2表達的增加

研究表明，血糖較高的機體感染病原體后會激發(fā)己糖胺途徑，該途徑不僅通過介導干擾素調節(jié)因子-5（IRF-5）的O-GlcNAC轉移酶激活促發(fā)細胞因子風暴，還可通過糖基化ACE2受體增加SARS-CoV-2的易感性。 根據(jù)對COVID-19的研究，SARS-CoV-2通過ACE2受體進入宿主細胞，因此脂肪細胞ACE-2總表達量的增加以及抗高血壓、他汀類等藥物所致ACE-2表達的增加都會改變機體疾病易感性。

2.4 維生素D的缺乏

臨床數(shù)據(jù)表明，肥胖者明顯缺乏維生素D，這可能與肥胖患者戶外運動減少、維生素D3生物利用度下降、肝25羥基化受損相關。因此研究人員通過對維生素D缺乏的COVID-19患者的疾病預后進行橫斷面研究，研究發(fā)現(xiàn)維生素D 水平與COVID-19的疾病嚴重程度呈正相關。既往研究證據(jù)顯示，維生素D可以調節(jié)免疫細胞的生長、分化、增值，對免疫系統(tǒng)產生積極的影響，因此，維生素D的缺乏會導致機體免疫功能的低下，對病毒反應能力下降，導致病毒持續(xù)性感染。

2.5 其他因素

肥胖患者本身生理結構的變化例如導致氣道阻力增加、呼吸肌減少、肺容量減少和氣體交換受損，COVID-19患者的呼吸窘迫會比非肥胖患者程度更重。

3. 肥胖患者的治療及預防

根據(jù)《中國超重/肥胖醫(yī)學營養(yǎng)治療指南》，醫(yī)生建議肥胖者通過限制能量攝入、調節(jié)膳食結構、改變進食時間、調節(jié)腸道微生態(tài)、減重手術來達到減重目的。肥胖者在每日目標能量的基礎上減少500到1000大卡的攝入，調整各大能量物質的攝入比例。間歇性禁食可以降低肥胖對COVID-19患者嚴重程度和死亡率的影響。肥胖患者如果在改善生活方式及飲食習慣后減重效果不明顯，可以采用藥物或手術治療。常見藥物有奧司他韋、芬特明、安拉非酮、苯甲曲嗪、苯非他明等。常見的減重手術包括胃袖狀切除術、Roux-en-Y胃旁路術等聯(lián)合術，但也必須輔以術前減重及術后營養(yǎng)規(guī)劃來達到有效減重。除此之外，通過結合中醫(yī)針灸療法可明顯改善脂代謝，減輕肥胖程度。

4. 結語

綜上所述，肥胖患者常處于低度炎癥和高凝狀態(tài)，并伴有免疫功能的紊亂和細胞受體的上調，更易感染新型冠狀病毒，也更容易造成疾病的加重及死亡。全球COVID-19確診患者仍在不斷增加，我們面對的危險還未解除，除了防治病毒感染，還可以通過健康強健的體魄抵抗病毒的攻擊。呼吁建議肥胖人群通過改善飲食、應用藥物及減重手術減脂減重，可以從一定程度上減少新冠感染的并發(fā)癥及降低死亡率。既然細胞因子是肥胖與疾病之間重要的聯(lián)系，那么從抑制細胞因子風暴的角度預防性降低肥胖者發(fā)生或加重疾病的風險這一方法是否可行值得進一步研究，過度抑制可能導致免疫系統(tǒng)功能低下，同樣達不到消滅病毒的目的，還可能誘發(fā)其他機會性感染，因此需要以大量臨床試驗來確定啟動治療的因子閾值。中性粒細胞在肥胖并發(fā)癥的發(fā)生以及COVID-19疾病進展中扮演重要的角色，那么糾正中性粒細胞的功能能否減少肥胖并發(fā)癥的發(fā)生，減輕肥胖COVID-19患者病情，改善預后有待探究。

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