李雪嬌

摘要： 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)展的一個主要因素是對香煙煙霧的炎癥反應(yīng)。當(dāng)慢性阻塞性肺病患者戒煙后，持續(xù)的炎癥循環(huán)會導(dǎo)致肺功能持續(xù)下降。COPD患者呼吸道分泌物中中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞均增加，參與了固有免疫應(yīng)答，近年來研究表明，適應(yīng)性免疫的T淋巴細(xì)胞同樣參與了 COPD慢性氣道炎癥。

關(guān)鍵詞： 慢性阻塞性肺疾病，T淋巴細(xì)胞

【中圖分類號】 R331.1+44 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）12--02

慢性阻塞性肺疾病 （ COPD） 既是呼吸系統(tǒng)疾病中的常見病也是呼吸系統(tǒng)中的多發(fā)病，其臨床特征為慢性反復(fù)咳嗽、咳痰，反復(fù)急性加重，多發(fā)于秋冬季節(jié)。是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的呼吸系統(tǒng)疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展。COPD的患病率和病死率近年來不斷上升，嚴(yán)重影響患者正常生活，反復(fù)住院給患者及患者家庭帶來了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1.COPD危險因素

COPD 的危險因素包括環(huán)境因素和個體遺傳因素。其中個體遺傳因素中研究最多是α1- 抗胰蛋白酶缺乏。環(huán)境因素為慢性阻塞性肺疾病的主要危險因素，環(huán)境因素主要包括吸煙、生物燃料燃燒、室外空氣污染 、職業(yè)粉塵暴露、感染、氣道高反應(yīng)性等。其中呼吸道感染是導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾病急性加重最主要的因素。

1.1個體遺傳因素

α-1抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD）是一種很少見的遺傳性疾病，其特征是循環(huán)中低水平的α-1抗胰蛋白酶（AAT）蛋白，它可保護(hù)肺組織免受中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）等蛋白水解酶的損害[1]。研究表明，AATD的特征是中性粒細(xì)胞炎癥，這種疾病越來越多地被認(rèn)為是一種中性粒細(xì)胞驅(qū)動的炎癥疾病，在肺部和其他全身表現(xiàn)中都是如此[2]。由于缺乏更大規(guī)模的隨機(jī)、安慰劑對照試驗，且患者樣本量少，所以對于α-1抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD）的治療仍在探索中。

1.2吸煙

吸煙是COPD的最常見的危險因素，吸煙者患COPD的機(jī)率是不吸煙者的3到5倍[3]。香煙煙草中有大量有害物質(zhì)，如焦油、尼古丁等。其可使氣道上皮細(xì)胞和纖毛運(yùn)動損傷，最終使得氣道平滑肌收縮，阻力增加，導(dǎo)致進(jìn)行性氣流受限。煙霧中含有大量的氧自由基，若長期反復(fù)暴露于香煙煙霧會激活氧化應(yīng)激，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞釋放大量彈性蛋白酶，從而發(fā)生肺氣腫，戒煙可減少COPD急性發(fā)作次數(shù)[4]。

1.3空氣污染、生物燃料、職業(yè)暴露

環(huán)境空氣污染、生物燃料、職業(yè)暴露與COPD患病率的發(fā)生有關(guān)。研究表明長期暴露于污染的空氣中會導(dǎo)致肺功能下降[5]。在生物燃料燃燒時會釋放有害氣體，吸入體內(nèi)后導(dǎo)致氣道炎癥、氣道損傷和氣道高反應(yīng)性形成[6]。

1.4感染

呼吸道感染是慢性阻塞性肺疾病加劇的一個重要因素。呼吸道病毒感染是導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的主要原因，病毒感染損害氣道上皮屏障，導(dǎo)致上皮凋亡，繼發(fā)出現(xiàn)細(xì)菌感染，最終發(fā)展為慢阻肺[7]。細(xì)菌感染引起的特異性免疫反應(yīng)（主要由 T 淋巴細(xì)胞參與）使機(jī)體免疫功能下降[8]，會推動慢性阻塞性肺疾病的發(fā)展。

1.5其他危險因素

COPD 的病因還包括氣道高反應(yīng)性、社會經(jīng)濟(jì)地位、過敏、營養(yǎng)狀態(tài)、性別、年齡等。其中氣道高反應(yīng)性是發(fā)生氣流受限以及更為嚴(yán)重的氣道重塑，逐漸發(fā)展為慢阻肺[9]。

2.COPD發(fā)病機(jī)制

慢性阻塞性肺疾病目前確切的發(fā)病機(jī)制還沒有完全清楚，但關(guān)于COPD的發(fā)病機(jī)制主要有以下幾種學(xué)說：氣道炎癥學(xué)說、蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)失衡學(xué)說、氧化-抗氧化系統(tǒng)失衡學(xué)說、細(xì)胞凋亡學(xué)說，等。大多數(shù)研究認(rèn)為，氣道慢性炎癥是COPD最重要的發(fā)病機(jī)制，煙霧、煙草等有害氣體使氣道、肺組織的慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，會導(dǎo)致炎癥細(xì)胞增加，從而進(jìn)一步刺激炎癥介質(zhì)，最終導(dǎo)致肺泡結(jié)構(gòu)的改變[10]。

3.COPD與T淋巴細(xì)胞

慢性阻塞性肺疾病是以中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞為主的呼吸道慢性炎癥為特征的疾病。戒煙的重度COPD患者仍存在持續(xù)的炎癥反應(yīng)。肺部的炎癥環(huán)境，會導(dǎo)致自身免疫暴露某些抗原。已知在氣道壁和肺實質(zhì)中CD8+T細(xì)胞比CD4+T細(xì)胞增加更多。

3.1 T 淋巴細(xì)胞

T 淋巴細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞免疫中均發(fā)揮重要作用，在受到抗原刺激后被激活，被激活的T淋巴細(xì)胞會引起炎癥反應(yīng)。外周血 T 淋巴細(xì)胞亞群較好的反映了機(jī)體細(xì)胞免疫狀態(tài)。在機(jī)體免疫功能的維持和協(xié)調(diào)中發(fā)揮重要作用，如果機(jī)體 T 淋巴細(xì)胞亞群失衡，則會出現(xiàn)明顯的影響。慢性吸煙暴露會導(dǎo)致小鼠產(chǎn)生致病性T細(xì)胞，這表明長期暴露于香煙煙霧環(huán)境中可產(chǎn)生致病性T細(xì)胞，這正是使COPD發(fā)病的原因之一。[11]

3.2 CD4+T細(xì)胞

CD4+T 細(xì)胞為輔助T細(xì)胞，具有協(xié)助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體和輔助其它淋巴細(xì)胞;可分為 Th1 和 Th2 細(xì)胞因子類型。研究表明：COPD患者的Th1和Th2較健康對照組相比增多[12]。Th1細(xì)胞激活后表達(dá)淋巴細(xì)胞激活基因-3 及其蛋白，主要分泌介導(dǎo)細(xì)胞免疫的IL-2和IFN-γ細(xì)胞因子，激活的Th2細(xì)胞將會表達(dá) CD30，主要分泌介導(dǎo)體液免疫的IL-4和IL-10細(xì)胞因子。AECOPD患者Th2升高，Th1降低，治療后緩解期Th2細(xì)胞水平下降，而Th1細(xì)胞細(xì)胞免疫水平升高[13]。

3.3 CD8+T細(xì)胞

CD8+T 細(xì)胞為細(xì)胞毒細(xì)胞，流行的理論認(rèn)為，細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞在COPD中被異常激活，并通過直接和間接效應(yīng)機(jī)制促進(jìn)組織破壞。此外，肺氣腫患者的肺泡上皮細(xì)胞凋亡與CD8+T細(xì)胞相關(guān)。慢阻肺急性加重患者的肺功能與CD8+T 淋巴細(xì)胞的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)[14]。研究表明，與不吸煙者相比，吸煙者CD8+T細(xì)胞比例增加，CD4+T細(xì)胞比例降低，導(dǎo)致了患者免疫功能紊亂。相關(guān)研究表明，CD8+T細(xì)胞的肺細(xì)胞毒性水平與COPD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[15]，表明CD8+T細(xì)胞參與了COPD的發(fā)病機(jī)制。上述表明，CD8+T淋巴細(xì)胞在COPD中也同樣至關(guān)重要。

4.治療

關(guān)于COPD的治療，目前尚無特效的治療方法，常用的主要有抗生素、糖皮質(zhì)激素、氧氣治療等。數(shù)據(jù)表明，來自病變肺的T細(xì)胞表達(dá)關(guān)鍵受體程序性死亡（PD）1，并表現(xiàn)出細(xì)胞毒功能的喪失。由此產(chǎn)生的影響可能是急性感染導(dǎo)致的過度T細(xì)胞炎癥，這可能導(dǎo)致COPD的加重和肺損傷特征。T細(xì)胞上檢查點(diǎn)受體的長期參與會導(dǎo)致T細(xì)胞耗盡的現(xiàn)象。研究表明，接受慢性抗原和相關(guān)PD1刺激的組織駐留T細(xì)胞逐漸失去效應(yīng)器功能，從而失去控制感染的能力[16]。研究表明，COPD患者對PD1阻斷的敏感性較高。未來工作的關(guān)鍵方面將是描述在COPD患者肺部看到的病理性CD8+T細(xì)胞群的性質(zhì)。我們可以通過對免疫檢查點(diǎn)生物學(xué)來阻斷細(xì)胞毒性T細(xì)胞的作用，以達(dá)到治療COPD的目的。

5.結(jié)語

綜上所述，慢性阻塞性肺疾病患者肺部炎癥的發(fā)生、發(fā)展與以T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答有著密切的關(guān)系，本文重點(diǎn)闡述了以T淋巴細(xì)胞為在COPD中檢測的意義，同時也提到了T淋巴細(xì)胞作為治療目標(biāo)的可能性和局限性，為COPD的治療提供了新思路，但目前關(guān)于此方面的研究還不夠充分，其機(jī)制還不夠明確，所以仍需深入研究，為今后研究、治療提供更多的依據(jù)。

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