紀英博，張金萍，李月陽，湯微微

0 引言

動脈粥樣硬化是導致心腦血管疾病發(fā)生的重要病理生理機制。低密度脂蛋白膽固醇(Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平與心血管疾病緊密相關。他汀類藥物是降脂的首選藥物，但臨床應用結果表明，部分患者因為肌病等不良反應不能耐受大劑量他汀類藥物的治療，而對他汀類藥物不耐受會增加既往心肌梗死患者再發(fā)心肌梗死和心血管事件的風險。他汀類藥物使用劑量加倍，相關不良反應(特別是肝毒性與肌毒性)發(fā)生率顯著增加[1]。LDL-C治療目標愈發(fā)嚴格，單用他汀類已不能達到理想效果[2]。

前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)是一種由肝臟合成的絲氨酸激酶，可以靶向結合低密度脂蛋白受體(Low-density lipoprotein receptor，LDLR)，參與血脂代謝過程，減弱肝臟代謝LDL-C的能力，增加血清LDL-C水平。抑制PCSK9活性則可使LDL-C水平顯著下降。近年研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9抑制劑在冠心病、心力衰竭、腦卒中等心腦血管疾病的治療中發(fā)揮了積極作用[3]。

PCSK9抑制劑已應用于臨床，對此類藥物的關注點主要集中在其降低LDL-C方面，但PCSK9在肝臟、胰腺、腎臟、腸道和中樞神經系統(tǒng)均有所表達，仍需要考慮藥物的安全性及生物多效性[4]。本文對國內外文獻中PCSK9抑制劑引起的不良反應(ADR)進行匯總分析，討論PCSK9抑制劑在臨床應用過程中對不同系統(tǒng)與器官的安全性，為臨床用藥提供更有力的參考價值。

1 資料和方法

1.1 資料來源 檢索Web of Science、PubMed、The Cochrane Library、中國知網、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普網。中文以“前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/溶菌素9”、“依洛尤單抗”、“阿利西尤單抗”、“PCSK9”、“不良反應”或“致”或“病例”為檢索詞；英文以“adverse”、“induced”、“associated”或“related”等為檢索詞。檢索時間為2015年1月至2020年12月，收集國內外公開發(fā)表在醫(yī)藥期刊上關于PCSK9 的ADR 報道，逐篇查閱原文，剔除綜述文獻、非病例報道、重復報道及無法判斷藥品不良反應相關性的報道后，篩選出符合條件報道共7篇[5-11]，中文1篇，英文6篇，個案報道2例，統(tǒng)計分析納入患者共562例。

1.2 方法 采用回顧性研究方法，詳細閱讀7篇案例報道，記錄患者性別、年齡、用藥時間、用藥劑量、ADR發(fā)生例數(shù)、ADR累及的系統(tǒng)或器官等信息并進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 一般情況 PCSK9抑制劑依洛尤單抗注射液(瑞百安)于2018年7月由國家食品藥品監(jiān)督管理局批準上市，在國內外臨床應用較少，其引起ADR的個案病例報道僅2 例，國內尚未見報道。本次文獻分析研究納入的患者為雜合子家族性高膽固醇血癥，或其他經診斷為高脂血癥或其他腦血管疾病。納入的PCSK抑制劑有依洛尤單抗注射液和阿利西尤單抗，共納入562例患者，最小年齡為26歲，最大為72歲。具體情況見表1。

2.2 用藥原因 《2019年ESC/EAS血脂異常治療指南：調整脂質以降低心血管風險》中指出：在二級預防中，如果極高危患者使用最大耐受劑量他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療后LDL-C仍未達標，推薦聯(lián)合PCSK9抑制劑。對于極高危的家族性高膽固醇血癥(FH)患者(患有ASCVD或有另一主要風險因素)，如果使用最大耐受劑量他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療后LDL-C仍未達標，推薦聯(lián)合PCSK9抑制劑[12]。

表1 所納入研究的基本特征

2.3 ADR累及的系統(tǒng)或器官 研究中PCSK9抑制劑不良反應主要涉及呼吸系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)、中樞及外周神經系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、皮膚及其血液系統(tǒng)等。其中呼吸道系統(tǒng)癥狀所占比例較大，ADR的主要表現(xiàn)見表 2。

2.4 不良反應例數(shù) 依洛尤單抗導致ADR 42例(20.59%)，阿利西尤單抗使用劑量為75 mg、150 mg時的不良反應為12例(22.22%)、8例(24.24%)。見表3。

表2 ADR的主要表現(xiàn)(例)

表3 不良反應發(fā)生例數(shù)

3 討論

PCSK9單克隆抗體抑制劑通過減少LDLR的降解，從而顯著降低血漿LDL-C水平，并可以進一步減少臨床事件的發(fā)生，改善預后。

阿利西尤單抗Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗安全性分析結果顯示，阿利西尤單抗與局部注射部位反應、瘙癢以及上呼吸道感染癥狀和體征相關。與對照組相比，使用阿利西尤單抗的局部注射部位反應發(fā)生率更高，大多數(shù)注射部位反應是短暫的，并且較輕，很少導致停用，局部注射部位反應可能代表局部不耐受。使用阿利西尤單抗的瘙癢發(fā)生率明顯高于安慰劑，其他少見的過敏性不良反應包括過敏、濕疹、蕁麻疹和過敏性血管炎。最常見的神經認知不良事件是記憶力喪失和健忘[13]。FOURIER研究顯示，與對照者相比,采用依洛尤單抗治療者新發(fā)糖尿病發(fā)病風險未增加[14]，采用PCSK9治療者空腹血糖及糖化血紅蛋白升高,但對新發(fā)糖尿病發(fā)病率無明顯影響[15]。在OSLER-1研究中評估了長期使用依洛尤單抗治療的安全性和耐受性，結果顯示，長期使用依洛尤單抗并未增加不良反應的發(fā)生率[16]。

在本研究報道中，根據(jù)藥品不良反應嚴重程度分級標準，僅1例為嚴重不良反應，其余均為輕度不良反應。其中嚴重不良反應為血小板減少，患者在接受類固醇、大劑量免疫球蛋白和血小板輸注的初始治療無效后，使用小分子促血小板生成素受體激動劑治療，預后良好。其他輕度不良反應主要集中在注射部位反應(9%)、流感樣癥狀(13%)、呼吸道感染癥狀(12%)、流感樣肌樣癥狀(10%)、皮疹(8%)等。

綜上所述，PCSK9抑制劑的不良反應與常規(guī)使用劑量并無明顯關系，不良反應涉及癥狀和部位未對患者病情造成影響，并且預后良好，表現(xiàn)出較好的安全性。但本次研究存在局限性，如已報道的不良反應較少，應用人群不普遍，沒有足夠數(shù)量的數(shù)據(jù)支持研究。目前已批準臨床應用的PCSK9抑制劑僅有阿利西尤單抗和依洛尤單抗，并且價格較高，成本效益比可能限制了其在臨床的廣泛應用。

通過目前PCSK9抑制劑的臨床應用，其治療效果滿足了他汀類藥物不能達到的治療目標，可作為治療血脂異常的有效補充。作為完全的人源抗體類藥物，雖然理論上不太可能誘導自身抗體[12]，但仍需長期的臨床觀察，效應結果有待驗證。作為上市時間較短的新型藥物，其安全性仍有待長期監(jiān)測。