朱萬紅，趙成廣，王秀麗，杜 悅

0 引言

可逆性后部腦病綜合征(Posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)是由多種病因引起的具有特異性影像學(xué)特征和相似臨床表現(xiàn)的一類綜合征。自1996年由Hinchey等[1]首報以來，國內(nèi)外相繼有了一些報道。但由于其病因復(fù)雜，有時難以準(zhǔn)確判斷。他克莫司(FK506)是一種免疫抑制劑，起初被用于預(yù)防器官移植后移植物排斥反應(yīng)。近年來，F(xiàn)K506在其他領(lǐng)域的應(yīng)用逐漸增多，如難治性腎病綜合征等。FK506相關(guān)的PRES少見報告[2]。本文報道2例由FK506誘發(fā)的兒童PRES，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以提高對該病的認(rèn)識。

1 臨床資料

1.1 病例1 患兒，女，8歲，以“診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡2月余，抽搐1次”為主訴入院。患兒2個月前于我科診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、急性腎功能不全，經(jīng)常規(guī)治療后患兒肌酐升高及水腫情況無明顯改善，腎動態(tài)顯像：雙腎腎小球濾過率29.34 ml/min，腎臟病理：狼瘡性腎炎Ⅳ型，遂予大劑量甲強(qiáng)龍(500 mg，1次/d)沖擊治療3 d，血漿置換3次，CRRT治療3次?；純核[明顯，腎臟損傷重，亟需聯(lián)合起效迅速的免疫抑制劑，故加用FK506 0.75 mg/次，2次/d口服。10 d后監(jiān)測FK506血藥濃度1.3 ng/ml(5～10 ng/ml)，予劑量調(diào)整至1 mg/次，2次/d口服。同時口服醋酸潑尼松、利尿劑及降壓藥物治療。5 d后患兒突發(fā)抽搐，表現(xiàn)為呼之不應(yīng)，雙眼凝視，四肢強(qiáng)直，口吐白沫，發(fā)作前患兒血壓最高達(dá)170/120 mmHg，立即予鎮(zhèn)靜止抽、降顱壓、降血壓治療，約1 h抽搐緩解。急診完善頭CT未見出血及占位?；純簾o發(fā)熱，CRP正常，病原學(xué)陰性，腰穿腦脊液未見異常，無低血糖及離子紊亂，監(jiān)測FK506血藥濃度為0.9 ng/ml，頭部MRI+MRA+MRV+DWI：雙側(cè)頂枕葉多發(fā)長T1長T2信號灶，考慮PRES可能性大，不能除外FK506誘發(fā)，故停用FK506。經(jīng)積極減輕腦細(xì)胞水腫，控制血壓后患兒未再抽搐。出院后2周，患兒門診復(fù)查時仍有大量蛋白尿，周身水腫明顯，再次予FK506 1 mg/次，2次/d口服。次日患兒再次出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)同前，遂再次入院。T36.7 ℃，P 140次/min，R26次/min，BP 122/83 mmHg，體重36.4 kg，意識不清，庫欣面容，雙瞳孔等大正圓，對光反射消失。頸軟，心肺查體無異常，腹部膨隆，有紫紋，肝脾肋下未及，四肢肌力3級，雙側(cè)巴氏征陰性。尿常規(guī)：隱血(3+)，尿蛋白(4+OVER)，比重1.027，紅細(xì)胞171.77/HP，紅細(xì)胞畸形率60%。24小時尿蛋白定量：7.51 g/d。血常規(guī)：白細(xì)胞5.69×109/L，中性粒細(xì)胞百分比51.8%，淋巴細(xì)胞百分比36.0%，血紅蛋白82 g/L，血小板224×109/L。CRP<1 mg/L。血生化：白蛋白22.5 g/L，轉(zhuǎn)氨酶正常。尿素氮13.36 mmol/L，血肌酐45.5 μmol/L。血電解質(zhì)鉀、鈉、氯、鈣、鎂大致正常。血脂升高，血糖正常。免疫學(xué)：血清補(bǔ)體、血沉正常，抗核抗體陰性。視頻腦電圖：背景為彌漫性δ、θ波活動；多灶性棘慢波、尖慢波發(fā)放，雙側(cè)額極、額區(qū)為著。頭部MRI+MRA+MRV+DWI：雙側(cè)大腦半球可見廣泛片狀長T2信號影，以皮層下為著，F(xiàn)LAIR序列為高信號，較前明顯進(jìn)展；輕度腦萎縮；MRA未見異常。MRV：左側(cè)橫竇稍細(xì)(圖1)。入院后予止驚、脫水降顱壓、改善循環(huán)、積極治療原發(fā)病。同時停用FK506。入院3 d內(nèi)每日均有抽搐，間有譫妄、胡言亂語。因不能除外狼瘡性腦病，予環(huán)磷酰胺沖擊治療。入院第5天起患兒譫妄情況明顯好轉(zhuǎn)，無抽搐，但血壓控制不穩(wěn)，予鹽酸貝尼地平、阿爾馬爾聯(lián)合氯沙坦鉀片降壓治療。第11天復(fù)查頭部MRI+MRA+MRV+DWI：雙側(cè)大腦半球異常信號較前明顯減少(圖1)。隨訪2個月患兒一般情況好，未再服用FK506，也未用抗癲癇藥物，無再發(fā)抽搐，血壓控制良好。綜合患兒床表現(xiàn)、輔助檢查及顱腦MRI檢查，診斷為FK506所致PRES。

圖1 病例1患兒頭顱MRI影像學(xué)表現(xiàn)(FLAIR序列)

1.2 病例2 患兒，女，10歲，以“確診紫癜性腎炎3個月，抽搐2次”為主訴入院?；純?個月前于我科診斷“過敏性紫癜性腎炎(Ⅲb型)、急性腎功能不全”，先后予甲潑尼龍沖擊治療(400 mg/次，1次/d，共3 d)，口服嗎替麥考酚酯0.25 g/次，2次/d，治療12 d，患兒尿蛋白明顯減少，但血肌酐水平無明顯下降。出院后予醋酸潑尼松龍35 mg/次，1次/d晨起頓服。入院前2周，家屬自覺患兒血肌酐下降緩慢，就診于外院，予患兒加用FK506 1 mg/次，2次/d口服治療。口服FK506 4 d后，患兒出現(xiàn)頭暈頭痛，自測血壓升高，最高達(dá)160/120 mmHg，之后患兒出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為意識不清，雙眼斜視，四肢抖動，持續(xù)3～4 min緩解，在急救轉(zhuǎn)運(yùn)途中再次出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)同前，3～5 s自行緩解。既往史：患兒4歲患過敏性紫癜，口服中藥后緩解。入院時：T 36.8 ℃，P 120次/min，R 30次/min，BP 148/103 mmHg，體重28 kg。神志模糊，狀態(tài)反應(yīng)差，滿月臉，腹部、雙下肢可見散在暗紅色皮疹，突出皮表，壓之不退色。雙眼瞼輕度水腫，雙瞳孔等大正圓，對光反射靈敏，球結(jié)膜無水腫，頸軟，心肺腹查體未及異常，四肢肌力正常，肌張力稍強(qiáng)，雙巴氏征、布氏征及克氏征陰性。尿常規(guī)：隱血(3+)，尿蛋白(±)，比重1.021，紅細(xì)胞431.55/HP，紅細(xì)胞畸形率60%。24小時尿蛋白定量1.2 g/d。血常規(guī)：白細(xì)胞15.78×109/L，中性粒細(xì)胞百分比79.7%，淋巴細(xì)胞百分比11.0%，血紅蛋白91 g/L，血小板215×109/L。CRP 1.94 mg/L。血生化：白蛋白32 g/L，轉(zhuǎn)氨酶正常。尿素氮5.47 mmol/L，血肌酐43.6 μmol/L。血電解質(zhì)鉀、鈉、氯、鈣、鎂基本正常，血糖正常。病原學(xué)陰性；腰穿腦脊液未見異常。視頻腦電圖：①背景節(jié)律減慢，以δ波為主。②左側(cè)頂區(qū)1.5～2.0 Hz慢波、間慢波、棘慢波近乎持續(xù)發(fā)放，低波幅快波節(jié)律間斷發(fā)放；右側(cè)顳區(qū)慢波、尖慢波短陣發(fā)放。③記錄多次左側(cè)頂區(qū)及右側(cè)顳區(qū)起始的電發(fā)作，電發(fā)作持續(xù)狀態(tài)。頭部MRI+DWI：雙側(cè)額頂顳葉皮層及皮層下見多發(fā)片狀長T1長T2信號影，F(xiàn)LAIR見相同位置高信號影，不除外PRES(圖2)。治療：立即予患兒鎮(zhèn)靜止抽、降顱壓，硝普鈉[0.6 μg/(kg·min)]持續(xù)靜滴降壓，停用FK506，繼續(xù)糖皮質(zhì)激素及嗎替麥考酚酯口服治療原發(fā)病?；純何丛侔l(fā)生抽搐，血壓逐漸下降，8 d后復(fù)查頭MRI：雙側(cè)額頂顳葉多發(fā)異常信號較前略減少(圖2)。

圖2 例2患兒頭顱MRI影像學(xué)表現(xiàn)(FLAIR序列)

2 討論

PRES既往稱為可逆性后部腦白質(zhì)病，是由多種原因引起的一種臨床-影像學(xué)綜合征，多為急性或亞急性起病，以持續(xù)頭痛、癇性發(fā)作、視覺異常、意識障礙為主要臨床表現(xiàn)。影像學(xué)表現(xiàn)為累及雙側(cè)大腦半球后部白質(zhì)的斑片狀血管源性水腫，也可累及灰質(zhì)[3]。通過正確及時的治療，多數(shù)患者臨床癥狀和神經(jīng)影像學(xué)改變可完全恢復(fù)，預(yù)后良好。但若延誤診治或合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，仍可發(fā)展為不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)損害，甚至死亡。

PRES病因錯綜復(fù)雜，常繼發(fā)于嚴(yán)重高血壓、子癇、器官移植、重癥感染或較嚴(yán)重基礎(chǔ)病，如自身免疫性疾病、腫瘤、慢性腎臟病等。另外，大劑量糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和細(xì)胞毒性藥物如FK506、環(huán)孢素等的應(yīng)用也可導(dǎo)致PRES的發(fā)生[4-5]。PRES的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前有兩大假說-腦血管過度灌注學(xué)說和腦血管痙攣學(xué)說[6-7]。本組2例PRES患兒的基礎(chǔ)病為狼瘡性腎炎和紫癜腎，均伴有不同程度的高血壓。當(dāng)血壓驟然升高時，腦血管的舒縮平衡被打破，導(dǎo)致腦內(nèi)高灌注，引起血管源性腦水腫，從而引發(fā)PRES。

FK506為新型鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，與環(huán)孢素相似，但其對容貌影響及腎毒性小，生物學(xué)效應(yīng)是環(huán)孢素的10～100倍，被越來越多地用于難治性腎病綜合征的治療。但FK506的藥物安全范圍窄，過量可出現(xiàn)震顫、頭痛、惡心嘔吐及肝腎功能損害等表現(xiàn)，因此，用藥時必須動態(tài)監(jiān)測血藥濃度[8-9]。FK506導(dǎo)致PRES的發(fā)生是治療中最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可能的機(jī)制：①FK506是MDRl(Multidrug resistance gene 1)編碼的P-糖蛋白外排泵的底物。盡管FK506具有親脂性，但它不會通過P-糖蛋白外排泵的作用穿過血腦屏障。當(dāng)外排泵正常功能的多態(tài)性受損時，F(xiàn)K506可進(jìn)入血腦屏障，從而導(dǎo)致神經(jīng)毒性。②FK506產(chǎn)生的細(xì)胞毒性物質(zhì)可引起促炎細(xì)胞因子的過度釋放，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞活化、血管活性劑釋放、血管通透性增加，誘發(fā)血管源性水腫，導(dǎo)致PRES的發(fā)生[10]。朱偉雪等[11]報道了23例免疫抑制劑治療腎病綜合征兒童并發(fā)PRES的病例，其中10例與FK506相關(guān)，且認(rèn)為PRES發(fā)生與藥物的高劑量及高血藥濃度有關(guān)。王彩云等[12]報道了6例兒童腎臟疾病合并PRES，其中3例用過FK506，用藥后1周查血藥濃度均在正常范圍。Usta等[2]認(rèn)為，免疫抑制劑的血藥濃度與PRES無關(guān)。本文報道的2例均按常規(guī)劑量給予FK506，且監(jiān)測血藥濃度均較低，提示即使血藥濃度在安全范圍內(nèi)亦可導(dǎo)致PRES的發(fā)生。

頭顱 MRI 檢查是確診 PRES 的重要依據(jù)。病變部位多發(fā)生于大腦的后部，以頂、枕葉最為常見，多為對稱性、多灶性分布病變。頭MRI表現(xiàn)為T1低或等信號，T2高信號，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列比T2更敏感，對于PRES的早期診斷更有意義，常呈明顯高信號，DWI呈彌散不受限制低或等信號[7]。然而，區(qū)別于成人，部分患兒的病灶在T2WI上并不明顯，僅在FLAIR序列才能被發(fā)現(xiàn)，因此，對于兒童和青少年懷疑該病者，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行FLAIR成像[13]。本組2例患兒，病灶分布以頂枕葉、顳葉為主，表現(xiàn)為長T1長T2信號，F(xiàn)LAIR呈明顯高信號，與文獻(xiàn)報道相符[11-12]。PERS的另一個重要特征是影像學(xué)改變的可逆性，即如經(jīng)過積極治療，神經(jīng)系統(tǒng)病灶范圍可明顯減小甚至完全吸收。

PRES沒有特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，在某些臨床情況中(特別是高血壓、腎臟病、免疫抑制或細(xì)胞毒治療)，患者出現(xiàn)頭痛、視覺異常、意識障礙和癲癇等急性發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并有頭部MRI特征影像學(xué)改變，在排除其他可能的疾病時，應(yīng)高度懷疑本病。本組2例患兒有嚴(yán)重的腎臟疾病，發(fā)病時有頭痛、抽搐、譫妄、高血壓等臨床表現(xiàn)，通過查腦脊液、視頻腦電圖及MRA等檢查排除其他疾病，頭顱MRI提示PRES，治療1～2周復(fù)查顯示病灶明顯好轉(zhuǎn)，臨床完全恢復(fù)正常，具備可逆性的特點，符合PRES診斷。

PRES一旦確診應(yīng)盡早治療。但PRES沒有特定的治療方法，主要的治療措施包括控制血壓、治療癲癇發(fā)作以及去除或減少誘發(fā)因素。其中查找和去除誘因很重要，也是臨床工作中的難點。本文例1第1次發(fā)生抽搐時血壓明顯升高，排除顱內(nèi)出血、感染及離子紊亂等因素后，考慮高血壓所致PRES，雖然也懷疑過FK506為可能的誘因，停藥后癥狀緩解。因患兒大量蛋白尿、周身水腫難以控制，加用FK506后患兒很快再次出現(xiàn)抽搐，且神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和頭顱MRI病變均較前一次加重，發(fā)病時血壓沒有明顯增高，停用FK506后癥狀迅速好轉(zhuǎn)，確定FK506是致病誘因。在此例的啟發(fā)下，例2發(fā)病后我們立即停用FK506，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀很快好轉(zhuǎn)。

3 結(jié)論

通過對本文中2例患兒的分析，提示患有腎臟疾病或自身免疫病等基礎(chǔ)疾病，尤其腎功能異?；純海瑧?yīng)用FK506等免疫抑制劑時，一旦出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀需警惕PRES發(fā)生，應(yīng)盡早行頭顱MRI檢查以明確診斷。早期發(fā)現(xiàn)并去除誘因是治療的重點。PRES并非完全可逆，如被延誤也可導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)損傷。