范凱健,曹豐弟,王麗彬,李紅梅,張 曄

0 引言

牙周炎是一種由口腔多細(xì)菌感染引起的慢性疾病,影響了全球近50%的人口,并且是成年人中最普遍的炎癥性疾病[1-2]。牙周炎不僅是口腔局部炎性疾病,而且可通過(guò)促炎性細(xì)胞因子的釋放和牙周致病菌[如:牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis,PG)]的侵襲引起低度性全身性炎癥[3]。目前的研究顯示,炎癥與抑郁癥密切相關(guān),但仍未確定炎癥與精神疾病的相互聯(lián)系[4]。抑郁癥是一種以高發(fā)病率為特征的心理疾病,且發(fā)病率正逐年上升[5-6]。多項(xiàng)橫向研究發(fā)現(xiàn)牙周炎與抑郁癥之間存在正相關(guān)[7-8]。但是,這兩種疾病之間的聯(lián)系和相關(guān)機(jī)制仍然未知。本文將描述牙周炎和抑郁癥之間的相互聯(lián)系及可能的作用機(jī)制。

1 炎癥與抑郁癥

抑郁癥和炎癥相互影響,抑郁促進(jìn)炎癥反應(yīng),炎癥促進(jìn)抑郁,對(duì)健康有明顯的影響。炎癥加劇是許多疾病和全身性疾病的特征,包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性疼痛等,這些疾病中都存在促炎性細(xì)胞因子的高表達(dá)[8]，具有增加抑郁的風(fēng)險(xiǎn)[9]。因此,周?chē)M織的持續(xù)性低度炎癥可能是抑郁癥和其他合并癥的常見(jiàn)致病因素。越來(lái)越多的證據(jù)表明,抑郁癥與炎癥相互影響，從而促進(jìn)疾病發(fā)展[10]。炎性細(xì)胞因子通過(guò)影響多種與情緒有關(guān)的信號(hào)通路而誘發(fā)抑郁癥狀。炎性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變會(huì)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的代謝,損害神經(jīng)元健康，從而改變與情緒相關(guān)的大腦區(qū)域的神經(jīng)活動(dòng)[9]。在一項(xiàng)臨床薈萃分析中發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者與正常人群中促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)有明顯差異性,如白介素1(Interleukin 1,IL-1)等[11]。研究人員通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn),炎性細(xì)胞因子通過(guò)激活色氨酸-尿氨酸途徑導(dǎo)致神經(jīng)毒性的N-甲基-d-天冬氨酸谷氨酸激動(dòng)劑喹啉酸和3-羥基尿氨酸合成,從而增強(qiáng)氧化應(yīng)激,并導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變[12]。而神經(jīng)退行性病變,尤其是在晚期,是抑郁癥的主要表現(xiàn)。因此,炎癥與抑郁癥存在密切聯(lián)系。后續(xù)研究人員通過(guò)體內(nèi)研究也驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)。Dantzer等[13]使用脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)全身給藥,引起周?chē)庖呦到y(tǒng)的急性而短暫的激活,并表現(xiàn)出抑郁樣行為。Kubera等[14]在小鼠身上反復(fù)和間歇性注射LPS，共4個(gè)月,導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)慢性快感缺失，從而誘發(fā)長(zhǎng)期抑郁樣行為。由此可見(jiàn),促炎性刺激可以誘導(dǎo)抑郁樣行為,但是其如何調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞從而改變行為的機(jī)制尚不明確。

目前,研究者假定了3條全身免疫系統(tǒng)與大腦之間的傳遞途徑[14-16]。第1條途徑是神經(jīng)途徑,細(xì)胞因子通過(guò)該途徑直接激活初級(jí)傳入神經(jīng),例如迷走神經(jīng)。Bluthé等[17]研究發(fā)現(xiàn),膈下迷走神經(jīng)切斷術(shù)阻斷了LPS誘導(dǎo)的大鼠疾病行為,但不影響LPS誘導(dǎo)的外周促炎性細(xì)胞因子的合成。第2種途徑是涉及脈絡(luò)叢和周?chē)鞴俚捏w液途徑,缺乏完整的血腦屏障(Blood-brain barrier,BBB)。這些區(qū)域可能是促炎性細(xì)胞因子通過(guò)擴(kuò)散進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)并引起腦功能重要下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變[18]。第3條途徑是細(xì)胞途徑,全身性炎癥與腦內(nèi)皮細(xì)胞(Cerebral endothelial cells,CECs)的活化以及單核細(xì)胞的增加有關(guān)[18]。全身性促炎細(xì)胞因子激活表達(dá)TNF-α和IL-1β受體的CEC,進(jìn)而向緊鄰CEC的血管周?chē)奘杉?xì)胞發(fā)出信號(hào)[9]。這些血管周?chē)奘杉?xì)胞隨后與小膠質(zhì)細(xì)胞連通,從而導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞活化?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞不僅分泌促炎細(xì)胞因子,還分泌蛋白酶和趨化因子,如單核細(xì)胞趨化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)。MCP-1將單核細(xì)胞募集到運(yùn)動(dòng)皮層、海馬區(qū)和基底神經(jīng)節(jié)區(qū)域,而這些區(qū)域是大腦中涉及行為控制的區(qū)域[16]。

一旦促炎性細(xì)胞因子信號(hào)從外周傳遞至大腦,它們可能會(huì)影響與抑郁癥相關(guān)的主要功能區(qū)域,如基底神經(jīng)節(jié)等[17]。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的免疫細(xì)胞,與神經(jīng)炎癥有緊密聯(lián)系。細(xì)胞因子激活的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的分泌,從而激活吲哚胺-2,3-二加氧酶(Indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO)。IDO可以催化飲食中的色氨酸轉(zhuǎn)化成尿氨酸,從而減少合成5-羥色胺和褪黑激素所需的色氨酸并導(dǎo)致抑郁癥狀。多項(xiàng)動(dòng)物研究表明,通過(guò)全身性L(fǎng)PS注射激活小膠質(zhì)細(xì)胞的小鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為[19-21]。此外,多項(xiàng)動(dòng)物研究也表明,活化小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行藥物抑制可以明顯改善抑郁樣行為。Henry等[21]研究發(fā)現(xiàn),小鼠服用米諾環(huán)素后可降低LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞中促炎性細(xì)胞因子表達(dá),從而改善快感缺乏癥。 Wang等[22]研究發(fā)現(xiàn),米諾環(huán)素給藥后完全抑制了強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)(Forced swimming test,FST)和野外試驗(yàn)中小膠質(zhì)細(xì)胞的增加和激活,并減少了慢性輕度應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為。因此,小膠質(zhì)細(xì)胞可能是治療抑郁癥的相關(guān)靶細(xì)胞。

2 炎癥和牙周炎

牙周炎是狹義上的牙周病(不含牙齦病),是發(fā)生于牙支持組織的感染性疾病,由菌斑微生物生態(tài)系與自身免疫的失衡所致,同時(shí)受遺傳和后天獲得性因素影響,是一種復(fù)雜的多因素疾病。第四次全國(guó)口腔健康流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告指出，在2005-2015年,中老年人牙周健康率明顯下降,牙齦出血、深牙周袋的檢出率和檢出牙數(shù)明顯上升。臨床上以出血、溢膿、牙周袋形成、附著喪失、牙齒松動(dòng)或脫落為主要癥狀,是破壞咀嚼器官最主要的疾病。

2.1 局部炎癥 目前牙周炎發(fā)生的具體作用機(jī)制仍未明確,口腔細(xì)菌作為牙周炎發(fā)生的重要因素,啟動(dòng)了牙周炎的初期炎癥過(guò)程(非特異性免疫)。牙周炎的病損多局限于牙齦及結(jié)合上皮上部較表淺處,鏡下多為粒細(xì)胞浸潤(rùn)。中性粒細(xì)胞是抗菌的第一道防線(xiàn),盡管在殺滅及吞噬細(xì)菌的同時(shí)分泌膠原酶,引起牙周組織基質(zhì)降解,但對(duì)牙周組織中的免疫細(xì)胞功能亦有影響,此時(shí)若宿主防御功能旺盛或(并)得到適當(dāng)治療,病變可靜止或修復(fù),鏡下表現(xiàn)為牙周組織修復(fù)表征。綜上,由細(xì)菌及中性粒細(xì)胞引發(fā)的組織損傷只是表淺的,而因易感性差異引發(fā)的免疫反應(yīng)才是造成牙周組織進(jìn)一步損傷的根源。初期炎癥激活多種防御細(xì)胞,釋放大量的炎癥因子,造成牙周組織的繼發(fā)損傷(特異性免疫)。研究表明，牙周炎病損組織中IL-1升高,IL-1可誘導(dǎo)金屬蛋白酶產(chǎn)生,促進(jìn)牙周基質(zhì)降解;IL-1可分解、代謝、誘導(dǎo)PGE2合成,活化破骨細(xì)胞及通過(guò)介導(dǎo)IL-6誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的形成,促進(jìn)骨吸收。IL-8可強(qiáng)力趨化中性粒細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞巨噬細(xì)胞,在牙周炎的發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要。TNF-α可增強(qiáng)血管的通透性,促進(jìn)金屬蛋白酶和PGE2分泌,在牙周炎病理過(guò)程中具有促炎作用。IFN-γ可上調(diào)TNF-α和IL-1β的表達(dá)水平,亦可刺激破骨細(xì)胞的形成，促進(jìn)骨吸收。這些病理過(guò)程會(huì)破壞牙周膜、牙骨質(zhì)、牙槽骨,最終導(dǎo)致牙脫落。因此，易感性是牙周炎發(fā)展及加重的決定因素。見(jiàn)圖1。

2.2 牙周炎與全身疾病 牙周膜為致密的結(jié)締組織,但牙周炎并非單一的局部結(jié)締組織病。在關(guān)注局部炎癥的同時(shí),牙周炎與全身疾病的關(guān)系亦是病因?qū)W研究中的一個(gè)重點(diǎn),牙周炎與全身健康或疾病密切關(guān)聯(lián)。見(jiàn)圖2(以糖尿病為例)。

2.2.1 遺傳背景 盡管疾病表型不同,但在基因分子水平上諸多疾病與牙周炎有著相似的遺傳背景。近年來(lái)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，炎癥反應(yīng)是冠心病的重要病因。亦有研究表明，冠心病與牙周炎具有一定的相關(guān)性[23-25]。IL-1、IL-6基因的多態(tài)性與牙周炎或冠心病的易感性高度相關(guān)[26]。亦有報(bào)道，基因的多態(tài)性可通過(guò)影響免疫反應(yīng),進(jìn)而在牙周炎及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[27]。在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究中，最主要的基因組區(qū)域?yàn)橹饕M織相容性復(fù)合物基因位點(diǎn),其中,具有共同抗原表位的HLA-DRB1 等位基因是RA證據(jù)充分的危險(xiǎn)因素。牙周炎中PPAD酶的瓜氨酸化可促進(jìn)宿主自身的抗原表位與RA相關(guān)的 HLA 基因型相互結(jié)合[28],從而影響RA病情發(fā)展。

圖1 牙周免疫

圖2 牙周炎與糖尿病的關(guān)系

2.2.2 病原微生物 流行病學(xué)研究表明，牙齦卟啉單胞菌、中間普氏菌和放線(xiàn)桿菌及其代謝產(chǎn)物,如脂多糖、熱休克蛋白均能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[29]。Schenkein等[30]認(rèn)為，牙周病損中的細(xì)菌可能在動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)病損中起始動(dòng)和促進(jìn)作用。Aoyama等[31]的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，老年冠心病患者血清中抗牙齦卟啉單胞菌抗體和抗中間普氏菌抗體的水平高于同齡無(wú)冠心病者。阿爾茨海默癥(Alzheimer′s disease,AD)患者與非AD患者腦中的牙周致病菌及其毒力因子存在顯著差異。牙周炎可通過(guò)增加促炎細(xì)胞因子水平導(dǎo)致AD進(jìn)展,并可導(dǎo)致微生物從牙菌斑生物膜入侵到腦[27]。牙齦卟啉單胞菌不僅能侵入口腔,還能從牙周袋的上皮滲透,進(jìn)入血液,誘發(fā)內(nèi)毒素和外毒素的釋放感染腦組織[32]。 糖尿病與口腔菌群間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議[33-34],但有研究表明，牙齦卟啉單胞菌增多與糖尿病患者血糖升高相關(guān)[28]。長(zhǎng)期糖尿病患者由于機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖的狀態(tài),機(jī)體抗感染的能力出現(xiàn)異常,牙周袋中的致病菌數(shù)目的增多使得原本的牙周組織更容易發(fā)生炎癥或者使原本的牙周炎加重[35]。

2.2.3 共性病理表現(xiàn) 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與牙周炎在病理上均表現(xiàn)出炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、軟組織腫脹,進(jìn)而出現(xiàn)骨組織破壞。IL-1、IL-6和TNF-α在牙周炎和糖尿病的發(fā)生發(fā)展中均是重要的炎癥因子[36]。IL-1是糖尿病患者細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵細(xì)胞因子,阻斷IL-1可解除胰島素B細(xì)胞的抑制功能,使患者血糖水平得到改善[37-38]。體內(nèi)研究亦發(fā)現(xiàn)，IL-6受血糖調(diào)控,高血糖可促進(jìn)IL-6的分泌,進(jìn)而促進(jìn)殺傷T淋巴細(xì)胞的激活,此作用與其他細(xì)胞毒性共同作用,最終可導(dǎo)致胰島素B細(xì)胞凋亡[30]。另一方面，高濃度的血糖可誘導(dǎo)IL-6產(chǎn)生促骨吸收的作用。在糖尿病狀態(tài)下TNF-α濃度升高可促進(jìn)系膜因子產(chǎn)生自由基,最終造成細(xì)胞內(nèi)膜損傷。TNF-α亦能促進(jìn)系膜細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素，在糖尿病微血管損傷中可能起著重要作用[31]。

3 牙周炎和抑郁癥

最近的臨床研究表明,牙周炎也是神經(jīng)炎性和退行性疾病的危險(xiǎn)因素,如抑郁癥等[39]。牙周炎患者的抑郁癥狀與牙周炎的進(jìn)展密切相關(guān)。抑郁樣行為可以通過(guò)改變與健康相關(guān)的行為得到改善,如口腔衛(wèi)生的管理等[40]。另外,隨著牙周炎的慢性化,抑郁癥的發(fā)生率也會(huì)增加[41]。一項(xiàng)為期10年的隨訪(fǎng)人群隊(duì)列研究顯示,牙周炎組的抑郁發(fā)生率明顯高于非牙周炎組[6]。該研究還表明,除了糖尿病、酗酒和癌癥之外,牙周炎也是抑郁癥的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

社會(huì)和心理健康被認(rèn)為與牙周炎和抑郁癥發(fā)展密切有關(guān)。牙周炎可能會(huì)通過(guò)口臭等社會(huì)心理影響(例如羞恥、尷尬)而增加患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)[42]。此外,牙周和牙槽骨的炎性破壞還會(huì)影響患者的生活質(zhì)量。牙周炎影響咀嚼,并損害自身形象和自尊心[43]。目前,牙周炎引起抑郁的生物學(xué)機(jī)制有2種可能性：①與牙周炎有關(guān)的全身性炎癥引起的神經(jīng)炎癥;②牙周病原體及其炎性產(chǎn)物直接侵入腦內(nèi)引起的神經(jīng)炎癥。在牙周袋內(nèi),細(xì)菌存在于分層的生物膜中。因此,牙周袋發(fā)炎可能是炎癥和病原體介導(dǎo)物的重要來(lái)源[44]。在牙周炎中,大約85%的細(xì)菌為革蘭陰性菌,這些細(xì)菌能夠侵襲完整的袋內(nèi)上皮,因此，牙周細(xì)菌及其產(chǎn)物可以進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)[45]，導(dǎo)致菌血癥和細(xì)菌產(chǎn)物的全身傳播。PG是牙周炎中最常見(jiàn)的革蘭陰性厭氧菌,它會(huì)產(chǎn)生LPS，從而損害局部牙周組織,并通過(guò)全身循環(huán)影響許多其他器官[46]。Gomes等[47]研究發(fā)現(xiàn),與正常人群和沒(méi)有抑郁癥的牙周炎患者相比,患有慢性牙周炎和抑郁癥的患者根管中LPS水平顯著增加。因此,LPS表達(dá)水平的增加可能與牙周炎和抑郁癥密切相關(guān)。LPS可以誘導(dǎo)多種促炎性細(xì)胞因子(如IL-1β、IL-6、TNF-α),而這些細(xì)胞因子也會(huì)進(jìn)入全身循環(huán)[48]。Frister等[49]研究發(fā)現(xiàn),全身注射LPS可通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶的異常激活來(lái)分解血腦屏障。因此,還可以推測(cè),牙周炎引起的LPS全身性傳播在一定程度上破壞了血腦屏障,導(dǎo)致病原體及其炎性產(chǎn)物進(jìn)入大腦并直接引起神經(jīng)炎癥。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain derived neurotrophic factor,BDNF)是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白家族中的重要成員,并且在神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的形成和可塑性中起關(guān)鍵作用。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的減少會(huì)使大腦無(wú)法適應(yīng)環(huán)境刺激,從而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)作。有報(bào)道,抑郁癥患者血清中的BDNF水平降低,而用抗抑郁藥治療后BDNF水平顯著升高[50]。Wang等[51]研究發(fā)現(xiàn),PG可以通過(guò)下調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞中，p75NTR介導(dǎo)的BDNF成熟來(lái)誘導(dǎo)抑郁癥的發(fā)展。Calabrese等[52]研究發(fā)現(xiàn),炎性細(xì)胞因子可以降低腦源性BDNF的表達(dá)，從而產(chǎn)生神經(jīng)源性作用。綜上,牙周炎可能會(huì)通過(guò)全身炎癥影響周?chē)窠?jīng)與大腦之間的傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥,從而促進(jìn)抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。

4 抗牙周炎和抑郁癥的治療藥物

基于炎癥在牙周炎和抑郁癥中的聯(lián)系和重要性,越來(lái)越多的抗炎藥物被嘗試用來(lái)治療牙周炎合并抑郁癥的患者?？挂钟羲幘哂锌寡坠δ?在牙周炎患者中作為治療措施越來(lái)越引起研究人員的興趣。Breivik等[53]研究發(fā)現(xiàn),在嗅球切除并伴有牙周炎的抑郁癥大鼠中,三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥噻奈普汀的使用降低了牙周炎的嚴(yán)重性并改善了與抑郁相關(guān)的行為。 Bhatia等[54]的一項(xiàng)橫向臨床研究發(fā)現(xiàn),抗抑郁藥氟西汀的攝入與慢性牙周炎的探查出血減少和臨床抑郁癥患者的依戀減少有顯著關(guān)聯(lián)。然而,不是所有的抗抑郁藥物都能明顯改善牙周炎。Carvalho等[55]研究發(fā)現(xiàn),在文拉法辛治療的抑郁癥大鼠中,低劑量組無(wú)明顯治療效果,高劑量組甚至加重了牙槽骨丟失(Alveolar bone loss,ABL)現(xiàn)象?？傮w而言,目前結(jié)果表明,除文拉法辛外,抗抑郁藥治療可改變應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)的反應(yīng)能力并調(diào)節(jié)對(duì)牙周炎的敏感性。因此,抗抑郁藥可能會(huì)成為預(yù)防和治療牙周炎的有效措施。

5 總結(jié)

越來(lái)越多的證據(jù)表明,周?chē)M織的感染和持續(xù)性低度炎癥是造成抑郁癥的可能病理生理機(jī)制。全身性炎癥可引起神經(jīng)炎癥,從而誘發(fā)抑郁行為。盡管多項(xiàng)臨床研究表明牙周炎與抑郁之間存在著密切關(guān)系,但牙周炎是導(dǎo)致抑郁的危險(xiǎn)因素這一觀念仍然是一種假設(shè)。因此,牙周炎和抑郁之間的聯(lián)系仍然需要大量的基礎(chǔ)和臨床研究來(lái)證實(shí)。