陳新宇,胡 淼，張 淑，吳士文

0 引言

纖維肌痛綜合征(Fibromyalgia syndrome,FMS)是一種常見的慢性疼痛性疾病,全球平均患病率為2.7%,其中女性平均患病率為4.2%,男性為1.4%[1]。FMS以慢性廣泛性疼痛為核心特征,伴有疲勞、抑郁、睡眠障礙和認知功能下降等一系列軀體和心理癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，91.6% FMS患者的癥狀嚴重程度為中度至極重度,高達73.2%的患者可出現(xiàn)中度至重度殘疾,給患者及家庭乃至全社會帶來了沉重的經(jīng)濟和精神負擔[2]。

目前,針對FMS的治療為藥物治療和非藥物治療相結(jié)合的方式[3],治療藥物主要包括抗抑郁藥、抗驚厥藥和非甾體類抗炎藥等。其中,電壓門控鈣通道α2-δ亞基配體(Voltage-gated calcium channel α2-δ ligands,VGCCα2-δ L)如普瑞巴林(Pregabalin,PGB)和加巴噴丁(Gabapentin,GPT)在疼痛管理中發(fā)揮著越來越重要的作用。而該類藥物的第三位成員米羅巴林(Mirogabalin,MGB)目前正處于臨床試驗中,用于治療FMS、糖尿病周圍神經(jīng)痛及帶狀皰疹后神經(jīng)痛。本文對目前已有的3種VGCCα2-δ L(PGB、GPT和MGB)的作用機制、臨床應用及研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 VGCCα2-δ L在FMS治療中的作用機制

電壓門控鈣通道α2-δ亞基是電壓門控鈣通道(VGCC)的胞外輔助亞單位,表達于整個中樞神經(jīng)系統(tǒng),該復合體通過增加細胞內(nèi)鈣離子濃度來影響興奮性神經(jīng)遞質(zhì)(如谷氨酸和P物質(zhì))的釋放[4]。電壓門控鈣通道α2-δ亞基有4種亞型,α2-δ亞型1和2是PGB、GPT及MGB的高親和力結(jié)合位點。α2-δ-1 亞基在骨骼肌和心肌以及脊髓、小腦、海馬和大腦皮質(zhì)中高度表達,而α2-δ-2亞基在小腦中高度表達,在延髓、海馬及紋狀體中中度表達[5-6]。

FMS的病因與發(fā)病機制目前尚不明確,中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)遞質(zhì)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、激素分泌、免疫系統(tǒng)、遺傳學、精神病學等均可能與其相關(guān)。其中,中樞敏感化和各種神經(jīng)遞質(zhì)的參與是FMS的重要發(fā)病機制。中樞敏感化主要由位于脊髓背角突觸后膜的N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)介導。近期有研究指出，電壓門控鈣通道α2-δ亞基可通過對NMDAR的異構(gòu)化作用來調(diào)節(jié)NMDAR的運輸和表達,而電壓門控鈣通道α2-δ亞基配體被證明能夠抑制該復合體的活性[7]。同時,研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MS患者調(diào)節(jié)脊髓下行抑制疼痛的途徑受到損害,VGCCα2-δ L可作用于這一過程從而降低中樞敏感化的程度[8-9]。發(fā)生神經(jīng)性疼痛時,α2-δ亞基在周圍背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元以及脊髓背角神經(jīng)元中存在過度表達,VGCCα2-δ L可干擾α2-δ亞基的上調(diào)減少鈣離子內(nèi)流,并促進電壓門控鈣通道與突觸前興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放機制的相互作用,進而導致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少[8-9]。既往有研究報道,VGCCα2-δ L可通過抑制由星形膠質(zhì)細胞分泌的凝血酶敏感蛋白1的活性來減少興奮性突觸的形成[10]。

此外,睡眠是與慢性疼痛顯示出重要雙向關(guān)系的行為,睡眠數(shù)量和質(zhì)量的中斷常與慢性疼痛的發(fā)展密切相關(guān),尤其與FMS的中樞敏感化相關(guān)[11-13]。VGCCα2-δ L可促進慢波睡眠的改善,這一過程可能有助于降低中樞敏感化[14],部分假說認為，普瑞巴林在治療FMS方面的成功可能與這一現(xiàn)象有關(guān)[15]。

電壓門控鈣通道α2-δ亞基配體的藥代動力學有一些共同的特點：①與血漿蛋白結(jié)合不明顯。②主要通過腎臟代謝,幾乎不與其他藥物發(fā)生相互作用,當患者肌酐清除率≤60 ml/min時,必須適當調(diào)整藥物劑量。配體與受體結(jié)合動力學分析顯示,PGB和GPT與α2-δ-1亞基的解離速率相似,而MGB與α2-δ-1解離的速度較慢,具有更持續(xù)的鎮(zhèn)痛效果,因而成為一種具有潛力的治療選擇[16-17]。需要注意的是,2019年12月美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)發(fā)出警告,GPT或PGB與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制類藥物合用時，或可導致嚴重呼吸抑制。

2 PGB治療FMS

2.1 單一治療 PGB在2007年6月被FDA批準成為首個治療FMS的藥物,隨后在日本等37個國家獲批用于FMS的治療[18]。既往大量的研究證實，PGB對于FMS有較好的療效,但在臨床使用劑量、給藥頻次以及劑型方面存在一定差異。

FDA推薦的PGB治療FMS的起始劑量為150 mg/d,依據(jù)療效、耐受性及患者的肌酐清除率,劑量可在1周內(nèi)增加至300～450 mg/d。歐洲批準的PGB治療中樞和外周神經(jīng)病理性疼痛的劑量范圍是150～600 mg/d。近10年來,一系列的隨機對照臨床試驗研究表明,PGB用于治療FMS時,最大劑量應≤600 mg/d,300～450 mg/d是一個比較推薦的劑量范圍,能有效緩解疼痛、改善睡眠質(zhì)量和軀體功能狀態(tài)[18-26]。

日本有一項研究表明，PGB 300 mg/d或450 mg/d治療FMS療效差異無統(tǒng)計學意義[23]。至今沒有關(guān)于中國人群PGB治療FMS量效關(guān)系的報道。

在給藥頻次方面,2014年一項多中心隨機雙盲臨床試驗表明，150 mg 2次/d或300 mg 每晚1次PGB治療FMS，在療效和不良反應方面沒有顯著差異[27]。而過去有研究指出,對于慢性疾病患者,給藥頻率從每日多次減少到每日1次，能明顯提高患者的依從性,從而使患者獲益增加[28],因此，將每晚1次服藥作為一種臨床給藥方式。

關(guān)于劑型,目前PGB有控釋片(Controlled-release,CR)和速釋片(Immediate-release,IR)2種劑型?？蒯屍?PGB-CR)于2017年被FDA批準使用,每日僅需1次服藥。雖已有的研究表明兩者的療效和安全性相似[27-29],目前尚缺乏PGB-IR與PGB-CR 2種劑型頭對頭(Head to head comparative trial)的療效和安全性研究。

2.2 聯(lián)合治療 FMS具有與其他疾病高度共病的特點,使得單一療法常常療效有限。目前沒有一種藥物可以控制所有FMS癥狀。癥狀多樣化的患者需要使用1種以上的藥物才能實現(xiàn)癥狀改善,不同作用靶點的藥物組合可能會提供更好的療效[30]。近年來,與PGB聯(lián)合治療FMS的藥物主要有5-羥色胺受體拮抗劑和再攝取抑制劑(Serotonin agonist/reuptake inhibitors,SARIs)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑(Selective serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors,SNRIs)、奎硫平、α-硫辛酸和非甾體抗炎藥(Nonsteroidal anti inflammatory drugs,NSAIDs)等。目前還沒有足夠支持性的證據(jù)證實NSAIDs治療FMS有效,故二者聯(lián)用的研究很少,α-硫辛酸與PGB聯(lián)用治療FMS的隨機臨床試驗研究成果尚未發(fā)表[31],本文就抗抑郁類代表藥物進行探討。

目前與PGB聯(lián)用治療FMS的SARIs類藥物是曲唑酮,它是一種5-羥色胺受體拮抗劑和再攝取抑制劑,具有較強的鎮(zhèn)靜作用,小劑量的曲唑酮常用于改善FMS患者的睡眠質(zhì)量[32],因此，曲唑酮可能是PGB療效的補充。Calandre等[33]研究表明,患者在前12周接受曲唑酮治療,從第13周開始在曲唑酮的基礎上加用PGB,與單用PGB相比，疼痛達到中度至實質(zhì)性緩解的患者人數(shù)顯著增加。貝克抑郁量表(Beck depression inventory,BDI)評分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)在添加PGB后均有顯著改善。

帕羅西汀是一種SSRIs類藥物,與PGB聯(lián)用耐受性較好,為改善FMS患者的系列軀體癥狀及抑郁狀態(tài)提供了一種有效的方法。一項為期6個月的隨機對照試驗分別比較了PGB與阿米替林、文拉法辛和帕羅西汀聯(lián)合治療FMS患者的療效差異,主要終點療效指標為軀體癥狀量表-8評分(Somatic Self-rating Scale-8,SSS-8)和流行病學研究中心抑郁量表(Center for Epidemiological Survey,Depression Scale,CESDS)評分，結(jié)果顯示,與其他治療組相比,PGB聯(lián)合帕羅西汀組在開始用藥10周后CESDS評分顯著降低,SSS-8評分在18周之后也表現(xiàn)為顯著下降,同時藥物耐受性明顯提高?；颊叩纳顫M意度、情緒和睡眠質(zhì)量均有明顯改善,口干和血壓升高的發(fā)生率也較低,但相對增加了體重增加的發(fā)生率[34]。

SNRIs類藥物通過抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取,提高大腦內(nèi)這2種神經(jīng)遞質(zhì)的濃度,從而增強2種神經(jīng)遞質(zhì)在疼痛敏感程度及情感調(diào)節(jié)方面的作用[35-36]。目前與PGB聯(lián)用治療的SNRIs類代表藥物有度洛西汀、米那普侖及文拉法辛,三者療效有一定的差異。Gilron等[37]通過一項隨機對照試驗比較了PGB-度洛西汀聯(lián)合療法與單一療法的療效差異,結(jié)果表明，對于主要結(jié)局指標每日疼痛強度的改善,聯(lián)合療法顯著優(yōu)于單純PGB組,與度洛西汀組無明顯差異,安全性評估顯示聯(lián)合用藥組與單一用藥組耐受性無明顯差異。米那普侖(Milnacipran,MLN)是美國FDA批準用于FMS治療的首選藥物之一,Mease等[38]進行的一項隨機開放研究,對PGB治療無效的FMS患者加用米那普侖,結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組患者的整體變化印象(Patient Global Impression of Change,PGIC)評分、視覺模擬評分(Visual Analogue Scale/Score,VAS)改善均顯著優(yōu)于PGB組,且不良反應發(fā)生率低于MLN組。為了進一步研究PGB聯(lián)用MLN治療FMS的療效和安全性,目前一項隨機對照臨床試驗已經(jīng)注冊開展,尚處于研究階段[39]。文拉法辛是一類苯乙胺衍生物,具有抗抑郁作用,已有的研究表明，文拉法辛對于FMS具有一定療效[40],但目前評估PGB聯(lián)合文拉法辛治療FMS療效的研究都受到樣本量小、劑量不一致、缺乏安慰劑對照或缺乏盲法的限制。PGB與文拉法辛聯(lián)合用藥的有效性和安全性仍有待進一步研究。

2.3 不良反應 普瑞巴林的常見不良反應主要包括嗜睡、頭暈、體重增加、平衡障礙、便秘、周圍性水腫等,這些不良反應大多數(shù)是一過性的,停藥后可逆,且與劑量相關(guān)[43]。其中,頭暈和嗜睡是最常見的不良反應,在治療后1周發(fā)生率最高。除體重增加外,許多不良反應在第1個月內(nèi)就已經(jīng)消退,因此在治療期間建議定期進行體重監(jiān)測[26]。

對于孕期使用普瑞巴林的安全性,目前沒有明確證據(jù)表明孕期接觸普瑞巴林與不良妊娠結(jié)局有關(guān),但一些研究指出可能存在潛在的風險[44]。在腎功能衰竭和生理性腎清除率下降的患者(如老年患者)中使用普瑞巴林時,應謹慎選擇起始劑量和調(diào)整劑量,必要時可通過監(jiān)測血藥濃度來判斷患者是否產(chǎn)生中毒反應。既往有報道，慢性腎功能不全的患者接受PGB治療時出現(xiàn)肌陣攣,發(fā)生的風險隨劑量增加而增高。這屬于一種可逆的藥物不良反應,可通過停藥、血液透析或改善腎功能來解決[45-46]。

3 GPT治療FMS

GPT于1977年合成,是一種γ-氨基丁酸(GABA)的結(jié)構(gòu)類似物,在1993年開始用于治療難治性癲癇。加巴噴丁如今已被廣泛許可用于治療神經(jīng)性疼痛,尚未獲準用于治療FMS,但因部分FMS患者使用治療神經(jīng)性疼痛的藥物后癥狀緩解而被廣泛使用。

GPT在英國獲許可用于治療成年人周圍和中樞神經(jīng)性疼痛時,每日劑量最高為3.6 g,以片劑或膠囊劑形式口服,但有時以口服溶液形式給藥。加巴噴丁治療可以300 mg/d的劑量開始,根據(jù)患者的個人反應和耐受性,可每天增加300 mg的劑量,直至出現(xiàn)疼痛緩解或不良反應難以耐受。2017年Cochrane數(shù)據(jù)庫中1篇研究加巴噴丁治療成人FMS療效的系統(tǒng)綜述指出,1 200～2 400 mg/d加巴噴丁治療FMS，能為部分患者緩解疼痛癥狀,且一般耐受性良好[47]。

為了改善加巴噴丁在生物利用度、非線性吸收及半衰期短等方面的缺陷,加巴噴丁緩釋劑被研發(fā),目前已被FDA批準用于治療不寧腿綜合征及帶狀皰疹后神經(jīng)痛。它是利用胃滯留技術(shù)研制的一種新型長效加巴噴丁制劑,每晚服用1次,可在胃內(nèi)滯留約10 h,在此期間的穩(wěn)定釋放確保了它的最大吸收,且不會使參與其主動轉(zhuǎn)運的膜受體達到飽和。除藥代動力學優(yōu)勢外,加巴噴丁緩釋劑每天給藥1次,提高了患者服藥的便利性和依從性,同時由于每日劑量的減少,發(fā)生不良反應的風險也會降低。研究結(jié)果表明,加巴噴丁緩釋劑能有效減輕FMS疼痛,并顯著改善睡眠質(zhì)量和軀體功能狀態(tài)[48]。

加巴噴丁治療FMS的不良反應主要有頭暈、鎮(zhèn)靜、視物模糊和體重增加,其中體重增加與安慰劑組差異無統(tǒng)計學意義[49]。

4 MGB治療FMS

MGB是一種新型的選擇性α2-δ亞基配體,在2019年1月被日本批準用于治療周圍神經(jīng)病理性疼痛。它的特點是與α2-δ亞基有強大的結(jié)合親和力,并且與α2-δ1亞型的解離速率較與α2-δ2亞型的解離速率慢(解離半衰期分別為11.1 h和2.4 h,而普瑞巴林為1.4 h)。這些獨特的結(jié)合特性可能擴大了其作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的安全范圍，并產(chǎn)生了更持久的鎮(zhèn)痛效果[50]。在纖維肌痛動物模型(ICS模型和Sluka模型)中,MGB表現(xiàn)出強大而持久的鎮(zhèn)痛效果,并具有改善焦慮的潛力[51-52]。

2019年1月,根據(jù)在糖尿病周圍神經(jīng)痛及帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者中進行的試驗,日本批準米羅巴林片(Tarlige：2.5、5、10、15 mg)用于治療周圍神經(jīng)性疼痛。成人的初始劑量是5 mg,2次/d,然后逐漸增加到15 mg,2次/d;根據(jù)年齡和癥狀,劑量可增加或減少。對于老年患者或腎功能不全的患者,米羅巴林的劑量和給藥間隔需要調(diào)整,建議謹慎給藥。當與勞拉西泮或酒精合用時,沒有明顯的藥代動力學相互作用,但藥物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用可能會增強[53]。

在3項MGB治療FMS的隨機對照研究中,15 mg/d或30 mg/d的MGB對于FMS患者疼痛降低程度與安慰劑組差異無統(tǒng)計學意義。安全性數(shù)據(jù)表明,大多數(shù)FMS患者對MGB的耐受性良好,同時對次要療效指標的分析表明,MGB可能對FMS的其他癥狀有明顯作用,特別是睡眠障礙和疲勞問題[54]。目前,仍有3項大樣本、多中心的隨機臨床試驗研究(NCT02146430;NCT02187159;NCT02187471)正在進行中。

由于MGB仍在進行Ⅲ期臨床試驗,有關(guān)其安全性的信息有限。首次發(fā)表的MGB試驗是在患有糖尿病性周圍神經(jīng)痛的患者中進行,結(jié)果表明,MGB與上述2種電壓門控鈣通道α2-δ亞基配體的2個主要不良反應相同,即頭暈(7.6%)和嗜睡(5.1%),均呈現(xiàn)劑量相關(guān)性,其余不良反應發(fā)生率均小于5%。在這項試驗中,僅1例患者(米羅巴林15 mg/d的接受者)出現(xiàn)了嚴重的不良反應,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和總膽紅素急性升高,在最后一次給藥后6～14 d消失[55]。

5 結(jié)論

目前,VGCCα2-δ L為治療纖維肌痛綜合征的主要藥物之一,具有較好的療效,且耐受性及安全性良好。在應用此類藥物時,應根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)為患者選擇正確的劑量與劑型,合理的給藥頻次,預防和減少不良反應,從而有效緩解疼痛,改善臨床癥狀,以期最大限度提高患者的生活質(zhì)量。對于單獨用藥效果不佳或不良反應較明顯的患者,可以將聯(lián)合用藥作為一種治療選擇。隨著研究的不斷發(fā)展,研究者對FMS的發(fā)病機制、α2-δ亞基配體的藥理機制、α2-δ亞基與神經(jīng)性疼痛發(fā)生機制的關(guān)系等內(nèi)容會有進一步的認識和理解,對α2-δ亞基配體的使用會有更合理的指導。