李 晶,張彩蘋

0 引言

惡性胸膜間皮瘤(Malignant pleural mesothelioma,MPM)是一種治療方法有限的惡性疾病,極為罕見,具有高侵襲性的特點[1]。MPM的標準治療策略：①可手術(shù)切除的腫瘤,首選手術(shù)治療,通常結(jié)合放療和/或化療;②不可切除的腫瘤則選擇化療或放療[2]?？紤]到超過50%的MPM患者在確診時已居于晚期階段,手術(shù)不能實施,因此,化療成為首選的治療方案。目前,唯一公認用于MPM的首選一線化療方案為培美曲塞聯(lián)合鉑類[1]。然而,MPM腫瘤具有相對的化療耐藥性[3],以及MPM患者的預后近10年來未見明顯改善[4],對于MPM的化療已到達平臺期。新的靶點和診療方法正在研究中,迫切需要改善患者預后,提高MPM治療的標準[4]。對于MPM腫瘤細胞的生長，血管系統(tǒng)起著重要的作用,多種血管生長因子參與其中[5]。在MPM治療中,血管生成抑制劑已與化療藥物聯(lián)合使用,如尼達尼布聯(lián)合培美曲塞[6]、西地尼布聯(lián)合培美曲塞[7]、貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞[8],但目前國內(nèi)外尚無血管生成抑制劑治療惡性胸膜間皮瘤的系統(tǒng)評價。本研究對血管生成抑制劑治療MPM的有效性及安全性進行Meta分析,為惡性胸膜間皮瘤的臨床治療提供循證學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 全面通過計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)(CNKI)等數(shù)據(jù)庫,檢索自建庫至2020年12月10日發(fā)表的文獻,隨后人工檢索納入RCT的相關(guān)參考文獻。檢索詞為主題詞+自由詞的隨機組合,中文檢索詞：胸膜間皮瘤,血管生成抑制劑;英文檢索詞：“Malignant pleural mesothelioma”,“Angiogenesis inhibitors”。

1.2 文獻的納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究類型：隨機對照試驗(Randomized controlled trials,RCT),語種限定為中文及英文;②研究對象：經(jīng)病理組織學確診為MPM,且年齡>18歲的患者;③干預措施：干預組給予血管生成抑制劑+化療,對照組為安慰劑+化療或單獨化療;④測量指標：總生存期(Overall survival,OS)、無進展生存期(Progression-free survival,PFS)、3～5級不良反應。

1.2.2 排除標準 ①文獻類型為摘要、綜述、經(jīng)驗交流或會議報告;②文獻內(nèi)容重復、報告的信息量少導致數(shù)據(jù)無法被利用;③無法提取到相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻。

1.3 資料提取 由2名研究人員獨自進行資料提取,若出現(xiàn)分歧則通過商議或由第3人決定。提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者、發(fā)表年份、樣本量、治療措施、OS、PFS的危險比(Hazard ratio,HR)和95%可信區(qū)間(Confidence interval,CI)、3級以上不良反應例數(shù)。

1.4 質(zhì)量評價 按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊對納入的RCT進行質(zhì)量評價,包括：隨機性、分配隱藏、盲法的實施、數(shù)據(jù)的完整性、發(fā)表偏倚、其他偏倚等方面。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用Cochrane系統(tǒng)評價軟件Revman 5.3對所提取的相關(guān)數(shù)據(jù)進行Meta分析。從文獻中直接提取PFS、OS的HR及其95%CI,若無法直接提取,則通過Kaplan-Meier生存曲線間接提取[9];不良反應發(fā)生率以相對危險度(Relative risk,RR)及其95%CI表示。異質(zhì)性使用卡方檢驗,如果I2>50%或P<0.1,表示研究之間有異質(zhì)性,采取隨機效應模型,并對異質(zhì)性的可能緣由進行查找,如果異質(zhì)性非常大,需更改為描述性分析;反之,若I2<50%或P>0.1,表示不存在異質(zhì)性,則采取固定效應模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果 經(jīng)過檢索中英文數(shù)據(jù)庫獲得相關(guān)文獻222篇,21篇因重復發(fā)表被移除,剩余201篇。隨后對文獻標題及摘要進行簡單閱讀,排除不相關(guān)文獻185篇,余16篇則通篇詳細閱讀。同時人工納入1篇參考文獻,最終共獲得4篇文獻[6-8,10],均為RCT。文獻檢索流程見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價 4篇相關(guān)研究均為英文RCT,涉及1 384例患者。研究組均為血管生成抑制劑+化療,分別為NGF-hTNF+化療(吉西他濱、阿霉素或長春瑞賓)[10]、尼達尼布+培美曲塞[6]、西地尼布+培美曲塞[7]、貝伐珠單抗+培美曲塞[8],共690例患者;對照組為安慰劑+化療或單獨化療,694例患者被納入。文獻基本特征見表1,質(zhì)量評級見圖2、圖3。文獻質(zhì)量評分均為4分以上,質(zhì)量尚可。

表1 文獻基本特征

圖2 偏倚風險比例

圖3 偏倚風險總結(jié)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總生存期 納入的4篇研究均包含OS的HR及95%CI,各研究結(jié)果之間無明顯異質(zhì)性(P=0.31,I2=17%),采用固定效應模型。結(jié)果顯示,兩組在OS方面差異無統(tǒng)計學意義(HR=0.89,95%CI：0.77～1.02,P=0.08)。進行亞組分析,既往有放療或手術(shù)史的患者OS差異有統(tǒng)計學意義(HR=0.79,95%CI：0.65～0.96,P=0.02),表明既往有放療或手術(shù)史的患者OS高于對照組。見圖4。

2.3.2 無進展生存期 分析納入文獻的PFS,各研究之間有明顯異質(zhì)性(P=0.003,I2=78%),采取隨機效應模型。結(jié)果顯示,研究組和對照組在PFS方面差異無統(tǒng)計學意義(HR=0.81,95%CI：0.62～1.06,P=0.08)。隨后對異質(zhì)性過大的原因進行尋找,可能與既往史有關(guān),隨后采用亞組分析。亞組分析結(jié)果表明,既往有放療或手術(shù)史的患者PFS優(yōu)于對照組(HR=0.63,95%CI：0.52～0.75,P<0.000 1)。見圖5。

圖4 兩組患者OS的Meta分析森林圖

2.3.3 3～5級不良反應 納入的4篇研究均涉及3級以上不良反應事件,進行異質(zhì)性檢驗(P=0.95,I2=0%),使用固定效應模型。結(jié)果顯示,血管生成抑制劑組的不良反應率是對照組的1.17倍,兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.17,95%CI：1.08～1.27,P<0.000 1)。見圖6。

3 討論

血管生成是腫瘤生長和發(fā)展必不可少的因素[4],因此,血管生成靶向治療一直被認為是多種癌癥的選擇方案[3]。研究表明,靶向血管生成可能與MPM特別相關(guān)[3]。培美曲塞與鉑類聯(lián)合應用是當下MPM患者的標準一線化療方案,但過去10年MPM的預后基本保持不變[4]。目前，關(guān)于血管生成抑制劑治療MPM的相關(guān)臨床試驗正處于進展中。

圖5 兩組患者PFS的Meta分析森林圖

圖6 兩組患者RR的Meta分析森林圖

Buikhuisen等[11]進行了一項隨機Ⅲ期臨床試驗,首次研究了血管生成抑制劑沙利度胺治療惡性間皮瘤(Malignant mesothelioma,MM)的有效性。研究隨機分配了222例患者,試驗組給予沙利度胺+積極支持治療,對照組僅為積極支持治療。積極支持治療包括適當?shù)逆?zhèn)痛、針對胸膜積液恰當?shù)奶幚?、必要時給予氧療、關(guān)注患者的心理社會需求,以及必要時的聯(lián)合治療(如物理治療)[11]。結(jié)果顯示,沙利度胺組的中位進展時間為3.6個月(95%CI：3.2～4.1),而積極支持治療組為3.5個月(95%CI：2.3～4.8)(HR=0.95,95%CI：0.73～1.2,P=0.72)。研究表明,在一線化療中加入沙利度胺未使惡性間皮瘤患者獲益。貝伐珠單抗是一種單克隆抗體,可與血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)相結(jié)合,以破壞驅(qū)動血管生成的關(guān)鍵信號通路發(fā)揮效應[3]。Kindler等[12]評估了貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑治療MM的有效性。115例MM患者被納入研究,試驗組給予貝伐珠單抗+吉西他濱/順鉑,對照組為安慰劑+吉西他濱/順鉑。貝伐珠單抗組中位PFS為6.9個月,安慰劑組為6.0個月(P=0.88)。貝伐珠單抗組和安慰劑組的中位OS分別為15.6個月和14.7個月(P=0.91)。研究表明,貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑并沒有顯著改善MM患者的PFS或OS。因以上兩項研究中研究對象包含惡性腹膜間皮瘤,不符合納入標準,故未納入。

本研究一共納入4篇英文文獻,Meta分析結(jié)果顯示,血管生成抑制劑組與對照組在OS和PFS方面差異無統(tǒng)計學意義[HR=0.89,95%CI：0.77～1.02,P=0.08;HR=0.81,95%CI：0.62～1.06,P=0.08]。隨后進行亞組分析發(fā)現(xiàn),既往有放療或手術(shù)史的血管生成抑制劑研究組OS和PFS均高于對照組[HR=0.79,95%CI：0.65～0.96,P=0.02;HR=0.63,95%CI：0.52～0.75,P<0.000 1]。原因可能如下：①假設(shè)放療和手術(shù)可以誘導促血管生成因子,隨后靶向治療可以提高抗腫瘤效果[7];②放療和手術(shù)可以縮小腫瘤的體積,可能會使生存率提高[7];③納入研究的數(shù)量較少,合并的樣本數(shù)較低。年齡、MPM的病理分型、合并癥等因素可能會對藥物的有效性產(chǎn)生影響,因納入文獻數(shù)量有限以及數(shù)據(jù)的不完整性,故僅對既往有放療或手術(shù)史因素進行了亞組分析。

在安全性方面,常見的不良反應包括血液學毒性和非血液學毒性,血液學毒性包括中性粒細胞減少、貧血及血小板減少,非血液毒性則包括惡心、嘔吐、乏力、腹瀉等[6-8,10]。結(jié)果顯示,血管生成抑制劑組的3～5級不良反應率是對照組的1.17倍,兩組差異有統(tǒng)計學意義。與化療相比,增加血管生成抑制劑并未顯著增加不良反應的發(fā)生率。

本Meta分析的局限性：①由于更多的血管生成抑制劑正在研究中,故可進行分析的RCT數(shù)目不多,樣本量較少,可進行亞組合并的相關(guān)文獻少,可能會對研究結(jié)論有影響;②其中納入的一篇文獻顯示,MPM患者既往有培美曲塞一線化療史,在用藥期間或之后疾病進展[10],而其他文獻納入的患者既往無化療史。該文獻與其他文獻有一定差異,對結(jié)果的產(chǎn)生可能會有影響。

綜上所述,血管生成抑制劑對既往有放療或手術(shù)史的MPM患者有一定療效,且安全性尚可,但考慮到納入RCT的數(shù)目較少、質(zhì)量參差不齊等因素,未來還需更多大型、Ⅲ期隨機對照臨床試驗來證實血管生成抑制劑對MPM的療效。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突