丁 媛，王少麗，李 萌，于靖文，夏晨曦，秦珂馨，周 鈴，劉 震

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；3.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091）

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease,GERD）是脾胃科常見病種，其典型臨床表現(xiàn)為反酸、燒心。世界范圍內(nèi)該病的患病率波動在8%至33%[1]。西醫(yī)學(xué)常規(guī)使用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors,PPI）來治療GERD，但PPI的長期使用也會帶來一些不良反應(yīng)，嚴(yán)重者如腎臟疾病、心肌梗死等[2]。中藥在緩解GERD 癥狀及減少PPI制劑使用方面有良好的效果。劉震主任醫(yī)師為首都優(yōu)秀名中醫(yī)，國家級名老中醫(yī)姚乃禮教授的學(xué)術(shù)繼承人，在GERD 的診療方面有著獨(dú)到的見解。本文擬通過關(guān)聯(lián)規(guī)則及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析等數(shù)據(jù)挖掘手段分析劉主任治療GERD的基礎(chǔ)用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 收集2012 年1 月－2021 年12 月就診于中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院劉震主任處的GERD 患者資料。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn) 1）符合GERD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，不限年齡、性別[3]。2）服用中藥治療，劑型不限。3）處方完整。篩選出符合要求的GERD 患者共2 182 人，提取首診處方2 182 首，涉及中藥289 味。

1.3 數(shù)據(jù)處理

1.3.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理 將處方中所涉及的中藥名稱參照2020 年版《中華人民共和國藥典》[4]《中藥大辭典》[5]《中華本草》[6]等書規(guī)范。中藥性味、歸經(jīng)、分類參照2020 年版《中華人民共和國藥典》[4]和“十三五”規(guī)劃教材新世紀(jì)第4版《中藥學(xué)》[7]進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范。

1.3.2 數(shù)據(jù)錄入 將規(guī)范后的處方錄入至Excel 2019中，另請兩位專員核對數(shù)據(jù)，以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確有效。

1.3.3 數(shù)據(jù)分析 數(shù)據(jù)錄入完成后，在Excel 2019 軟件中對藥物性味歸經(jīng)等進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)；在Python 3.7 軟件中進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；在R4.0.4 中進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，將所得數(shù)據(jù)導(dǎo)入Gephi0.9.2繪制網(wǎng)絡(luò)圖，挖掘新方。

2 結(jié)果

2.1 頻次分析

2.1.1 藥物頻次統(tǒng)計(jì) 使用頻次≥800 次的高頻藥物共17 味，見表1。

表1 高頻藥物（≥800 次）

2.1.2 藥物分類統(tǒng)計(jì) 將所有中藥按功效分類，使用頻次前15 位的藥物分類，見表2。

表2 藥物分類

2.1.3 藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 中藥藥性分為四氣、五味、歸經(jīng)，四氣中溫性藥物使用最多，累計(jì)出現(xiàn)17 889次，占41.34%，其次為平性藥物，出現(xiàn)9 321 次，占21.54%；五味分析中，苦味藥物使用最多，共19721次（28.52%），其次是辛味和甘味藥物，分別為19 656 次（28.43%）、15 253 次（22.06%）；藥物歸經(jīng)分析中，歸脾、肺、胃、肝經(jīng)的藥物最為常見，出現(xiàn)頻次分別為27 696（22.55%）、24 213（19.72%）、19 320（15.73%）、14 235（11.59%）。

2.2 中藥關(guān)聯(lián)分析 運(yùn)用Apriori 模型，分析藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，設(shè)置支持度≥40%，置信度≥50%，最大前項(xiàng)數(shù)為3，最大后項(xiàng)數(shù)為2。累計(jì)獲得藥對501 對，將關(guān)聯(lián)規(guī)則較強(qiáng)的藥對繪制相關(guān)系數(shù)圖，見圖1。

圖1 二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則相關(guān)系數(shù)圖

2.3 中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

2.3.1 核心網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 利用R4.0.4 中igraph 程序包計(jì)算每味中藥的中心性指標(biāo)，包括中藥點(diǎn)度中心性（degree）、接近中心性（closeness centrality，CC）、中介中心性（between centrality，BC）。將計(jì)算得到的值，導(dǎo)入Gephi0.9.2 軟件中，構(gòu)建中藥網(wǎng)絡(luò)，其后篩選Degree值大于1.5倍中位數(shù)的中藥以構(gòu)建核心網(wǎng)絡(luò)，見圖2。

圖2 核心網(wǎng)絡(luò)圖

2.3.2 核心網(wǎng)絡(luò)社區(qū)發(fā)現(xiàn) 對核心網(wǎng)絡(luò)采用Leading Eigenvector社區(qū)發(fā)現(xiàn)算法，得到5個(gè)社區(qū)，以數(shù)字①～⑤為社區(qū)編號，每一個(gè)社區(qū)對應(yīng)一個(gè)基礎(chǔ)方，發(fā)現(xiàn)劉震臨床常用的5 個(gè)基礎(chǔ)方，見圖3。

圖3 核心網(wǎng)絡(luò)社區(qū)發(fā)現(xiàn)

3 討論

中醫(yī)對于反流性疾病的認(rèn)識多散在于各醫(yī)學(xué)典籍中。以反酸癥狀為主的患者多診斷為“吐酸”“吞酸”[8]；以咽部異物感為主要癥狀的患者多診斷為“梅核氣”；以胸痛、后背痛等為主要癥狀的多診斷為“胸痹”等。

從頻數(shù)分析來看，得到高頻藥物有姜半夏、茯苓、浙貝母、海螵蛸等。半夏味辛，性溫，在GERD的治療中，劉主任運(yùn)用姜半夏較多，姜半夏經(jīng)炮制后，具有辛散溫燥的特點(diǎn)，功善溫中化痰降逆，廣泛應(yīng)用于寒飲嘔吐，噎膈吐酸等病的治療中，如半夏瀉心湯、旋覆代赭湯、半夏厚樸湯等，半夏中所含的生物堿及半夏多糖具有明確的抗炎作用，適用于GERD 的治療[9]。海螵蛸本為收澀藥，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，其所蘊(yùn)含的海螵蛸多糖（CPS-1）一方面能夠降低腫瘤壞死因子（TNF）的表達(dá)，另一方面可明顯提高表皮細(xì)胞生長因子（EGF）的含量，緩解炎癥，加速受損胃黏膜組織的愈合[10]。

從藥物性味歸經(jīng)及藥物分類的結(jié)果推斷出劉主任對GERD 病因病機(jī)的認(rèn)識，認(rèn)為其病位在食管，屬胃所主，以脾胃虛弱為發(fā)病之本，以胃失和降，胃氣上逆，日久則致瘀血阻絡(luò)為基本病機(jī)[11]，以氣滯、濕阻、血瘀為主要病理因素，本虛標(biāo)實(shí)，故多用補(bǔ)氣藥以健運(yùn)脾氣，理氣藥以調(diào)暢氣機(jī)，化濕活血藥以祛邪。脾胃乃后天之本，《脾胃論》認(rèn)為“飲食失節(jié)、寒溫不適、喜怒憂恐”皆可損耗元?dú)?，資助心火，最終導(dǎo)致脾胃受損。脾胃受損，中焦不利，六腑之氣不得宣通，氣滯于內(nèi)，胃氣不下反攜胃中酸腐之氣沖逆而上，發(fā)為“吐酸”。土臟虛損，無以制水，兼之氣滯、氣逆日久，氣機(jī)不得通暢，水液聚而成濕，故致濕阻為患。濕邪既是病理產(chǎn)物，亦是推動疾病發(fā)展的病理因素，濕阻中焦，氣滯愈重，氣滯亦反作用于濕，二者搏結(jié)于絡(luò)脈，致血行受阻，瘀血阻絡(luò)，而致疾病后期纏綿難愈。故臨證當(dāng)標(biāo)本兼治，以健脾理氣、化濕活血為基本治則論治GERD。

從關(guān)聯(lián)規(guī)則的結(jié)果來看，劉主任臨證常用藥對有浙貝母-海螵蛸，姜半夏-茯苓，姜半夏-厚樸等。浙貝母-海螵蛸為烏貝散的主要組成藥物，為制酸止痛的常用方劑，能有效改善GERD 的反酸燒心癥狀，對于反流性食管炎的患者也有極佳的黏膜修復(fù)作用[12]。姜半夏-茯苓為小半夏加茯苓湯的主要組成藥物，功善和胃止嘔，《備急千金要方》言其可“治諸嘔噦，心下堅(jiān)痞”，嘔吐為GERD 患者常見的不典型癥狀，尤以小兒多發(fā)[13]，對于伴有嘔吐的GERD 患者可加用姜半夏、茯苓。姜半夏-厚樸為半夏厚樸湯的主藥，化濕與理氣并行，提升理氣化濕的功效。

從復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析的結(jié)果來看，發(fā)現(xiàn)了劉主任臨證治療GERD 的5 個(gè)基礎(chǔ)方，這5 首處方既有經(jīng)方、名家驗(yàn)方，亦有在前人基礎(chǔ)上的創(chuàng)新，其中最能體現(xiàn)劉主任治療經(jīng)驗(yàn)的為處方①和處方②。處方①中包含半夏厚樸湯和經(jīng)驗(yàn)方二術(shù)郁靈丹加減，半夏厚樸湯最初記載于《金匱要略》，是仲景治療“婦人咽中如有炙臠”的名方，善治“咽中貼貼如有炙肉，吐之不出，吞之不下”[14]，臨床有效率可達(dá)93.3%[15]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)該方可通過調(diào)節(jié)患者血清中IL-2、TNF-α 水平來緩解炎癥反應(yīng)[16]，進(jìn)而促進(jìn)糜爛黏膜愈合，緩解臨床癥狀[17]。二術(shù)郁靈丹為中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科教授余桂清治療食道癌的驗(yàn)方，由莪術(shù)、白術(shù)、郁金、丹參和威靈仙等藥物組成[18]，具有健脾益氣、祛瘀散結(jié)之功效。方中莪術(shù)破血行氣，郁金活血疏肝，丹參涼血活血，此三藥在活血之余，莪術(shù)行氣以助血行，郁金、丹參皆歸心、肝經(jīng)，可疏肝以解郁滯，清心除煩以安神；另有健脾益氣之白術(shù)，消骨鯁之威靈仙，在方中大量祛邪藥中加以扶正之品，以防藥物疏泄太過，損傷正氣。二方合用，共奏健脾理氣、化濕活血之功。處方②所含半夏瀉心湯為仲景治療痞證的經(jīng)典方，辛開苦降，運(yùn)用到GERD 的治療中，可恢復(fù)脾胃氣機(jī)運(yùn)行樞紐的功能。處方③～⑤為劉主任臨床常用加減用藥，主要為健脾、理氣、化濕、活血藥的組合，針對不同證型的患者臨證靈活加減。

綜上，通過對劉主任臨床治療GERD 的處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，更直觀地展示了劉主任的組方規(guī)律和治療思路。劉主任提出GERD 的發(fā)病以脾胃虛弱為病理基礎(chǔ)，以胃失和降，胃氣上逆，日久則致瘀血阻絡(luò)為基本病機(jī)的病因理論，認(rèn)為氣滯、濕阻、血瘀是GERD發(fā)病過程中的重要病理因素，以健脾理氣、活血化濕為基本治則，臨證善用半夏厚樸湯二術(shù)郁靈丹加減或半夏瀉心湯加減論治GERD，在GERD 的遣方用藥上提供了新的思路。