邱建美，申紅霞，王德峰

(1.河北工程大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院，河北 邯鄲 056002；2.河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河北 邯鄲 056029)

多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)是主要累及椎體外系、小腦和自主神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性病，臨床主要表現(xiàn)為帕金森綜合征、小腦共濟(jì)失調(diào)、自主神經(jīng)功能障礙[1]?？估蚣に胤置诓划?dāng)綜合征(syndrome of inappropriate antidiuresis，SIAD)是指內(nèi)源性抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)分泌異常增多或作用增強(qiáng)，導(dǎo)致水潴留、尿排鈉增多以及稀釋性低鈉血癥等臨床表現(xiàn)的一組綜合征[2]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是導(dǎo)致SIAD的重要病因之一。目前關(guān)于MSA合并SIAD的臨床報道罕見，對其臨床表現(xiàn)、相互關(guān)系及發(fā)病機(jī)制尚認(rèn)識不足。本研究通過回顧性分析河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院收治的1例MSA合并SIAD患者的臨床特征及診療經(jīng)過，旨在為該病的臨床診斷及治療提供依據(jù)。

1 臨床資料

患者男性，58歲，因“間斷意識障礙伴咳嗽、咳痰1月余，再發(fā)2天”于2021年7月22日入院。1個月前無明顯誘因間斷出現(xiàn)意識障礙，表現(xiàn)為突然停止動作、雙眼茫然凝視，持續(xù)數(shù)十秒后自行好轉(zhuǎn)，偶有咳嗽、咳痰，無發(fā)熱。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、降鈣素原均未見異常，血鈉127.1 mmol/L，胸部電子計算機(jī)斷層掃描(computer tomography，CT)提示雙肺炎性病變，給予補(bǔ)鈉、抗感染治療8天后意識好轉(zhuǎn)，復(fù)查血鈉135.1 mmol/L出院。出院后患者仍偶有咳嗽，有痰但不能咳出，體溫曾升高至37.5 ℃，物理降溫可降至正常。2天前患者再次出現(xiàn)上述意識障礙表現(xiàn)，1天前于外院門診查血白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比未見異常，血鈉113.1 mmol/L，胸部CT提示雙肺炎性改變，為求進(jìn)一步診治收住我院內(nèi)分泌科。既往病史：5年前因“急性尿潴留”，曾行手術(shù)治療(具體不詳)，術(shù)后未再發(fā)生尿潴留。4年前因行走不穩(wěn)，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“帕金森綜合征”，給予口服“左旋多巴”治療半年余未見效。1年前出現(xiàn)言語遲緩、體位性低血壓，于北京某三甲醫(yī)院就診，行顱腦核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查提示“雙側(cè)額葉皮層下點狀缺血灶，雙側(cè)側(cè)腦室后角旁腦白質(zhì)輕度脫髓鞘改變”，確診為“MSA”，未予特殊治療。近半年來言語明顯減少，失去溝通能力，需靠外力輔助行走，多臥床，可自行翻身。入院體格檢查：體溫36.5 ℃，心率95次/min，呼吸20次/min，血壓100/61 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。意識清楚，精神萎靡。輪椅推入病房，被動體位。面具臉，言語遲緩、構(gòu)音不清，可單字表達(dá)，睜閉眼示意。皮膚黏膜顏色正常，皮膚彈性正常。毛發(fā)分布正常。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。雙側(cè)瞳孔正大等圓，對光反射靈敏，雙側(cè)眼球無突出，各向運(yùn)動靈活，無震顫。咽無充血，扁桃體不大。甲狀腺未觸及腫大及結(jié)節(jié)。雙肺呼吸音粗，可聞及廣泛痰鳴音，無干啰音。心、腹未見明顯異常。四肢肌力1級，肌張力減低，腱反射弱，雙下肢巴彬斯基征陽性，雙下肢無水腫。入院診斷：①重度低鈉血癥；②肺部感染；③MSA。

入院后患者間斷發(fā)熱，復(fù)查C-反應(yīng)蛋白升高，白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、降鈣素原均正常；胸部CT示雙肺多發(fā)炎性病變，左右主支氣管內(nèi)痰栓，雙側(cè)少量胸腔積液。經(jīng)驗性給予頭孢他啶抗感染，3日后仍發(fā)熱，痰培養(yǎng)未培養(yǎng)出致病菌，加用左氧氟沙星，入院7日后體溫恢復(fù)正常(圖1a)，咳嗽、咳痰明顯好轉(zhuǎn)，入院16日復(fù)查胸部CT示炎癥及胸腔積液完全吸收。

給予患者靜脈聯(lián)合口服補(bǔ)鈉治療1周后效果不佳，血鈉為113.1～126 mmol/L(正常參考范圍135～145 mmol/L)?？紤]患者未長期應(yīng)用利尿劑，無惡心、嘔吐、脫水等表現(xiàn)，實驗室檢查無血液濃縮，排除利尿劑、腎外丟失、腦耗鹽綜合征等低容量性低鈉血癥?；颊咭酂o水腫表現(xiàn)，心功能、肝功能、腎功能大致正常，排除心功能不全、肝硬化、腎功能衰竭等高容量性低鈉血癥。患者血漿滲透壓為243.2 mOsm/(kg·H2O)，考慮患者低鈉血癥類型為等容量性低滲性低鈉血癥。完善甲狀腺功能、皮質(zhì)醇節(jié)律試驗、促腎上腺皮質(zhì)激素測定均未見明顯異常，24小時尿鈉307.2 mmol/L，支持SIAD診斷。完善腫瘤標(biāo)志物檢測、顱腦CT、胸腹部CT均未提示占位性病變。經(jīng)適當(dāng)限水、補(bǔ)鈉治療后，血鈉水平穩(wěn)定在正常值下限(圖1b)，給予出院。出院后患者仍限水(每日入量約1 500 ml，尿量2 000 ml)、補(bǔ)鈉(每日口服食鹽膠囊4粒/次，3次/d，每粒食鹽膠囊約含鈉0.393 g)，隨訪2個月一般情況良好，血鈉水平在131～133 mmol/L。

圖1 入院后體溫和血鈉變化情況 a.體溫；b.血鈉

2 討 論

ADH又稱精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)，是由下丘腦視上核和室旁核神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生的九肽激素，作用于腎小管和集合管，是調(diào)節(jié)尿液濃縮和稀釋的關(guān)鍵性激素[3]。SIAD指在沒有腎臟或內(nèi)分泌障礙的情況下，由于非生理性刺激(有效血漿滲透壓升高或循環(huán)容量減少)產(chǎn)生AVP，導(dǎo)致游離水排出障礙，從而導(dǎo)致正常容量狀態(tài)的低滲性低鈉血癥[2]。AVP不適當(dāng)分泌可能是由于垂體釋放增加或異位產(chǎn)生所致，也可能是由于集合管中的AVP活性增加或其2型受體功能改變所致[4]。SIAD是臨床低鈉血癥的最常見原因，其病因大致可歸類為惡性腫瘤(如小細(xì)胞肺癌)、肺部疾病(如肺部感染)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦炎、吉蘭巴雷綜合征等)、藥物治療(如卡馬西平)或其他原因(如感染、炎癥和術(shù)后狀態(tài))[5]。目前SIAD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]為：(1)有效血漿滲透壓<275 mOsm/kg；(2)尿滲透壓>100 mOsm/kg；(3)血容量正常；(4)尿鈉濃度>30 mmol/L；(5)沒有腎上腺、甲狀腺、垂體或腎功能不全。一旦確診為SIAD，并排除了腎上腺功能不全，應(yīng)盡快查找SIAD的潛在病因[6]。盡管幾乎無證據(jù)表明限制液體比安慰劑增加血鈉濃度效果好，且對所需限制液體量無確切指南推薦，但限水仍是目前指南的一線推薦療法[4]。

MSA是一種散發(fā)性、進(jìn)行性、成人起病的神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能障礙和(或)帕金森綜合征和(或)小腦共濟(jì)失調(diào)[7]。根據(jù)主要運(yùn)動癥狀，分為兩種臨床表型：以小腦共濟(jì)失調(diào)為主的MSA(MSA-C)和以帕金森綜合征為主的MSA(MSA-P)[8]。MSA發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，病理學(xué)特征是α-突觸核蛋白組成的少突膠質(zhì)細(xì)胞胞漿內(nèi)包涵體形成[1]。當(dāng)前診斷采用MSA的第二個診斷共識標(biāo)準(zhǔn)[9]，主要是基于臨床特征、MRI、正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描和單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描進(jìn)行輔助診斷。目前尚缺乏有效的治療方法，主要以對癥治療為主[10]。

迄今為止，關(guān)于MSA合并SIAD致低鈉血癥的報道少見，首次見于1992年Nagumo等[11]報告的Shy-Drager綜合征伴SIAD案例，隨后Samukawa等[12]報告了7例相似病例。在我國，謝曼青等[13]曾報告3例MSA合并SIAD，其中可疑嗜肺軍團(tuán)菌感染1例，抗感染后仍存在較長時間的低鈉血癥；合并重癥肺部感染1例，感染控制后血鈉迅速恢復(fù)正常水平；頑固性低鈉血癥1例。蘇停停等[14]報告1例MSA合并SIAD，患者有無汗、體溫隨環(huán)境溫度變化等體溫調(diào)節(jié)中樞受損的臨床表現(xiàn)，且肺部感染治愈后SIAD持續(xù)存在，故考慮MSA可能為其病因。本例患者排除了惡性腫瘤、藥物、顱腦外傷、腦膜炎、腦血管意外、腦水腫等可致SIAD因素，且肺部感染治愈后，隨訪2個月仍持續(xù)存在SIAD，故考慮SIAD可能為其原發(fā)病MSA所致。蘇停停等[14]對其自身報道的(1例)及既往文獻(xiàn)報道的(11例)共計12例MSA合并SIAD患者的臨床特征進(jìn)行了總結(jié)(表1)，其中合并肺部感染4例，結(jié)合本研究患者亦合并肺部感染，推測肺部感染可能是MSA患者發(fā)生SIAD的易感因素。雖然MSA合并SIAD臨床罕見，但應(yīng)加強(qiáng)對MSA患者，尤其是合并肺部感染患者的水電平衡管理。本研究報道病例與蘇停停等[14]報道的病例相似之處還表現(xiàn)在，雖然合并感染，但診治過程中白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、降鈣素原均未見明顯異常。提示MSA患者合并感染時，可能出現(xiàn)感染指標(biāo)陰性可能，這在一定程度上可能會給抗感染治療帶來困難。

表1 文獻(xiàn)報道的12例MSA合并SIAD患者的臨床資料[14]

由于MSA無特效治療方法，因此針對MSA合并SIAD的治療，主要為去除誘因和保持水鈉平衡。當(dāng)前治療SIAD的方法包括限制液體、靜脈注射鹽溶液、口服鈉補(bǔ)充劑、口服袢利尿劑、口服尿素、口服地美環(huán)素、口服AVP受體拮抗劑(托伐普坦)等[2]。對于輕至中度低鈉血癥患者，盡管沒有任何隨機(jī)對照試驗證明限制液體的有效性及安全性，但限制液體仍是目前公認(rèn)的一線治療方法；而二線治療方法，如利尿劑、尿素、地美環(huán)素、AVP受體拮抗劑，仍存在很大爭議[6]。為了使限制液體療效更好，國外有學(xué)者建議，在限制所有液體的前提下，液體每日攝入量應(yīng)限制在小于每日尿量的500 ml以內(nèi)[6]。國內(nèi)學(xué)者推薦，輕至中度SIAD患者每天攝入量限制在不顯性丟失和尿液排出量的總和之下(0.8～1.0 L)[15]。值得注意的是，當(dāng)該類患者合并感染或完全依賴胃腸外營養(yǎng)時，限制液體可能不利于病情恢復(fù)。因此，應(yīng)結(jié)合患者的具體病情，采取個體化治療方案。筆者認(rèn)為，對于慢性失鈉的患者，長期適量口服鈉補(bǔ)充劑(如食鹽膠囊)可能為一種更安全、有效、經(jīng)濟(jì)的治療方案。但需要高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗來證明。

MSA合并SIAD的具體機(jī)制尚未明確。有學(xué)者認(rèn)為，可能與腦干對下丘腦的傳入刺激減弱有關(guān)，從而導(dǎo)致下丘腦抗利尿激素能神經(jīng)元超敏化，引起ADH分泌增多[15-17]。由肺部感染引起SIAD的確切病理生理機(jī)制亦不清楚，可能與炎癥刺激壓力感受器、肺靜脈回流減少以及缺氧或高碳酸血癥有關(guān)[18]。而MSA、肺部感染、SIAD之間的復(fù)雜關(guān)系尚待深入研究。

綜上所述，MSA可能是SIAD的病因，而肺部感染可能是MSA合并SIAD的易感因素。對MSA患者，尤其是合并肺部感染的應(yīng)加強(qiáng)水鈉平衡管理。