李 晴，鐘 文，劉思強(qiáng)，陳愉生，李鴻茹

(福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建省立醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，福建 福州 350000)

肺癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其中80%～85%為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)[1]。腦部是肺癌最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一，有10%～20%的NSCLC患者在初診的同時(shí)發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，多達(dá)50%的患者在腫瘤的發(fā)展過(guò)程中確診腦轉(zhuǎn)移[2]。肺癌腦轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后極差，自然平均生存時(shí)間僅為1～2個(gè)月[3]。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的患者，僅少量寡轉(zhuǎn)移患者有機(jī)會(huì)進(jìn)行手術(shù)治療，其他傳統(tǒng)的治療方法如放、化療，對(duì)改善患者的預(yù)后十分有限，放療包括立體定向放射外科(stereotactic radiotherapy, SRT)和全腦放射治療(whole brain radiotherapy, WBRT)，對(duì)腦轉(zhuǎn)移有一定的療效，但會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能的損傷[4]。而大多數(shù)化療藥物因?yàn)檠X屏障(blood brain barrier, BBB)的存在，無(wú)法達(dá)到很好的治療效果。以吉非替尼、?？商婺岬壤野彼峒っ敢种苿榇淼陌邢蛩幬?，可以有效通過(guò)顱腦BBB，顯著延長(zhǎng)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間，現(xiàn)已成為驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者的標(biāo)準(zhǔn)治療[5]，但同時(shí)也存在耐藥問(wèn)題。近年來(lái)，新興的免疫治療成為驅(qū)動(dòng)基因陰性患者的“救世主”，以程序性死亡因子-1(programmed death-1, PD-1)/程序性死亡因子配體-1(programmed death ligand 1, PD-L1)抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)，包括帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、納武利尤單抗(Nivolumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)等，在晚期NSCLC患者的治療中顯現(xiàn)出優(yōu)異的效果。關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC有一系列KEYNOTE、Checkmate等大型臨床研究，但少有臨床研究對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移這一亞組進(jìn)行深入系統(tǒng)的研究?，F(xiàn)就PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的療效進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)，能獲取原文(包括療效結(jié)局指標(biāo))或分析所需的數(shù)據(jù)。

1.1.2研究對(duì)象 所有病例均證實(shí)為NSCLC，確診腦轉(zhuǎn)移或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)轉(zhuǎn)移。

1.1.3干預(yù)措施 試驗(yàn)組使用任何一種PD-1/PD-L1抑制劑(納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿特珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗)單用或聯(lián)合化療，對(duì)照組采用化療。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)包括總生存期(overallsurvival, OS)、無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①個(gè)案報(bào)道；②綜述性文獻(xiàn)；③當(dāng)多篇涉及同一研究時(shí)，以最新發(fā)表的文獻(xiàn)為準(zhǔn)；④沒(méi)有腦轉(zhuǎn)移亞組及沒(méi)有對(duì)腦轉(zhuǎn)移亞組進(jìn)行結(jié)局指標(biāo)分析的文獻(xiàn)；⑤隊(duì)列研究和回顧性研究等觀察性研究。

1.2檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase、Sciencedirect、Cochrane、X-mol、中國(guó)知網(wǎng)(China National Knowledge Internet，CNKI)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2021年8月。檢索詞包括非小細(xì)胞肺癌、腦轉(zhuǎn)移、免疫治療、帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿特珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、PD-1/PD-L1抑制劑、NSCLC、Brain metastases、Immunotherapy、PD-1/PD-L1 inhibitors、Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab、Camrelizumab、Sintilimab等，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)的特征進(jìn)行主題詞聯(lián)合自由詞的綜合檢索。

1.3資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究人員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初步篩選，閱讀全文進(jìn)一步篩選，對(duì)最后納入的文獻(xiàn)提取資料，提取內(nèi)容包括NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的人數(shù)、干預(yù)手段、結(jié)局指標(biāo)等。然后，使用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入的RCT進(jìn)行文章質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan 5.3軟件對(duì)納入試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。研究的評(píng)價(jià)指標(biāo)OS和PFS采用風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量并計(jì)算其95%置信區(qū)間(95%CI)。并根據(jù)研究的異質(zhì)性決定模型的使用，當(dāng)P>0.10，I2≤50%時(shí)，說(shuō)明各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)P≤0.10，I2>50%時(shí)，說(shuō)明各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1研究納入篩選過(guò)程 根據(jù)檢索關(guān)鍵詞，對(duì)各大數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索后獲得977篇相關(guān)文獻(xiàn)，利用Endnote軟件去除掉重復(fù)文獻(xiàn)后，剩余717篇文獻(xiàn)；通過(guò)閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要及關(guān)鍵詞進(jìn)行初篩，獲得25篇文獻(xiàn)；再通過(guò)閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，最終納入7篇文獻(xiàn)[6-12]，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選及結(jié)果

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征和方法學(xué)評(píng)價(jià) 納入的7篇文獻(xiàn)[6-12]均為英文文獻(xiàn)， NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者451例，其中PD-1/PD-L1抑制劑治療組263例，化療對(duì)照組188例，部分原文中缺失數(shù)據(jù)由1篇Meta分析的文獻(xiàn)[13]中提供，見(jiàn)表1。7篇文獻(xiàn)由2名研究者使用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)RCT進(jìn)行了文章質(zhì)量評(píng)價(jià)，見(jiàn)表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1OS 納入的研究中5項(xiàng)對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移的OS進(jìn)行了報(bào)道， 患者401例，試驗(yàn)組233例，對(duì)照組168例，Meta分析結(jié)果顯示，P=0.17,I2=37%，說(shuō)明各研究間具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移在提高OS上優(yōu)于化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=0.71，95%CI(0.56，0.92)，P=0.008]，見(jiàn)圖2。

圖2 PD-1/PD-L1抑制劑與化療組治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者OS比較的森林圖

2.3.2PFS 納入的研究中6項(xiàng)對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移的PFS進(jìn)行了報(bào)道， 患者423例，試驗(yàn)組245例，對(duì)照組178例，Meta分析結(jié)果顯示，P=0.28，I2=21%，說(shuō)明各研究間具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移在提高PFS上優(yōu)于化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=0.53，95%CI(0.41，0.69)，P<0.01]，見(jiàn)圖3。

圖3 PD-1/PD-L1抑制劑與化療組治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者PFS比較的森林圖

2.3.3亞組分析 由于試驗(yàn)組包括PD-1/PD-L1抑制劑單藥或聯(lián)合化療治療，可能會(huì)存在潛在的異質(zhì)性，故根據(jù)治療方式分為PD-1/PD-L1抑制劑單藥和聯(lián)合化療2個(gè)亞組進(jìn)行分析。OS和PFS有2個(gè)亞組，因此P<0.025(0.05÷2)被認(rèn)為交互試驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在OS方面，單藥組納入4項(xiàng)研究，患者293例，試驗(yàn)組160例，對(duì)照組133例，聯(lián)合化療組共納入1項(xiàng)研究，患者108例，試驗(yàn)組73例，對(duì)照組35例，P=0.17,I2=37%，說(shuō)明所納入研究之間存在同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在單藥組[HR=0.83，95%CI(0.63，1.11)，P=0.21]以及聯(lián)合化療組[HR=0.41，95%CI(0.24，0.70)，P=0.001]中，P=0.02，說(shuō)明兩個(gè)亞組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖4。在PFS方面，單藥組納入3項(xiàng)研究，患者265例，試驗(yàn)組142例，對(duì)照組123例，聯(lián)合化療組共納入3項(xiàng)研究，共158例患者，試驗(yàn)組103例，對(duì)照組55例，P=0.28,I2=21%，說(shuō)明所納入研究之間存在同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在單藥組[HR=0.64，95%CI(0.45，0.91)，P=0.01]以及聯(lián)合化療組[HR=0.44，95%CI(0.30，0.63)，P<0.01]中，P=0.15，說(shuō)明兩個(gè)亞組之間的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖5。

圖4 PD-1/PD-L1抑制劑單藥或聯(lián)合化療對(duì)比化療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者OS比較的森林圖

圖5 PD-1/PD-L1抑制劑單藥或聯(lián)合化療對(duì)比化療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者PFS比較的森林圖

3 討 論

腦轉(zhuǎn)移是NSCLC晚期常見(jiàn)的并發(fā)癥，預(yù)后不佳。近年來(lái)，新興的ICIs為惡性腫瘤的治療帶來(lái)希望的曙光。大腦一直被認(rèn)為是免疫豁免器官，由于PD-L1分子廣泛地表達(dá)于包括NSCLC在內(nèi)的各種類型的腫瘤中[14-15]，PD-1/PD-L1通路激活后，PD-1和PD-L1作為一對(duì)免疫抑制因子，可形成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，腫瘤細(xì)胞得以逃避機(jī)體免疫殺傷[16]。PD-1/PD-L1抑制劑抑制免疫檢查點(diǎn)的活性，從而激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤[17]，抗原遞呈細(xì)胞活化后，激活T細(xì)胞及NK細(xì)胞，后兩者均可通過(guò)BBB進(jìn)入腦轉(zhuǎn)移灶，從而發(fā)揮殺傷腫瘤的作用[18]。有研究顯示，ICIs可以促進(jìn)T細(xì)胞(尤其是CD8+T細(xì)胞)由顱外向顱內(nèi)募集，使更多T細(xì)胞進(jìn)入腦內(nèi)殺傷腫瘤[19]。因?yàn)镻D-1/PD-L1抑制劑并不是通過(guò)透過(guò)BBB到達(dá)腦內(nèi)直接殺傷腫瘤細(xì)胞而發(fā)揮作用，因此可以克服化療藥物無(wú)法透過(guò)BBB的缺點(diǎn)。目前，PD-1/PD-L1抑制劑治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的研究多為回顧性研究，故現(xiàn)對(duì)大型臨床試驗(yàn)中NSCLC腦轉(zhuǎn)移亞組使用PD-1/PD-L1抑制劑的療效進(jìn)行Meta分析，以探討PD-1/PD-L1抑制劑治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的效果。

本Meta分析將納入的7項(xiàng)RCT的結(jié)果進(jìn)行合并，結(jié)果顯示，在OS方面，PD-1/PD-L1抑制劑較化療可降低NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)；在PFS方面，PD-1/PD-L1抑制劑較化療可降低NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。在單藥以及聯(lián)合化療的亞組分析中，結(jié)果顯示，PD-1/PD-L1抑制劑不論是單藥治療或是聯(lián)合化療，相比較于單純的化療，均可顯著改善NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的OS及PFS，以PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療組更優(yōu)。

本Meta分析所納入的研究除Checkmate-057外，其余的6項(xiàng)研究均排除了EGFR和ALK驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者。近年來(lái)，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，免疫聯(lián)合化療已被推薦為驅(qū)動(dòng)基因陰性的NSCLC的一線治療方案[20], 但尚未出臺(tái)相應(yīng)指南推薦其用于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，故本研究進(jìn)行Meta分析以幫助評(píng)估腦轉(zhuǎn)移患者更優(yōu)的治療策略。由于納入的研究并沒(méi)有根據(jù)PD-L1的表達(dá)水平對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行分組討論，故無(wú)法探究PD-L1表達(dá)水平與治療療效之間的關(guān)系。

本研究仍然存在一些局限性。目前關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC的大型RCT中，對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移亞組進(jìn)行結(jié)局指標(biāo)分析的研究有限，本文只納入了OS、PFS 2個(gè)結(jié)局指標(biāo)，且因無(wú)法獲得充足的數(shù)據(jù)信息，故未對(duì)藥物安全性等其他結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。由于這些臨床試驗(yàn)未納入局部顱腦放療或其他治療方法，故無(wú)法評(píng)估PD-1/PD-L1抑制劑治療與其他方法療效的區(qū)別。此外，這些前瞻性研究均排除了有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，入組的均是無(wú)癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，因而在有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者中不一定適用，需要在真實(shí)世界研究中進(jìn)一步評(píng)估判斷。

綜上所述，對(duì)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，PD-1/PD-L1抑制劑不論是單用還是聯(lián)合化療使用，與化療相比，可顯著提高OS及PFS，延長(zhǎng)患者生存期，其中聯(lián)合化療組優(yōu)于單用組。但由于納入研究樣本量有限，仍然需要在真實(shí)世界中驗(yàn)證，需要更多高質(zhì)量、大規(guī)模、多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究，為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床治療提供更加強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。