陳萬坤 顧佳慧 蔣 怡 張 浩 繆長虹

腫瘤作為全球第2大死因，嚴重威脅著人類健康。隨著對腫瘤研究的不斷深入，學者總結了腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要生物學特征[1]：維持增殖信號、逃避生長抑制因子、抵抗細胞死亡、誘導血管生成、激活侵襲和轉移、細胞能量代謝調節(jié)異常、免疫逃逸、促進炎癥反應、基因組不穩(wěn)定及突變等。目前，腫瘤治療已從手術治療、放射治療(簡稱放療)、化學治療(簡稱化療)等傳統(tǒng)治療向精準醫(yī)療方向發(fā)展，包括靶向治療、免疫治療、內(nèi)分泌治療在內(nèi)的綜合治療策略日益受到關注。手術切除仍是治療實體腫瘤的主要方法；但有研究[2-3]指出，手術操作及圍手術期應激可能促進患者體內(nèi)殘余腫瘤細胞播散，亦可通過抑制抗腫瘤的免疫功能，擾亂神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，致使機體代謝功能障礙，導致腫瘤局部復發(fā)甚至遠處轉移。因此，優(yōu)化腫瘤治療關鍵時間窗的圍手術期麻醉綜合策略，或可改善腫瘤患者的遠期預后[1]。阿片類藥物，作為治療疼痛的主要藥物，其應用貫穿于圍手術期及術后慢性疼痛治療。目前的研究普遍認為，大劑量阿片類藥物的應用與腫瘤患者遠期不良預后相關，故阿片類藥物或可成為腫瘤靶向治療的新著力點。此外，阿片類藥物已被證實存在呼吸抑制、惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、便秘、肌肉僵硬、肌陣攣和驚厥等諸多不良反應，患者還可因為長期或大劑量應用相關藥物出現(xiàn)爆發(fā)痛或“封頂效應”，甚至出現(xiàn)軀體或精神依賴(成癮)癥狀。因此，臨床綜合多種手段，如聯(lián)合硬膜外阻滯、神經(jīng)阻滯、癌痛三階梯止痛治療等，以期在保證患者舒適和安全的基礎上，減少阿片類藥物用量；甚至有學者開始探索無阿片類藥物的圍手術期麻醉管理方案。但阿片類藥物在某些重度疼痛的治療過程中仍不可替代，因此需根據(jù)患者自身特點精準設計手術麻醉、術后鎮(zhèn)痛及癌痛管理的個體化方案。

1 μ型阿片受體(MOR)

阿片類藥物是治療各類急慢性疼痛的主要藥物，作用于機體的阿片受體。阿片受體為一類廣泛分布的G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors, GPCR)，包括MOR、κ型阿片受體(KOR)和δ型阿片受體(DOR)等，每種受體可分為不同亞型。其中，MOR廣泛分布于紋狀體、海馬、前額葉皮質、伏隔核等腦區(qū)，除控制疼痛和成癮外，MOR還參與情緒調節(jié)、行為變化和精神癥狀的發(fā)生[4]。除神經(jīng)系統(tǒng)外，MOR也表達于體內(nèi)各類細胞，如上皮細胞和多種免疫細胞。阿片受體可被內(nèi)源性肽類物質如內(nèi)啡肽、腦啡肽和強啡肽激活，也可被外源性的其他合成或半合成小分子配體觸發(fā)。

2 MOR影響腫瘤進展的作用機制

2.1 MOR與腫瘤進展 近年的研究[5]結果表明，MOR表達于多種腫瘤細胞中，且該受體表達水平與腫瘤預后顯著相關。例如，MOR的高表達促進了結、直腸癌細胞的增殖、黏附、遷移和腫瘤的發(fā)生，而抑制MOR則延緩了結、直腸腫瘤的進展。研究[5]顯示，阿片類藥物可通過激活MOR參與腫瘤的惡性進展，且長期應用阿片類藥物可上調腫瘤細胞中的MOR水平，促進腫瘤細胞增殖、遷移、侵襲和耐藥的發(fā)生。但其他研究顯示，使用阿片類藥物可以抑制腫瘤細胞的增殖、分化，延緩腫瘤進展，改善治療效果。上述相悖的研究結論，可能源于研究中涉及的細胞類型、藥物類別、用藥劑量及給藥時間的差異。此外，MOR在細胞中的分布位置決定著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。例如，對于食管鱗狀細胞癌(ESCC)，腫瘤細胞的淋巴結轉移率只與該細胞細胞質中MOR表達水平相關，而與細胞核或細胞膜MOR的表達水平無顯著相關性[6]。

2.2 MOR與腫瘤血管生成 血管生成是腫瘤生長和血源性轉移的關鍵階段，其受到多種機制的調控。 作為腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關鍵環(huán)節(jié)，MOR影響腫瘤血管生成的機制受到越來越多的關注。應用阿片類藥物可上調腫瘤細胞的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平，刺激微血管內(nèi)皮細胞(ECs)，介導內(nèi)皮干細胞的募集，并最終促進血管生成[7]。另一項研究[8]發(fā)現(xiàn)，嗎啡參與細胞因子和P物質的分泌、肥大細胞的激活，從而促進實驗小鼠腫瘤血管和淋巴管的生成。然而，也有研究[9]顯示，嗎啡可通過上調MOR表達來促進NO的釋放，增加細胞內(nèi)活性氧(ROS)的產(chǎn)生，降低線粒體膜電位，從而促進血管ECs的凋亡。

2.3 MOR、阿片類藥物與免疫系統(tǒng) 免疫系統(tǒng)可識別并及時清除腫瘤細胞表達的非自身抗原，從而延緩腫瘤的惡性進程。阿片類藥物可影響免疫系統(tǒng)的多個部分，包括自然殺傷(NK)細胞的活性，T和B淋巴細胞對有絲分裂原的反應，抗體的形成和分泌，中性粒細胞和巨噬細胞的吞噬作用及細胞因子的表達，其顯著的免疫抑制作用加速了腫瘤的惡性進展。

有研究[10]發(fā)現(xiàn)，對大鼠腦內(nèi)注射嗎啡至導水管周圍灰質(與疼痛感覺有關)可抑制NK細胞活性，而干預其他腦區(qū)并未發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象；該結果表明，嗎啡通過基于導水管周圍灰質的中心通路發(fā)揮作用。暴露于嗎啡之前，采用阿片受體拮抗劑納洛酮預處理小鼠NK細胞，其細胞毒性與未經(jīng)處理的NK細胞并無顯著差異。此外，包括巨噬細胞、多形核細胞、NK細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞和髓系細胞等在內(nèi)的多種免疫細胞均被發(fā)現(xiàn)有MOR表達。阿片類藥物可減少免疫細胞浸潤至腫瘤微環(huán)境中的數(shù)量，抑制抗體的產(chǎn)生、炎癥細胞因子的分泌及巨噬細胞的趨化和吞噬作用，促進巨噬細胞凋亡和分子黏附，從而破壞宿主防御屏障[11]。因此，阿片類藥物對免疫細胞具有直接作用。同時，MOR還通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)間接影響免疫功能。短期應用阿片類藥物可引起促腎上腺皮質激素水平升高，而長期給藥則會抑制HPA，引起腎上腺皮質功能障礙和免疫抑制[12]。

2.4 MOR、阿片類藥物與腫瘤炎癥反應 炎癥反應是一種對傷害性刺激的復雜性生物反應。炎癥反應與腫瘤惡化密切相關的觀點已被廣泛接受?；罨难装Y細胞可釋放多種炎癥介質和炎癥因子，如IL-2、IL-6和TNF-α，將腫瘤微環(huán)境轉化為更適合腫瘤惡性生長的狀態(tài)。通過調節(jié)炎癥反應，阿片類藥物可間接促進腫瘤細胞的增殖和轉移。阿片類藥物能刺激肥大細胞的活化，引起炎癥細胞因子、神經(jīng)肽(如P物質和胰蛋白酶)的釋放。在乳腺癌中，嗎啡可呈時間依賴性和濃度依賴性地抑制基質金屬蛋白酶(MMP)-2和MMP-9的產(chǎn)生[13]，而MMP可參與基質降解、胚胎發(fā)生、血管生成、傷口愈合、腫瘤進展和組織重塑等重要的病理生理學過程。嗎啡通過抑制小鼠IL-4的釋放和巨噬細胞的活性促進腫瘤進展。阿片類藥物也可影響NO的產(chǎn)生，進而調節(jié)腫瘤微環(huán)境[14]。在腫瘤細胞和其他一些細胞(如內(nèi)皮細胞和神經(jīng)元)中，嗎啡誘導NO產(chǎn)生，以影響MOR激活后的腫瘤進展。低濃度的NO可上調MMP-9，導致腫瘤進展，而高濃度的NO則可抑制該進程[14]。相關研究表明，給藥劑量和給藥時間也會影響研究結果，長期或大劑量應用嗎啡或可延緩腫瘤的進展；相反，短期或小劑量應用嗎啡則可能促進腫瘤的進展。

3 MOR、阿片類藥物和臨床研究

目前已有一些研究開始關注MOR和阿片類藥物對腫瘤患者預后的影響。例如，與鄰近正常組織相比，喉鱗狀細胞癌(LSCC)組織中MOR的表達水平明顯升高，且MOR的高表達與患者術后1、3和5年的總生存期(OS)縮短顯著相關[15]。在低級別(G1和G2期)或早期(T1和T2期)腫瘤患者中，MOR表達水平通常較低，而腫瘤組織中MOR表達水平較高的患者預后相對較差。一項回顧性分析研究[16]顯示，MOR的表達水平是影響前列腺癌患者無進展生存期(PFS)和OS的獨立相關因素，MOR表達水平較基線水平每升高1%，患者腫瘤進展或死亡的比例分別增高65%和55%。此外，與MOR高表達的患者相比，低表達患者的中位生存時間更長。但由于目前臨床相關研究多為回顧性分析，故對于減少阿片類藥物的應用或劑量是否可以降低腫瘤復發(fā)風險的結論，尚缺乏強效研究證據(jù)支持[17]。

4 阿片類藥物節(jié)儉策略

阿片類藥物節(jié)儉策略的定義為在圍手術期，聯(lián)合神經(jīng)阻滯、硬膜外阻滯等多模式鎮(zhèn)痛技術或藥物，在最短時間內(nèi)使用最低劑量阿片類藥物的策略。其目的在于減少阿片類藥物的用量以減輕其不良反應。其中，無阿片麻醉(opioid-free anesthesia, OFA)是阿片類藥物節(jié)儉策略的特殊形式。有賴于區(qū)域阻滯技術的成熟和其他鎮(zhèn)痛藥物的研發(fā)，OFA已成功地應用于一些存在阿片類藥物使用禁忌證的特定患者中，包括存在嚴重惡心和嘔吐、接受戒毒治療的患者。

4.1 聯(lián)合神經(jīng)阻滯 隨著超聲局部定位技術的日益成熟，神經(jīng)阻滯的應用更加廣泛。通過向支配手術部位的神經(jīng)周圍注射局部麻醉(簡稱局麻)藥物，阻滯神經(jīng)沖動的傳導，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。神經(jīng)阻滯的應用可極大地減少臨床鎮(zhèn)痛藥物的應用，降低阿片類藥物不良反應發(fā)生率和潛在的成癮風險。同時，神經(jīng)阻滯可降低醫(yī)療費用，減輕患者經(jīng)濟負擔。但神經(jīng)阻滯有一定的局限性，可能存在神經(jīng)損傷和局麻藥物中毒風險，需仔細評估后由經(jīng)驗豐富的麻醉科醫(yī)師實施。

4.2 聯(lián)合椎管內(nèi)麻醉 聯(lián)合椎管內(nèi)麻醉為通過將局麻藥或微量阿片類藥物注入椎管的蛛網(wǎng)膜下腔或硬膜外腔阻滯該部位的脊神經(jīng)根，進而對該神經(jīng)根支配的相應區(qū)域產(chǎn)生麻醉作用。根據(jù)藥物注入位置的不同，椎管內(nèi)麻醉可分為蛛網(wǎng)膜下腔麻醉、硬膜外麻醉、腰硬聯(lián)合麻醉、骶管麻醉等。根據(jù)鎮(zhèn)痛持續(xù)時間的不同，椎管內(nèi)麻醉又可分為單次阻滯和連續(xù)阻滯，后者通過向椎管內(nèi)置入導管，連續(xù)向椎管內(nèi)輸注藥物，可保證鎮(zhèn)痛平面持續(xù)穩(wěn)定；還可通過鎮(zhèn)痛泵的參數(shù)設置實現(xiàn)更趨個體化的術后患者自控鎮(zhèn)痛，藥物用量更趨合理。大量研究證實，成功實施的椎管內(nèi)麻醉鎮(zhèn)痛效果確切，可顯著減少阿片類藥物用量。晚期癌痛患者需長期、極大劑量攝入嗎啡方可緩解持續(xù)、劇烈的疼痛，藥物不良反應明顯，且易產(chǎn)生耐藥。鞘內(nèi)嗎啡泵是一種埋入皮下裝有嗎啡的電子泵，通過硅膠導管將藥物直接注入脊髓蛛網(wǎng)膜下腔，可有效減少晚期癌痛患者的阿片類藥物用量，極大改善患者的生活質量。但由于椎管內(nèi)操作存在一定禁忌證，且一旦發(fā)生椎管內(nèi)并發(fā)癥則后果嚴重，還可能出現(xiàn)圍手術期不可控的低血壓，故需要經(jīng)驗豐富的麻醉科醫(yī)師仔細評估后方可實施。

4.3 聯(lián)合局部浸潤麻醉 由于腫瘤外科手術的刺激較大，大部分患者術后均有不同程度的切口痛，其中相當一部分患者需要通過額外使用鎮(zhèn)痛藥物來緩解疼痛。局部浸潤麻醉為沿手術切口分層注射局麻藥物，以阻滯切口局部組織神經(jīng)末梢，有效減輕術后切口疼痛的程度和降低術后嚴重疼痛的發(fā)生率。但局部浸潤麻醉只可緩解手術切口局部疼痛，對內(nèi)臟痛等的緩解效果不顯著，需聯(lián)合應用其他鎮(zhèn)痛方式。

4.4 鎮(zhèn)痛藥物和鎮(zhèn)痛輔助藥物 如前所述，阿片類藥物的作用靶點主要包括MOR、KOR和DOR。根據(jù)作用靶點和強度的不同，選擇不同的阿片類藥物可減少藥物用量和不良反應的發(fā)生。聯(lián)合使用阿片類藥物與非阿片類藥物，可通過多種機制協(xié)同調節(jié)疼痛傳導，從而增強鎮(zhèn)痛效果，減少阿片類藥物用量和相關不良反應的發(fā)生。根據(jù)癌痛三階梯止痛方案，NSAID和弱阿片類藥物可與強阿片類藥物協(xié)同應用。阿片類藥物對術后靜息痛的鎮(zhèn)痛效果明顯，而NSAID可有效緩解運動痛。此外，除圍手術期麻醉鎮(zhèn)靜外，右美托咪定還可通過中樞抗傷害作用輔助鎮(zhèn)痛(可能與激動脊髓背角和藍斑的α2受體有關)。術中靜脈泵注利多卡因也可產(chǎn)生輔助鎮(zhèn)痛和抗炎作用。

5 總 結

目前，腫瘤患者的圍手術期麻醉綜合策略優(yōu)化是腫瘤學與圍手術期醫(yī)學的交叉研究領域，也是一個新興的研究領域。因此，在開展腫瘤多模式治療時，臨床醫(yī)師應關注并熟悉圍手術期因素對腫瘤患者中遠期預后的影響，同時重視探索包括圍手術期靶向治療在內(nèi)的圍手術期麻醉綜合治療的作用機制，以期制訂更好的腫瘤診療策略。