申香丹 孫 翀

1.天津市津南醫(yī)院(300350)；2.天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院

子癇前期為妊娠期特有性疾病，病情嚴重者可能引發(fā)多臟器功能損害、昏迷、母嬰死亡，在妊娠期女性中發(fā)生率為4%[1]。臨床分為輕度子癇前期和重度子癇前期，其中重度子癇前期是臨床危重癥，臨床須采取積極的干預(yù)措施，緩解病情以保障母嬰安全。臨床西醫(yī)對子癇前期的干預(yù)以降血壓、改善微循環(huán)、解痙、擴容等為主，硫酸鎂是治療子癇前期的常用藥，但具有起效緩慢、降壓幅度小等缺點，且應(yīng)用須嚴格控制輸液速度，用藥時間較長[2]；拉貝洛爾具有良好的降血壓、促胎肺成熟、抗血小板凝聚作用，近年在子癇前期治療中應(yīng)用越來越多[3]。有報道指出[4]，中醫(yī)藥治療子癇前期藥效持久且副反應(yīng)小。為提高子癇前期的治療效果，本院采用復(fù)方丹參注射液聯(lián)合和拉貝洛爾治療子癇前期，并進行效果觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月-2020年12月在本院治療的子癇前期患者100例作為研究對象。納入標(biāo)準：①符合重度子癇前期診斷標(biāo)準[5]；②單胎妊娠；③有血壓升高，或蛋白尿，或眼花，或頭痛等臨床表現(xiàn)；④無子癇前期病史；⑤孕前凝血功能正常；⑥孕前無心腦血管疾??；⑦無酗酒、抽煙史；⑧對本研究知情并簽署了知情同意書。排除標(biāo)準：①對研究用藥成分有禁忌；②采用輔助生殖技術(shù)妊娠；③出血傾向；④敏感體質(zhì)；⑤伴有嚴重傳染性疾病；⑥重要臟器功能衰竭；⑦慢性原發(fā)性高血壓；⑧伴有血液系統(tǒng)疾病；⑨嚴重精神系統(tǒng)疾病，或存在語言視聽障礙。使用隨機數(shù)字表法分為兩組各50例。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批。

1.2 治療方法

明確診斷后對兩組患者全面評估病情，持續(xù)血壓監(jiān)測，囑患者臥床休息。實施基礎(chǔ)治療，包括降壓、吸氧、促胎肺成熟、鎮(zhèn)靜等，將25%硫酸鎂注射液(揚州中寶藥業(yè)股份有限公司)5g與10%葡萄糖注射液20ml混合，靜脈推注給藥；將25%硫酸鎂注射液10mg與10%葡萄糖注射液500ml混合，1～2g/h靜滴給藥，24h用量<30mg。對照組：給予鹽酸拉貝洛爾片(鄭州凱利藥業(yè)有限公司)口服，50mg/次，3次/d，持續(xù)用藥7d。觀察組:在對照組治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參注射液(廣東新峰藥業(yè)股份有限公司)，將16ml復(fù)方丹參注射液與5%葡萄糖注射液250ml混合靜脈滴注，1次/d，持續(xù)用藥7d。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療前后，分別測定兩組收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)；②采集治療前后24h尿液，雙縮脲法檢測24h尿蛋白定量(24h UP);③治療前后采集患者空腹靜脈血，放射免疫法測定血清血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)，硫代巴比妥酸比色法測定血清脂質(zhì)過氧化物(LPO)、丙二醛(MDA)，氯胺比色法測定蛋白質(zhì)氧化產(chǎn)物(AOPP)，免疫比濁法測定C反應(yīng)蛋白(CRP)，雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)；④記錄兩組新生兒體重、新生兒5min Apgar評分(≥7分為正常)；⑤比較兩組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率，如新生兒窒息、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、胎兒窘迫等；⑥記錄用藥期間不良反應(yīng)情況，如惡心、頭痛等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

對照組年齡(27.95±5.36)歲(22～40歲)，體重(60.4±7.3)kg(50～72kg)，分娩孕周(38.6±1.3)周(36～41周)；陰道分娩13例，剖宮產(chǎn)37例；初產(chǎn)婦40例，經(jīng)產(chǎn)婦10例。觀察組年齡(28.1±6.7)歲(21～39歲)，體重(63.4±8.1)kg(53～80kg)，分娩孕周，平均(39.0±1.1)周(37～40周)；陰道分娩15例，剖宮產(chǎn)分娩35例；初產(chǎn)婦42例，經(jīng)產(chǎn)婦8例。兩組一般情況無差異(P>0.05)。

2.2 血壓、蛋白尿水平變化

SBP、DBP、24h UP水平兩組治療前比較無差異(P>0.05)；治療后兩組均降低且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血壓及蛋白尿水平變化

2.3 氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)變化

與治療前相比，兩組治療后血清AngⅡ、LPO、MDA、AOPO水平均降低且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)變化

2.4 炎癥反應(yīng)指標(biāo)變化

兩組治療后CRP、IL-6、TNF-α水平均比治療前降低且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后炎癥反應(yīng)指標(biāo)變化

2.5 新生兒情況

觀察組新生兒體重(2.77±0.33 kg)、5min Apgar評分(8.03±1.44分)均高于對照組(2.14±0.40 kg、6.78±0.35分)(t=8.591、5.964，P=0.000、0.000)。

2.6 不良妊娠結(jié)局情況

觀察組不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組的不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況比較[例(%)]

2.7 不良反應(yīng)情況

兩組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率未見差異(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)情況比較[例(%)]

3 討論

子癇前期通常起病隱匿、發(fā)病率高，特別是重度子癇前期，更有病情進展迅速、多臟器功能受損、并發(fā)癥多、妊娠結(jié)局差等特點，也是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及圍生兒死亡的一個重要原因。目前，子癇前期發(fā)病機制尚未完全明確，普遍認為本病的發(fā)生與母體免疫功能失調(diào)、遺傳、子宮胎盤缺血等因素有關(guān)。有學(xué)者提出[6]，小動脈痙攣與胎盤氧化應(yīng)激有關(guān)，胎盤氧化應(yīng)激反應(yīng)可促使胎盤釋放大量細胞因子，引發(fā)炎癥反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮損傷，進而引發(fā)小動脈痙攣，增加血管阻力，引起血壓升高。血清LPO、AOPP、MDA均為氧化應(yīng)激損傷產(chǎn)物，是反映氧化應(yīng)激程度的常用指標(biāo)。國外有研究指出[7]，相比健康孕婦，子癇前期患者的血清活性氧化代謝產(chǎn)物明顯增加。血清LPO能夠?qū)ι锬ず图毎δ茉斐蓳p害，抑制免疫過程，加快血小板聚集，造成血管內(nèi)皮損傷。在氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生時，活性氧的產(chǎn)生一方面可對細胞發(fā)揮直接的毒性作用，另一方面還可通過細胞信號傳導(dǎo)來調(diào)控部分基因表達，從而誘發(fā)子癇前期。血清Ang Ⅱ是腎素-血管緊張素系統(tǒng)中的重要活性物質(zhì)，主要發(fā)揮調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡、調(diào)節(jié)血壓的作用。黃珊等[8]報道指出，早發(fā)型重型子癇前期的發(fā)生與血清Ang Ⅱ密切相關(guān)，并且血清Ang Ⅱ還能通過結(jié)合Ⅰ型受體來干擾滋養(yǎng)層細胞浸潤能力，進而影響胎盤發(fā)育。本研究顯示，兩組患者治療前血清LPO、AOPP、MDA、Ang Ⅱ均處于高水平，提示減輕患者氧化應(yīng)激，降低血清LPO、AOPP、MDA、Ang Ⅱ表達，對于緩解子癇前期癥狀，延長孕周，促進胎兒生長發(fā)育有積極意義。

硫酸鎂注射液能對內(nèi)皮素合成過程發(fā)揮抑制作用，促進前列環(huán)素生成，增強血管平滑肌收縮，促使血管擴張，進而解除血管痙攣，降低血壓。對輕度子癇前期常規(guī)應(yīng)用硫酸鎂有確切效果，但對重度子癇前期療效十分有限，臨床常采用聯(lián)合用藥方案。拉貝洛爾為腎上腺能受體阻斷劑，能選擇性阻滯α腎上腺素能受體從而減少腎素分泌，抑制交感神經(jīng)興奮性，促進兒茶酚胺釋放，進而增加血容量，降低血壓水平[9]。研究指出[10]，拉貝洛爾還能增加靜息腎血流量，減輕腎血管阻力，同時不會對胎盤血流量和腎小球濾過率產(chǎn)生影響，能有效緩解腎臟損害；拉貝洛爾的應(yīng)用還能減少硫酸鎂用量，有助于預(yù)防硫酸鎂中毒的發(fā)生。本次研究中，對照組在應(yīng)用硫酸鎂基礎(chǔ)上加用拉貝洛爾，用藥后血壓、尿蛋白水平均明顯降低，氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)也較治療前有明顯改善。但有研究指出[11]，拉貝洛爾對延長胎齡無明顯優(yōu)勢，且對子癇前期患者的妊娠結(jié)局無明顯作用，綜合療效仍有較大提升空間。

子癇前期在中醫(yī)學(xué)中屬“子眩、子暈”范疇，其多由孕婦肝腎陰虛、脾胃陰虛致陰血不足、肝失濡養(yǎng)、肝陽上亢而發(fā)病，治療應(yīng)遵循“疏肝養(yǎng)血、健脾化濕”的原則。復(fù)方丹參注射液是從中藥丹參、降香中提取煉制而成的純中藥制劑，丹參具有安神養(yǎng)血、活血化瘀、涼血消腫之功效，可調(diào)經(jīng)脈、補新血、安生胎[12]。降香能行氣活血、通脈養(yǎng)心，與單身聯(lián)用共奏健脾化濕、養(yǎng)血安神之功。本次研究顯示，觀察組加用丹參注射液治療后血壓、尿蛋白降幅均大于對照組，且氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)、炎癥反應(yīng)指標(biāo)比對照組更低。說明加用丹參注射液能更有效緩解子癇前期癥狀，減輕氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)。與李姣等[13]報道的部分結(jié)果相符。藥理學(xué)研究顯示[14]，丹參中的主要成分丹參酮能夠抑制多種凝血因子的釋放，起到抗血小板聚集，擴張微血管，降低血壓的作用；另一方面，丹參酮還能清除氧自由基，抑制炎性細胞浸潤，增加腎小球基底膜通透性，預(yù)防腎小球硬化，從而減少蛋白尿流失，降低尿蛋白水平。降香能夠調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮素與一氧化氮的平衡，有助于減輕氧化應(yīng)激狀態(tài)。

本研究觀察組新生兒的體重、5min Apgar評分均高于對照組，不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率低于對照組。表明復(fù)方丹參注射液聯(lián)合拉貝洛爾能夠延長孕周，維持胎兒生長發(fā)育，降低不良妊娠結(jié)局風(fēng)險。這可能是因為丹參所含的多酚鹽酸還能降低纖維蛋白原、CRP水平，抑制粥樣斑塊形成，調(diào)節(jié)胎盤血液循環(huán)，增加胎兒的血氧供應(yīng)，有利于胎兒的生長發(fā)育，增加新生兒體重[15]。丹參酮能降低血液黏度，增加臍-胎血流灌注，從而維持胎兒正常生長發(fā)育。拉貝洛爾與復(fù)方丹參注射液聯(lián)用，二者可通過不同的作用途徑緩解患者高血壓、尿蛋白癥狀，發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)增加藥效。兩組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率未見明顯差異，表明復(fù)方丹參注射液用于子癇前期治療用藥安全性較好。

綜上所述，子癇前期聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方丹參注射液和拉貝洛爾治療，能夠有效減輕臨床癥狀，減輕外周血氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，利于維持胎兒生長發(fā)育，減少不良妊娠結(jié)局發(fā)生。但本研究樣本量較小，且分組未結(jié)合盲法，在分配和評估方面可能存在偏倚，研究結(jié)論還有待更大樣本量、更完善的研究方案予以驗證。