張 茜 卞文偉 梁少琴

東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京同仁醫(yī)院(211102)

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期常見并發(fā)癥之一[1]。血糖控制效果不良是GDM患者不良妊娠結(jié)局的重要原因。對常規(guī)飲食、運動療法的血糖控制效果欠佳者，臨床仍以胰島素治療為主[2]。常規(guī)每日胰島素多次注射(MDI)不僅增加患者痛苦且血糖波動較大，低血糖發(fā)生風(fēng)險較高，甚至增加孕產(chǎn)婦及新生兒并發(fā)癥風(fēng)險[3]。胰島素泵能夠?qū)崿F(xiàn)個體化血糖控制，利于維持血糖平穩(wěn)，但治療期間仍需嚴(yán)密監(jiān)測血糖變化[4]。動態(tài)血糖監(jiān)測(CGM)是一種較新穎的血糖監(jiān)測系統(tǒng)，利用探頭分析組織間液中葡萄糖水平變化，較常規(guī)自我血糖監(jiān)測(SMBG)能更準(zhǔn)確反應(yīng)機體血糖變化，在高、低血糖的判定與發(fā)現(xiàn)中有更高的敏感性[5]。本研究在GDM患者中采用CGM下胰島素泵治療，觀察其對患者糖脂代謝及妊娠結(jié)局的影響，為GDM的臨床管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從本院2019年10月-2020年6月建檔并接受規(guī)律產(chǎn)前檢查及治療的GDM患者中篩選226例為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②經(jīng)飲食及運動療法等難以控制血糖，需接受藥物治療；③單胎、頭位妊娠；④入組孕周<28周；⑤孕婦及家屬了解本次臨床試驗內(nèi)容并自愿參與，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>40歲初產(chǎn)婦；②GDM合并酮癥酸中毒；③妊娠前合并糖尿病；④合并妊娠期高血壓、子癇等其他妊娠期疾病；⑤合并免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病等基礎(chǔ)疾病；⑥合并嚴(yán)重心、腦、肝、肺、腎等臟器功能異常；⑦對本研究用藥過敏或具有明確禁忌證。本次研究設(shè)計經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)后實施。

1.2 治療方法

采用電腦隨機數(shù)字表法將GDM患者按1:1比例分為對照組與觀察組。兩組均接受常規(guī)GDM健康教育，指導(dǎo)合理飲食、適當(dāng)運動及血糖自我監(jiān)測方法。對照組接受CGM和常規(guī)分次胰島素注射，患者均佩戴動態(tài)血糖檢測儀進(jìn)行24h血糖監(jiān)測，儀器每10s采集1次血糖信號，每5min進(jìn)行1次平均血糖值計算，研究人員每12h下載1次血糖圖譜，根據(jù)血糖波動情況調(diào)整胰島素用量，采用門冬胰島素皮下三餐前及夜間10:00皮下注射。觀察組在CGM基礎(chǔ)上，根據(jù)動態(tài)血糖監(jiān)測結(jié)果調(diào)整胰島素泵入速度與量，初次給藥采用皮下注射，此后經(jīng)胰島素泵24 h持續(xù)泵入，劑量為0.4 U/kg/d，三餐前負(fù)荷量為總劑量的1/2，剩余量為基礎(chǔ)量?；颊呓邮艽才匝莾x監(jiān)測，即分別于晨起空腹時、三餐后2h及夜間睡前采用血糖儀測定指尖血糖并記錄，根據(jù)血糖測定結(jié)果調(diào)整胰島素泵劑量。兩組均治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)檢測

1.3.1血糖指標(biāo)分別于治療前及治療4周后，測定兩組空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)和空腹胰島素，并按穩(wěn)態(tài)模型評估法計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。統(tǒng)計胰島素用量及血糖達(dá)標(biāo)時間，血糖達(dá)標(biāo)：FPG≤5.3 mmol/L，2hPG<6.7 mmol/L，另夜間血糖≥3.3mmol/L[6]。妊娠34周時復(fù)測HbA1c并記錄HbA1c<6.5%達(dá)標(biāo)情況。治療前及治療后，兩組均接受CGM監(jiān)測24h，記錄平均血糖波動幅度(MAGE)、低血糖(≤3.9mmol/L)及高血糖(≥10.0 mmol/L)時間百分比。

1.3.2血脂及脂肪細(xì)胞因子分別于治療前及治療4周后，采用全自動生化分析儀檢測兩組外周血總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。；酶聯(lián)免疫吸附法測定血清脂肪細(xì)胞因子，包括脂聯(lián)素(APN)、脂肪酸結(jié)合蛋白4(FABP4)與趨化素(Chemerin)水平。

1.3.3隨訪隨訪統(tǒng)計兩組妊娠結(jié)局與圍產(chǎn)兒結(jié)局，妊娠結(jié)局包括妊娠期高血壓疾病、羊水過多、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破、產(chǎn)后感染等；圍產(chǎn)兒不良結(jié)局包括巨大兒、窒息、新生兒低血糖、高膽紅素血癥、低體重兒等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料比較

兩組孕婦年齡基線資料比較無差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較

2.2 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)比較

治療后，兩組FPG、2h PG、HbAlc及HOMA-IR均下降且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表1。觀察組的胰島素用量(31.02±5.01 U/d)低于對照組(36.74±8.12U/d)(t=6.373，P<0.001)，血糖達(dá)標(biāo)時間(3.31±0.59 d)短于對照組(3.94±0.73 d)(t=7.135，P<0.001)，孕34周時 HbA1c達(dá)標(biāo)率(79例，69.9%)高于對照組(62例，54.9%)(χ2=4.200，P=0.040)。

表2 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)比較

*與治療前比較P<0.05

2.3 兩組血糖變化情況比較

MAGE、高或低血糖時間占比治療前兩組無差異(P>0.05)，治療后兩組均下降且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血糖指標(biāo)變化情況比較

2.4 兩組治療前后血脂水平比較

治療前，兩組血脂指標(biāo)無差異(P>0.05)；治療后TG、TC、LDL-C水平兩組均下降且觀察組低于對照組(P<0.05)，HDL-C水平均升高但兩組無差異(P>0.05)。見表4。

2.5 兩組治療前后血清脂肪細(xì)胞因子水平比較

血清APN、FABP4、Chemerin水平治療前兩組無差異(P>0.05)；治療后兩組APN均升高，F(xiàn)ABP4及Chemerin水平均降低，且觀察組改善幅度優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表5。

表4 兩組治療前后血脂水平比較

表5 兩組治療前后血清脂肪細(xì)胞因子水平比較

2.6 兩組不良妊娠結(jié)局比較

兩組均無流產(chǎn)、死胎或死產(chǎn)病例。觀察組妊娠高血壓、早產(chǎn)及產(chǎn)后感染發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，羊水過多、胎膜早破、剖宮產(chǎn)率兩組無差異(P>0.05)。見表6。

表6 兩組不良妊娠結(jié)局比較[例(%)]

2.7 兩組新生兒不良結(jié)局比較

觀察組窒息及新生兒低血糖發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，余不良結(jié)局發(fā)生率兩組未見差異(P>0.05)。見表7。

表7 兩組新生兒不良結(jié)局比較[例(%)]

3 討論

GDM的發(fā)病機制與T2DM相似，主要為胰島β細(xì)胞功能下降以及IR等，且IR的出現(xiàn)先于胰島β細(xì)胞功能下降[7]。GDM產(chǎn)后遠(yuǎn)期罹患2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病的風(fēng)險升高[8]。胰島素是治療GDM的首選藥物，常規(guī)MDI療法的血糖控制效果尚可，但需要每日多次注射，患者有一定痛苦和心理負(fù)擔(dān)，且血糖波動較大有較高的低血糖發(fā)生風(fēng)險，需嚴(yán)密監(jiān)測血糖變化[9]。CGM能夠連續(xù)、動態(tài)監(jiān)測血糖變化并完整儲存血糖數(shù)據(jù)，便于醫(yī)生及時發(fā)現(xiàn)患者的血糖波動并及時調(diào)整用藥，提高用藥安全性和有效性，且該方法無需反復(fù)采血，可實現(xiàn)實時、無創(chuàng)血糖監(jiān)測，但即便如此也難以改善MDI血糖波動大的缺陷[10]。有研究顯示，GDM相關(guān)性母嬰不良結(jié)局并非單純持續(xù)高血糖引起，而與血糖波動關(guān)系較大[11]。因此，如何提高血糖控制達(dá)標(biāo)率并兼顧平穩(wěn)降血糖是GDM管理重點。胰島素泵可持續(xù)、微量泵入胰島素而調(diào)節(jié)血糖，維持基礎(chǔ)胰島素水平，避免一次性輸入劑量過大而導(dǎo)致低血糖事件，并可根據(jù)血糖波動情況精準(zhǔn)控制胰島素用量，更為平穩(wěn)、有效地控制血糖水平。

本研究對比了CGM下MDI與胰島素泵治療GDM的效果。結(jié)果顯示，觀察組的血糖達(dá)標(biāo)時間較對照組縮短，胰島素用量整體低于對照組，治療后FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均低于對照組。與有關(guān)研究[12]報道基本一致。孕34周時，觀察組的HbA1c達(dá)標(biāo)率高于對照組，且MAGE及高、低血糖時間占比均低于對照組，即觀察組的降糖更為平穩(wěn)，低血糖事件發(fā)生風(fēng)險更低。趙雪飄等[13]研究亦顯示，相比于MDI使用胰島素泵輸注胰島素更有利于GDM患者血糖控制?？紤]為胰島素泵持續(xù)、微量泵注胰島素能夠最大限度地模擬生理性胰島素分泌模式，更快地恢復(fù)胰島素生理節(jié)律，提高整體降糖效果，同時更有利于減少低血糖事件的發(fā)生。

GDM的胰島素抵抗發(fā)生機制較為復(fù)雜，除常見糖尿病危險因素外，還與孕期激素變化、孕期機體消耗與代謝改變、炎癥脂肪因子變化等有關(guān)，這也是GDM防治困難的主要原因之一[14]。同時，長期血糖控制不佳以及糖基化終末產(chǎn)物蓄積等，均可激活或增加炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致GDM患者處于持續(xù)微炎癥反應(yīng)狀態(tài)，進(jìn)一步引起胰島素抵抗，增加母嬰不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險[15]。APN是具有抗炎活性的脂肪細(xì)胞因子，在胰島素增敏、減輕胰島素抵抗中具有重要作用[16]；新型脂肪因子chemerin被證實與血糖、血脂及血壓波動密切相關(guān)，研究[17]顯示其可通過干擾胰島素受體底物-1(IRS1)、蛋白激酶B (Akt)、糖原合成酶激酶3(GSK-3)等物質(zhì)的磷酸化、激活核因子κB(NF-κB)等途徑誘導(dǎo)產(chǎn)生IR，并可通過炎性途徑在IR的發(fā)生中發(fā)揮作用；FABP4是調(diào)節(jié)機體能量代謝與胰島素敏感性的脂肪細(xì)胞因子，其過表達(dá)可導(dǎo)致肝臟及肌肉對葡萄糖的攝取率及利用率下降，阻礙葡萄糖轉(zhuǎn)化為TG的通路，導(dǎo)致IR升高[18]。本研究中，兩組治療前APN表達(dá)明顯不足而Omentin-1、FABP4均有高表達(dá)現(xiàn)象，經(jīng)治療后APN水平均升高而Omentin-1、FABP4水平降低，且觀察組改善更明顯。提示CGM下胰島素泵治療更有利于調(diào)控脂肪細(xì)胞因子表達(dá)異常，這可能是觀察組血糖控制效果更佳的原因之一。沈小波等[19]研究表明，GDM患者的血清Omentin-1、FABP4呈高表達(dá)，且與IR呈正相關(guān)性，側(cè)證了本研究觀點。進(jìn)一步檢測血脂指標(biāo)顯示，觀察組TC、TG、LDL-C下降幅度優(yōu)于對照組，考慮與觀察組脂肪細(xì)胞因子的改善更理想有關(guān)。隨訪至產(chǎn)后，觀察組的妊娠高血壓、早產(chǎn)及產(chǎn)后感染發(fā)生率低于對照組，且圍產(chǎn)兒窒息、新生兒低血糖發(fā)生率亦較對照組降低，這與使用胰島素泵降糖效果更為平穩(wěn)、有效不無相關(guān)。Feig等[20]研究顯示，CGM與SMBG聯(lián)合胰島素泵治療妊娠合并糖尿病更有利于控制血糖水平及HbA1c，且妊娠期高血壓疾病發(fā)生率降低，低血糖相關(guān)焦慮情緒及新生兒低血糖發(fā)生率降低，證實了胰島素泵的有效性。但本研究并未觀察到在剖宮產(chǎn)、羊水過多、巨大兒或低體重兒等方面的差異性，考慮為樣本量較小等因素影響，今后尚需大樣本研究加以證實。

綜上所述，CGM聯(lián)合胰島素泵治療GDM更有利于患者血糖及血脂的控制，并可在一定程度上調(diào)節(jié)炎癥脂肪細(xì)胞因子，改善妊娠結(jié)局。但本研究樣本量及樣本來源具有一定的局限性，還需更大樣本、多中心研究深入分析。