王心瑤 時(shí) 磊 董秀榮

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院通州院區(qū)(101100)

我國(guó)不孕癥發(fā)病率達(dá)7%～10%，其中排卵障礙占不孕因素的25%～35%[1]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為導(dǎo)致不孕的病因很多，病機(jī)亦比較復(fù)雜，如脾腎虧虛、氣血不足導(dǎo)致胞宮胞脈無所養(yǎng)可致不孕，肝氣郁結(jié)、瘀血阻絡(luò)、寒邪中阻、痰濕阻滯導(dǎo)致胞宮瘀阻、胞脈不通亦可導(dǎo)致不孕。結(jié)合現(xiàn)代女性生活環(huán)境、飲食起居等特點(diǎn)，臨床上痰濕阻滯型不孕癥尤為常見，當(dāng)痰濕內(nèi)盛，閉阻胞宮，則會(huì)導(dǎo)致無法攝精成孕[2]。近年來，隨著中醫(yī)學(xué)發(fā)展，中藥方廣泛用于無排卵性不孕癥治療中，如采用加減蒼附導(dǎo)痰湯治療，雖然上述藥方治療該病的研究報(bào)道較多，但觀察指標(biāo)各不相同，尤其是對(duì)卵巢動(dòng)脈血流及性激素水平方面的文獻(xiàn)闡述相對(duì)較少，尚不清楚其藥理作用和作用機(jī)制。本研究探討加減蒼附導(dǎo)痰湯治療痰濕阻滯型無排卵性不孕癥對(duì)患者性激素水平及卵巢動(dòng)脈血流的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2018年5月-2020年5月本院診治的痰濕阻滯型無排卵性不孕癥患者96例為研究對(duì)象，隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各48例。西醫(yī)診斷符合中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科專業(yè)委員會(huì)第三屆學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的《女性不孕癥的中西醫(yī)結(jié)合診療標(biāo)準(zhǔn)》中無排卵性不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中不孕癥中醫(yī)辨證屬痰濕阻滯型，婚后久不受孕，帶下量多，舌質(zhì)淡、舌體肥大、脈滑。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；②未避孕≥1年未孕；③多囊卵巢綜合征引起的無排卵；④卵巢多囊性改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①免疫性不孕；②因男方因素不孕；③黃體功能不全型不孕，輸卵管因素不孕，子宮因素不孕。

1.2 方法

對(duì)照組予以枸櫞酸氯米芬膠囊(廣州康和藥業(yè)有限公司)治療，于月經(jīng)周期第5d開始服用，劑量為50mg，qd，連續(xù)服用5d；月經(jīng)第11d監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況，直至成熟；若患者無優(yōu)勢(shì)排卵發(fā)育，則肌內(nèi)注射人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)75IU/d，監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育至直徑18mm；當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑>18mm時(shí)肌內(nèi)注射HGG 5000U，囑患者24～48h內(nèi)同房或行人工授精。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以加減蒼附導(dǎo)痰湯治療，藥方：蒼術(shù)10g、香附10g、法半夏6g、石菖蒲10g、皂角刺10g、陳皮6g、茯苓30g、仙靈脾15g、山藥30g、黃芪30g、當(dāng)歸10g、丹參15g，每天1劑，加水500ml煎煮至200ml，分早晚兩次空腹溫服。共治療4個(gè)月經(jīng)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

①激素測(cè)定：采集兩組患者治療前、治療1個(gè)及4個(gè)周期時(shí)月經(jīng)第2～4d晨空腹靜脈血，采用日立全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)，計(jì)算LH/FSH；卵巢動(dòng)脈收縮期最大血流速度(PSV)、阻力指數(shù)(RI)、搏動(dòng)指數(shù)(PI)；月經(jīng)第11d采用陰道彩色多普勒超聲檢測(cè)。隨訪兩組治療后1年的排卵及妊娠情況。②排卵監(jiān)測(cè)：于月經(jīng)第9d行陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育和排卵情況，每2～3d監(jiān)測(cè)1次，當(dāng)卵泡直徑>14mm則改為隔天監(jiān)測(cè)1次，直至卵泡直徑≥18mm，以優(yōu)勢(shì)卵泡消失或明顯縮小≥5mm視為排卵。③妊娠監(jiān)測(cè)：于排卵第10d取晨空腹靜脈檢測(cè)人尿促性素(HCG)，或排卵后3～4周行陰道超聲檢查，若宮腔內(nèi)存在胎囊及胎心搏動(dòng)則為臨床妊娠。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較

兩組一般情況比較無差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般情況比較

2.2 兩組性激素水平比較

治療前兩組E2、FSH、LH、LH/FSH比較無差異(P>0.05)；治療1、4個(gè)周期，觀察組E2高于對(duì)照組，而FSH、LH、LH/FSH低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后性激素水平比較

2.3 兩組卵巢動(dòng)脈血流比較

治療前兩組PSV、RI、PI比較無差異(P>0.05)；治療1、4個(gè)周期，觀察組PSV高于對(duì)照組，而RI、PI低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后卵巢動(dòng)脈血流指標(biāo)比較

指標(biāo)例數(shù)治療前治療1個(gè)周期治療4個(gè)周期F時(shí)點(diǎn)F組間F交互RI 觀察組480.8±0.20.6±0.10.5±0.1138.3342.97811.545 對(duì)照組480.8±0.20.7±0.20.6±0.1 t 1.032.8855.108 P 0.3060.005<0.001<0.0010.0880.001PI 觀察組483.0±0.32.6±0.22.4±0.1191.2605.93957.157 對(duì)照組482.9±0.32.7±0.32.7±0.2 t 2.1183.8238.809 P 0.037<0.001<0.001<0.0010.017<0.001

2.4 排卵與妊娠情況分析

排卵率觀察組(40例，83.3%)與對(duì)照組(36例，75.0%)無差異(χ2=1.011，P=0.315)；妊娠率觀察組(24例，50.0%)高于對(duì)照組(14例，29.2%)(χ2=4.356，P=0.037)。

3 討論

枸櫞酸氯米膠囊具有刺激排卵的作用，目前臨床常用于治療無排卵性不孕癥。但應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，該藥物會(huì)在一定程度上降低患者子宮內(nèi)膜容受性，造成高排卵、低妊娠的局面[3]。經(jīng)分析可能與枸櫞酸氯米膠囊抗雌激素作用有關(guān)，能降低子宮內(nèi)膜整合素avβ3表達(dá)，通過改變子宮內(nèi)膜類型，降低其容受性[4-5]。有學(xué)者建議[6]采用炔雌醇環(huán)丙孕酮治療，通過與雙氫睪酮競(jìng)爭(zhēng)雙氫睪酮受體，抑制5α-還原酶活性及加快對(duì)睪丸酮的清除；同時(shí)還能抑制下丘腦促性腺激素釋放激素頻率和幅度，通過降低垂體LH分泌量和抑制促性腺激素，減少卵巢源性激素生成及促進(jìn)月經(jīng)周期恢復(fù)[7]。但單獨(dú)應(yīng)用對(duì)于改善遠(yuǎn)期妊娠率效果欠佳。

中醫(yī)學(xué)將不孕癥分為 “全不產(chǎn)”及“斷緒”兩類，即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“原發(fā)不孕”及“繼發(fā)不孕”。臨床上痰濕阻滯型不孕患者尤為常見，概因痰濕阻滯會(huì)導(dǎo)致氣機(jī)不暢，沖任不調(diào)，生化機(jī)能不足，最終因月事不調(diào)，故不能成孕；而痰濕阻滯的發(fā)生又與脾虛運(yùn)化失常有關(guān)，現(xiàn)代女性，工作家庭負(fù)擔(dān)較重，飲食起居常有不節(jié)，加之憂思傷脾，脾失健運(yùn)，運(yùn)化失常，水精無法四布，反化為飲，聚而為痰，阻滯氣機(jī)，損傷陽(yáng)氣，久而久之造成下注阻滯沖任，血海充盈受阻，形成痰濕阻滯型無排卵性不孕[8-9]。其臨床癥候?yàn)樵陆?jīng)后期甚至閉經(jīng)，或崩中漏下不止，或行經(jīng)量少，色暗質(zhì)稀厚，帶下色白量多，且舌苔膩、脈沉滑?！度f氏婦人科》對(duì)痰濕阻滯型無排卵性不孕有類似記載：“挾痰者，痰涎壅塞不通，血海之波不流，而致閉經(jīng)，為無子之病”。因此治療應(yīng)以化痰祛濕為原則，同時(shí)佐以理氣活血。蒼附導(dǎo)痰湯出自葉天士《女科診治秘方》，具有燥濕除痰、行氣活血之功效[10-11]。本文正是以蒼附導(dǎo)痰湯為基本方進(jìn)行加減治療[12]，組方中蒼術(shù)燥濕健脾，《玉揪藥解》言其可健脾、除燥濕；香附疏肝理氣，有“氣病之總司，女科之主帥”之稱，《滇南本草》稱其可調(diào)血中之氣、開郁，兩藥共為君藥，以達(dá)燥濕化痰、行氣解郁之效；法半夏清熱化痰；陳皮健脾理氣、燥濕化痰；茯苓祛濕、健脾；石菖蒲豁痰化濕；此四味共為臣藥，以增加祛濕化痰之效；皂角刺活血；丹參活血、祛瘀；當(dāng)歸調(diào)經(jīng)、活血；此三味活血化瘀，以通胞宮胞脈之瘀滯，使氣血得暢，胞宮得清，共為佐藥；仙靈脾補(bǔ)腎陽(yáng)、祛風(fēng)濕；黃芪補(bǔ)氣固表；山藥益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)脾肺腎，《扁鵲正書》言其可補(bǔ)肝益腎；此三味益氣扶正，使攻伐之中又不耗傷正氣，充分體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀念的精髓所在，與皂角刺、丹參、當(dāng)歸共為佐藥。全方燥濕化痰、行氣活血，充分蕩滌了邪氣，調(diào)場(chǎng)了氣機(jī)，又固護(hù)了正氣，匠心獨(dú)具。

既往研究[13]指出，性激素參與了不孕癥的發(fā)生發(fā)展。卵巢內(nèi)雌激素水平降低，引發(fā)卵巢內(nèi)異常性激素表達(dá)，而異常的性激素表達(dá)又會(huì)影響顆粒細(xì)胞和泡膜細(xì)胞功能，最終形成惡性循環(huán)[14]。其中，E2具有調(diào)節(jié)女性器官及副性征正常發(fā)育的作用[15]；而FSH與LH具備促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟的作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后E2水平高于對(duì)照組，而FSH、LH水平低于對(duì)照組，說明枸櫞酸氯米芬膠囊在促進(jìn)卵巢自身激素的分泌效果不顯著。盡管枸櫞酸氯米芬膠囊具有一定誘導(dǎo)排卵作用，但未從根本上解決患者排卵功能異常。而加減蒼附導(dǎo)痰湯燥濕化痰、行氣活血，有利于促進(jìn)排卵及卵巢自主分泌激素?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[16]指出，香附具有調(diào)節(jié)雌激素的作用，仙靈脾具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的作用，丹參酮能發(fā)揮抗雄激素效果，各藥協(xié)同能更好地調(diào)節(jié)患者激素水平[17]。另外，皂角刺、丹參、當(dāng)歸所發(fā)揮的活血作用，能通過調(diào)節(jié)血流變，改善血液粘稠度及抑制血小板凝集[18]。本文在卵巢動(dòng)脈血流比較中發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組PSV高于對(duì)照組，而RI、PI低于對(duì)照組，說明卵巢功能恢復(fù)良好，而卵巢功能的恢復(fù)能更好地調(diào)節(jié)子宮內(nèi)環(huán)境和性激素水平，提高臨床治療效果。

綜上所述，加減蒼附導(dǎo)痰湯治療痰濕阻滯型無排卵性不孕癥既能調(diào)節(jié)性激素水平，又能改善卵巢動(dòng)脈血流，效果更佳。