宋化雨 陳 娟 鄒惠瓊

四川省攀枝花市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(攀枝花學(xué)院附屬醫(yī)院)(617000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)多數(shù)伴有多毛、痤瘡、肥胖、閉經(jīng)，甚至?xí)?dǎo)致不孕[1]。臨床治療主要為調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、降低雄激素。炔雌醇環(huán)丙孕酮可調(diào)節(jié)激素，減少生成雄激素，但臨床使用效果不佳[2]。POCS常見病理為胰島素抵抗，尤其是伴有2型糖尿病(T2DM)。T2DM可導(dǎo)致胰島素、血脂、血糖等內(nèi)分泌導(dǎo)代謝發(fā)生紊亂，并且會(huì)引發(fā)胰島素抵抗(IR)，因而PCOS伴T2DM患者IR更明顯[3]。因此，對PCOS伴T2DM治療需加以胰島素增敏藥物。吡格列酮能夠減輕機(jī)體的胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素敏感性，有效促進(jìn)排卵[4]。有研究顯示，氧化應(yīng)激損傷會(huì)抑制卵泡發(fā)育，最終導(dǎo)致PCOS[5]。目前少有探討炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合吡格列酮治療PCOS不孕合并T2DM對患者氧化應(yīng)激指標(biāo)影響的文獻(xiàn)。因此，本文以PCOS不孕伴T2DM為研究對象，分析治療后對患者性激素、氧化應(yīng)激指標(biāo)及受孕情況的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月-2019年12月在本院診治的PCOS不孕伴T2DM患者122例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷PCOS不孕伴T2DM符合《婦產(chǎn)科學(xué)》、《中國2型糖尿病防治指南》中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②夫妻雙方未采取避孕措施，同居≥1年未成功受孕；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期內(nèi)接受過激素治療；②初潮<3年；③子宮內(nèi)膜異位癥、宮腔黏連、子宮畸形、輸卵管積水等婦科疾??；④甲狀腺、肝腎功能障礙；⑤影響性激素水平的其他腫瘤者；⑥男方不育；⑦對本研究藥物炔雌醇環(huán)丙孕酮、吡格列酮過敏；⑧失訪或中途退出。以隨機(jī)數(shù)字表法簡單隨機(jī)分組各61例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

兩組患者均給予口服磺酰脲類降糖藥，若血糖控制不佳再給予胰島素。對照組：給予炔雌醇環(huán)丙孕酮(Schering GmbH & Co.Produktions KG)治療，在月經(jīng)后第3d開始服用，1片/次，1次/d，21d為1個(gè)療程；在下次月經(jīng)后第3d進(jìn)入下個(gè)治療療程。聯(lián)合組：在對照組基礎(chǔ)上加用吡格列酮[石藥集團(tuán)遠(yuǎn)大(大連)制藥有限公司]治療，從撤退性出血第5d開始服用，15mg/次，2次/d，21d為1個(gè)療程；在下次月經(jīng)撤退性出血第5d進(jìn)入下一治療療程。兩組均治療3個(gè)療程，在第4個(gè)周期第3～5d開始促排卵，即口服克羅米芬50～150mg，連續(xù)服用5d，在第10d采用陰道B超監(jiān)測卵泡，有優(yōu)勢卵泡(卵泡直徑≥18mm)或有≥2個(gè)卵泡直徑≥16mm時(shí)，肌內(nèi)注射5000～10000IU的人絨毛膜促性腺激素，并指導(dǎo)患者同房時(shí)間。

1.3 觀察指標(biāo)

①在治療前、治療3個(gè)療程后的月經(jīng)周期第3～7d取晨空腹靜脈血，電化學(xué)發(fā)光法檢測，性激素包括促卵泡激素(FSH)、黃體生成素(LH)、睪酮(T)、雄烯二酮(A2)、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)；氧化應(yīng)激因子包括超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)。②治療后隨訪6個(gè)月，統(tǒng)計(jì)受孕率、排卵率、不良反應(yīng)發(fā)生情況(頭痛、血壓升高、卵巢過度刺激綜合征)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

兩組基本臨床資料無差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 性激素水平

治療前FSH、LH、T、A2、SHBG水平兩組無差異(P>0.05)；治療后兩組FSH、LH、T、A2均下降且聯(lián)合組低于對照組，兩組SHBG均升高且聯(lián)合組高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后性激素指標(biāo)比較

2.3 氧化應(yīng)激指標(biāo)

治療前兩組SOD、MDA、AOPP、GSH-PX水平無差異(P>0.05)；治療后兩組超SOD、GSH-PX均升高且聯(lián)合組高于對照組，MDA、AOPP均下降且聯(lián)合組低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.4 治療后受孕率、排卵率及不良反應(yīng)比較

聯(lián)合組受孕率、排卵率高于對照組，不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療后受孕率、排卵率及不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

PCOS是排卵障礙性疾病，主要特征為體內(nèi)雄激素產(chǎn)生過剩(高雄激素血癥)、排卵功能紊亂或者喪失(慢性無排卵)、高胰島素血癥、不孕、閉經(jīng)等[6-7]。PCOS伴T2DM患者的內(nèi)分泌代謝功能較單純PCOS患者更紊亂，且存在IR，治療難度相對更大[8]。IR會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)含有過多LH，卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生過量的雄激素引起高雄激素血癥，導(dǎo)致卵泡發(fā)育不良[9]；同時(shí)，高雄激素血癥會(huì)導(dǎo)致糖代謝異常，加劇IR，影響卵泡發(fā)育[10]。

炔雌醇環(huán)丙孕酮是治療PCOS的最常用藥物，可促進(jìn)合成SHBG，并增加T的清除率，降低血清T含量，改善高雄癥導(dǎo)致的多毛、痤瘡等癥狀；同時(shí)還可抑制LH生成，減少雄激素，從而達(dá)到調(diào)節(jié)月經(jīng)周期促進(jìn)排卵恢復(fù)的作用[11-12]。但臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，炔雌醇環(huán)丙孕酮會(huì)較大程度影響糖代謝，加強(qiáng)IR，導(dǎo)致糖代謝發(fā)生失衡，因此治療PCOS的效果不佳。吡格列酮屬于胰島素增敏劑，其作用機(jī)制和胰島素有關(guān)，能夠減少肝臟以及外周組織的胰島素抵抗，增加對依賴于胰島素的葡萄糖的處理，減少輸出肝糖[13]。適用于治療T2DM，可單獨(dú)使用，也可和磺酰脲類降糖藥物、胰島素合用治療T2DM，在治療期間能有效降低甘油三酯并升高高密度脂蛋白，可直接改善β細(xì)胞功能以及降低胰島素抵抗，起到持久控制血糖的作用[14]。研究表明，吡格列酮可直接對卵巢合成以及分泌甾體激素起到調(diào)節(jié)作用，并且抑制合成和釋放雄激素[15]。本文治療后聯(lián)合組的受孕率、排卵率均更佳，可見炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合吡格列酮治療能夠有效發(fā)揮促排卵作用，提高患者受孕幾率。

PCOS患者LH水平異常高表達(dá)，而高LH會(huì)促進(jìn)合成雄激素，并抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，使雄激素過多蓄積，從而對卵泡生長發(fā)育造成影響，最終導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)[16]。女性雄激素主要來源為卵巢。FSH主要功能為促進(jìn)卵泡發(fā)育及成熟，在卵巢早衰、原發(fā)性閉經(jīng)中異常高表達(dá)[17]。SHBG是運(yùn)輸性激素的載體，在PCOS中呈低表達(dá)[18]。本文患者經(jīng)過治療后，聯(lián)合組FSH、LH、E2、T、A2水平更低，SHBG水平更高，說明炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合吡格列酮，能夠?qū)π奂に仄鸬接行Ы档妥饔?，對高雄激素血癥起到減緩作用。

氧化應(yīng)激也是引起PCOS的重要原因，氧化應(yīng)激因子會(huì)對卵巢功能造成損傷，導(dǎo)致機(jī)體激素分泌紊亂，使卵泡細(xì)胞的Ca2+水平升高，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，且會(huì)促進(jìn)雄激素分泌，增強(qiáng)IR[19]。SOD、GSH-PX是抗氧化因子，能夠抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)；MDA、AOPP是致氧化應(yīng)激因子，能夠引起并且推動(dòng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，這些指標(biāo)均可有效反映氧化應(yīng)激程度[20]。本文患者經(jīng)過治療后，聯(lián)合組SOD、GSH-PX水平高于對照組，MDA、AOPP低于對照組，可見炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合吡格列酮治療，可緩解患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)。本研究不良反應(yīng)發(fā)生率聯(lián)合組高于對照組且均處于較低程度，可見聯(lián)合吡格列酮治療未增加不良反應(yīng)。

綜上所述，采用炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合吡格列酮治療PCOS不孕合并T2DM，可更好改善患者性激素水平，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高排卵率，增加受孕概率，安全性更佳。