陳平，張欣，張紅茹，陳曉紅，黃志剛，吳文

(1.北京市海淀醫(yī)院暨北京大學(xué)第三醫(yī)院海淀院區(qū)耳鼻喉科，北京 100080；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100730)

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)的發(fā)病率在惡性腫瘤中居第6位，2018年全球HNSCC新增病例約89萬(wàn)，致死病例約45萬(wàn)[1]。雖然近年來(lái)手術(shù)治療、放療及輔助化療等綜合治療取得了一定進(jìn)展，但大多數(shù)癌癥晚期患者5年生存率并無(wú)明顯提高[2]。頭頸部器官有其獨(dú)特的功能，腫瘤細(xì)胞侵犯后常會(huì)嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量?，F(xiàn)階段，HNSCC有多種治療手段，但多數(shù)患者在診斷時(shí)已為局部晚期，且死亡率接近30%[3]。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移對(duì)HNSCC患者的預(yù)后有很大影響，肺臟、肝臟和骨(如脊柱、顱骨、肋骨、四肢骨)是HNSCC血源性轉(zhuǎn)移的最常見部位?；颊咭坏┌l(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療往往是姑息性的。而HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的臨床診斷、治療仍是一個(gè)極大挑戰(zhàn)[4]。此外，不同研究的HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)因素不同。為此，本研究對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析，綜合評(píng)價(jià)這些危險(xiǎn)因素在HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中的作用，為制訂HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的干預(yù)措施、降低其發(fā)生率提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究，外文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間為1975—2021年，中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間為2001年1月至2021年6月。中文檢索主題詞為“頭頸部鱗狀細(xì)胞癌”“腫瘤轉(zhuǎn)移”和“危險(xiǎn)因素”；英文檢索主題詞為“Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck”“Neoplasm Metastases”“Risk Factors”，采用MeSH主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，并利用人工搜索納入和相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)進(jìn)行輔助。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象是原發(fā)于頭頸部的鱗狀細(xì)胞癌；②研究類型均為獨(dú)立原始研究；③將遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移作為暴露因素，未遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的數(shù)據(jù)作為對(duì)照，并同時(shí)有具體體現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的數(shù)據(jù)；④能夠提取出病例組和對(duì)照組結(jié)局指標(biāo)的具體樣本量。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)報(bào)告文獻(xiàn)；②病例個(gè)案報(bào)道。

1.3文獻(xiàn)篩選和資料提取 兩名研究員獨(dú)立提取納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)，按照設(shè)計(jì)好的Excel表格進(jìn)行資料提取，如遇意見不統(tǒng)一時(shí)與第三方協(xié)商解決。篩選時(shí)首先閱讀題目及摘要，排除不相關(guān)文獻(xiàn)后閱讀全文，篩選出最終納入的文獻(xiàn)。資料提取內(nèi)容包括：研究題目、第一作者、研究時(shí)間、研究類型、樣本量、涉及的危險(xiǎn)因素等。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 由兩名研究員獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)判并交叉核對(duì)結(jié)果。采用Lichtenstein等[5]提出的質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)每篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，同時(shí)清除重復(fù)報(bào)告的文獻(xiàn)。非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle Ottawa scale，NOS)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)定[6]，該量表包括調(diào)查群體的選擇、組間可比性、暴露因素3個(gè)方面，共計(jì)9分。分?jǐn)?shù)越高則表示文獻(xiàn)質(zhì)量越高。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推出的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)采用比值比(odds ratio，OR)及95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)結(jié)合I2值判斷，如果I2<50%或P>0.05，表示各研究間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；如果I2≥50%或P≤0.05，表示各研究間存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。如果納入的研究成果具有明顯的臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性則采用描述性分析；采用敏感性進(jìn)行穩(wěn)定性分析；采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

框1 PubMed檢索策略

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)572篇，采用Endnote軟件共找到218篇重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀題目以及摘要后初步篩選剩余74篇文獻(xiàn)；再讀全文并依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入17篇文獻(xiàn)[4，7-22]，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 在納入的研究中，共包含13 129例HNSCC患者，其中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者1 279例、非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者11 850例。納入文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為1984—2021年。納入文獻(xiàn)均為病例對(duì)照研究，涉及年齡、分化、分期、臨床T分期、臨床N分期、包膜外擴(kuò)散和局部控制7個(gè)危險(xiǎn)因素。見表1。

表1 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素的Meta分析 采用RevMan 5.3軟件對(duì)各相關(guān)因素OR值進(jìn)行齊性檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，各研究間年齡、分期、臨床T分期、臨床N分期和包膜外擴(kuò)散的一致性較好(P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型；各研究間分化、局部控制存在異質(zhì)性(P≤0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。其中年齡的OR值均>1，但95%CI均包含1，P>0.05，故尚不能認(rèn)為年齡是HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。分化、分期、臨床T分期、臨床N分期、局部控制的OR值均<1，且其95%CI均不包含1，P≤0.05；相反，包膜外擴(kuò)散的OR值均>1，且其95%CI均不包含1，P≤0.05，提示這些因素均為HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，其影響強(qiáng)度不同。見圖2～圖8。

2.4敏感性及發(fā)表偏倚分析 對(duì)研究數(shù)據(jù)分別采用固定和隨機(jī)兩種效應(yīng)模型進(jìn)行分析，以反映合并結(jié)果的可靠性，結(jié)果顯示，兩種效應(yīng)模型分析HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與各危險(xiǎn)因素關(guān)系的結(jié)果非常接近；分化、分期、臨床T分期、臨床N分期、包膜外擴(kuò)散和局部控制均為HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，而年齡尚不能確定是HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，見表2。HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與各危險(xiǎn)因素的漏斗圖結(jié)果顯示基本對(duì)稱，說(shuō)明發(fā)表偏倚較小，見圖9-1～圖9-7。

圖2 年齡與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系的森林圖

圖3 分化與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系的森林圖

圖4 分期與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系的森林圖

圖5 臨床T分期與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系的森林圖

圖6 臨床N分期與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系的森林圖

圖7 包膜外擴(kuò)散與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系的森林圖

圖8 局部控制與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系的森林圖

表2 固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果比較

圖9-1 年齡與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的漏斗圖

圖9-2 分化與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的漏斗圖

圖9-3 分期與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的漏斗圖

圖9-4 臨床T分期與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的漏斗圖

圖9-5 臨床N分期與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的漏斗圖

圖9-6 包膜外擴(kuò)散與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的漏斗圖

圖9-7 局部控制與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的漏斗圖

3 討 論

HNSCC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移受諸多因素影響，有效預(yù)防HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移已成為提高HNSCC患者生存率的重點(diǎn)之一。在全面掌握HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素的前提下，針對(duì)不同病例情況進(jìn)行差異化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，通過(guò)控制手術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)因素、制訂個(gè)體化治療方案等方式有利于降低HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)已對(duì)HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素開展了系統(tǒng)的研究，但有關(guān)研究所確定的HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素往往不同，對(duì)一些危險(xiǎn)因素的理解仍存有爭(zhēng)論。因此，為明確HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素，同時(shí)為有效防止遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供更多的循證依據(jù)，本研究對(duì)已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。

危險(xiǎn)因素一般可以分為臨床類、放射學(xué)、組織病理學(xué)和分子學(xué)4個(gè)方面。本研究通過(guò)篩選近年來(lái)的17項(xiàng)研究資料，將年齡、分化、分期、臨床T分期、臨床N分期、包膜外擴(kuò)散和局部控制因素納入分析。在眾多的臨床病理因素中，惡性腫瘤有無(wú)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床確診分期與分級(jí)只是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的影響因素，而腫瘤浸潤(rùn)深度及部位才是影響遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的共同決定性因素[4]。目前此類多因素分析較少，尚需進(jìn)一步研究。

腫瘤轉(zhuǎn)移通常是多階段和多因素共同參與的過(guò)程，其中，癌細(xì)胞侵犯基底膜，癌細(xì)胞浸潤(rùn)是腫瘤轉(zhuǎn)移的先決條件和物質(zhì)基礎(chǔ)[4]。有研究顯示，可觸及的淋巴結(jié)(超過(guò)3個(gè))、雙側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)大小(>6 cm)和低位頸靜脈(Ⅳ區(qū))可觸及淋巴結(jié)的數(shù)量與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)[23]。癌癥分期也與HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率密切相關(guān)，而晚期腫瘤則對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率有明顯影響[20]。另外，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)不同分化HNSCC病理學(xué)分級(jí)及結(jié)合分期體系的標(biāo)準(zhǔn)研究仍較少[24]。

本研究中包膜外擴(kuò)散、局部控制與HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之間有顯著的關(guān)聯(lián)(P<0.05)，是影響HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于此類危險(xiǎn)因素采取更加積極的措施，加強(qiáng)控制仍是預(yù)防HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。此外，在本研究中分期較晚、臨床T分期>2、臨床N分期>0與HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也有較明顯的關(guān)聯(lián)(P<0.05)。將晚期腫瘤的人群視為HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高危人群，加強(qiáng)淋巴結(jié)受侵犯患者的治療，對(duì)于提高患者生活質(zhì)量、改善患者的預(yù)后十分重要。本研究結(jié)果顯示，細(xì)胞分化較低與HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有明顯的相關(guān)性(P<0.05)。癌細(xì)胞的惡性程度與細(xì)胞分化程度和增殖狀態(tài)顯著相關(guān)，細(xì)胞分化程度越低，增殖速度越快，腫瘤的惡性程度越高。相較于高中分化HNSCC患者，低分化HNSCC患者具有惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、早期轉(zhuǎn)移的特性。但根據(jù)細(xì)胞分化程度所提出的治療意見和共識(shí)仍不足。國(guó)內(nèi)外針對(duì)低分化HNSCC患者的大型、多中心的前瞻性臨床研究仍較少。因此，有必要將低分化這一特定人群進(jìn)行深入研究，進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)治療，探索更好的治療方案[24]。本研究尚存在一定的局限性：對(duì)于部分?jǐn)?shù)據(jù)不全的研究成果未引入數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行分析，可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚；納入文獻(xiàn)均是回顧性病例對(duì)照研究，不能得出直接的因果關(guān)系。目前，尚沒有針對(duì)HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素的隊(duì)列研究提供更可靠的數(shù)據(jù)，以指導(dǎo)HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)防控制。

綜上所述，分化、分期、臨床T分期、臨床N分期、包膜外擴(kuò)散、局部控制是與HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)的危險(xiǎn)因素。加強(qiáng)對(duì)有關(guān)危險(xiǎn)因素的管理，能減少 HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生，以便于為今后疾病的有效防治提供更有力的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)。