張賓良，王文波，趙哲

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科，哈爾濱 150001)

富血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)衍生物已被研究并應(yīng)用于骨組織工程及再生醫(yī)學(xué)?，F(xiàn)有的PRP衍生物制劑主要有PRP、富血小板纖維蛋白及血小板裂解液(platelet lysate，PL)。早在20世紀(jì)70年代，就有文獻(xiàn)報(bào)道了關(guān)于PL的研究[1]。PL可通過將密度梯度離心后獲得的血小板提取物進(jìn)一步凍融裂解而獲得[2]，其作為新型的血小板衍生物制劑，含有纖維蛋白原、黏附性血漿蛋白及豐富的生長因子，被認(rèn)為能夠促進(jìn)組織的增生、修復(fù)和愈合。近年來，有關(guān)PL的研究非常廣泛，目前其已被應(yīng)用于臨床多學(xué)科疾病的治療，如骨科、口腔科、眼科、頜面外科、燒傷科、神經(jīng)外科及血液科等，其中以骨科為多。與PRP相比，PL在制備、組分、臨床使用等方面更具優(yōu)勢。由于PL具有獨(dú)特的生物學(xué)效用，其在骨科領(lǐng)域主要應(yīng)用于骨損傷、運(yùn)動(dòng)損傷及皮膚軟組織損傷等疾病的治療，且已取得較理想的臨床效果。雖然PL已廣泛應(yīng)用于骨科領(lǐng)域，但其作用于骨科相關(guān)疾病的具體作用機(jī)制和療效還需進(jìn)一步研究、探討和驗(yàn)證?，F(xiàn)就PL在骨科常見疾病中的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展予以綜述，以為臨床治療骨科常見疾病提供經(jīng)驗(yàn)和參考。

1 PL中主要的生長因子

生長因子是傷口愈合、神經(jīng)修復(fù)、血管生成和骨再生的必要物質(zhì)。PL中的生長因子主要包括血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMPs)等。其中，PDGF是PL中最重要的生長因子，其可促進(jìn)多種細(xì)胞的生長和增殖，如間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)、成骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[3-4]。此外，PDGF還能趨化巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞遷移到炎癥部位，促進(jìn)軟組織及傷口愈合[5]。TGF-β參與調(diào)節(jié)MSCs、成纖維細(xì)胞的增殖以及成骨細(xì)胞的分化和遷移，刺激結(jié)締組織再生，促進(jìn)血管生成，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)和骨基質(zhì)的合成[4]。VEGF刺激內(nèi)皮細(xì)胞和成骨細(xì)胞的遷移和增殖，促進(jìn)骨形成、骨愈合，參與血管生成[3]，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶的合成及單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的趨化。EGF促進(jìn)傷口部位上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的有絲分裂和遷移，促進(jìn)血管生成。IGF可調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的增殖、分化和遷移，促進(jìn)血管生成，刺激膠原蛋白的產(chǎn)生，IGF-1可抑制白細(xì)胞介素-1β誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。FGF以內(nèi)分泌和旁分泌的方式參與傷口愈合、血管生成、軟組織再生及骨再生。BMPs有助于淋巴細(xì)胞的發(fā)育和活性、自然殺傷細(xì)胞的成熟和分化，也有助于骨及軟骨的形成、骨折的修復(fù)和血管的生成[6]。

PL中生長因子的濃度與血小板濃縮物中的血小板計(jì)數(shù)呈正相關(guān)，其主要生長因子的近似含量見表1[7]。生長因子的種類、濃度、組合不同，產(chǎn)生的作用也有差異。如PDGF-BB和TGF-β均可抑制FGF的血管生成特性，低濃度的PDGF、VEGF、FGF、TGF-β、EGF生物活性降低[5]，高濃度的FGF、TGF-β和PDGF-BB抑制細(xì)胞增殖和傷口閉合，F(xiàn)GF、EGF、TGF-β、PDGF、IGF-1對(duì)VEGF及其血管生成特性有正向調(diào)控作用，VEGF與PDGF聯(lián)合使用對(duì)MSCs遷移具有協(xié)同促進(jìn)效應(yīng)，VEGF、FGF和PDGF-BB聯(lián)合使用對(duì)骨折愈合更有利，F(xiàn)GF與BMPs在骨再生中具有協(xié)同作用。

表1 PL中主要生長因子的近似含量

2 PL替代胎牛血清作為體外培養(yǎng)基添加劑的相關(guān)研究

胎牛血清(foetal bovine serum，F(xiàn)BS)是最常用的體外培養(yǎng)基添加劑，但存在動(dòng)物病原傳播和動(dòng)物蛋白向宿主轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，人上皮細(xì)胞在FBS中會(huì)出現(xiàn)生長受限的情況[8]。而PL去除了血小板膜等抗原成分，自體來源，彌補(bǔ)了FBS在生物安全性方面的不足，同時(shí)生產(chǎn)成本低。多項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，PL可促進(jìn)干細(xì)胞的體外擴(kuò)增、分化[9-11]。有學(xué)者將CD34臍帶血干細(xì)胞與骨髓MSCs分別共培養(yǎng)在含有PL和FBS的培養(yǎng)基中，發(fā)現(xiàn)兩種干細(xì)胞均能增殖和分化為紅細(xì)胞，但在基因表達(dá)和表面標(biāo)志物表達(dá)方面，PL更具優(yōu)勢[9]。與FBS培養(yǎng)的人MSCs相比，用人PL培養(yǎng)的人MSCs呈梭形細(xì)胞形態(tài)，細(xì)胞增殖指數(shù)更高，但CD標(biāo)志物相似，分化譜系(骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞)無明顯差異；此外，人PL在促進(jìn)人MSCs的黏附、存活和增殖方面與FBS一樣有效[10]。還有學(xué)者認(rèn)為，儲(chǔ)存時(shí)間超過4個(gè)月的濃縮血小板生產(chǎn)的人PL仍能有效支持MSCs的增殖和成骨分化[11]。在體外促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖方面，人PL優(yōu)于FBS[8]。與FBS相比，5%和10%的PL能夠維持軟骨細(xì)胞分化相關(guān)標(biāo)志物的基因表達(dá)，且添加5% PL的培養(yǎng)基更有利于軟骨細(xì)胞的增殖和分化[12]。

3 PL在骨科常見疾病中的應(yīng)用

PL具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化和修復(fù)作用。由于其對(duì)肌腱組織以及骨組織的特殊效用，近年來，PL已逐步應(yīng)用于臨床疾病的治療。目前，國內(nèi)外開展了多項(xiàng)PL在不同肌腱組織以及骨組織損傷相關(guān)疾病中的研究。

3.1肌腱損傷

3.1.1肱骨外上髁炎 肱骨外上髁炎是肱骨外上髁伸肌總腱起點(diǎn)處的慢性炎癥，多由勞損導(dǎo)致，主要表現(xiàn)為患側(cè)肘關(guān)節(jié)外側(cè)疼痛，用力握拳、屈腕時(shí)疼痛加重。其保守治療包括口服藥物(如非甾體抗炎藥)、局部封閉、康復(fù)理療等。手術(shù)治療分為關(guān)節(jié)鏡和開放手術(shù)。部分患者治療后療效不佳或復(fù)發(fā)，發(fā)展為難治性肱骨外上髁炎。近年來，PL作為PRP衍生物被認(rèn)為在肱骨外上髁炎的治療中有效。Scudeller等[13]首次報(bào)道了PL用于治療肱骨外上髁炎，與不采取干預(yù)措施相比，PL治療后肘部疼痛緩解更明顯。目前，國內(nèi)外關(guān)于單純使用PL治療肱骨外上髁炎的近期和遠(yuǎn)期預(yù)后效果均尚可。Tan等[14]發(fā)現(xiàn)，連續(xù)3周注射PL的肱骨外上髁炎患者，受損組織再生，治療1個(gè)月后肘部恢復(fù)正常功能，治療1年肘部功能正常且疼痛可耐受。隨后，有學(xué)者提出體外沖擊波聯(lián)合PL治療肱骨外上髁炎。體外沖擊波聯(lián)合PL局部注射治療難治性肱骨外上髁炎能有效緩解疼痛，改善患者的肘關(guān)節(jié)功能同時(shí)安全可靠。嚴(yán)偉等[15]采用體外沖擊波聯(lián)合PL局部注射治療難治性肱骨外上髁炎患者發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，治療后患者的疼痛視覺模擬評(píng)分顯著降低，Mayo肘關(guān)節(jié)功能評(píng)分顯著升高，病變范圍明顯縮小。因此，與單純使用PL相比，體外沖擊波聯(lián)合PL能夠產(chǎn)生更好的治療效果，改善預(yù)后。但是單純采用PL治療肱骨外上髁炎治療周期的選擇，還依賴于更大型的前瞻性研究以及權(quán)威指南的發(fā)布。

3.1.2跟腱炎 跟腱炎是臨床最常見的足踝部損傷之一，可分為止點(diǎn)性跟腱炎(累及跟骨結(jié)節(jié)跟腱附著點(diǎn))和非止點(diǎn)性跟腱炎(發(fā)生在跟腱附著點(diǎn)近端2～6 cm)。跟腱炎主要表現(xiàn)為跟腱處疼痛、腫脹、僵硬，活動(dòng)后癥狀加重，多采用非手術(shù)治療如口服藥物、PRP注射、小劑量糖皮質(zhì)激素封閉。近年，PL逐漸運(yùn)用于跟腱炎的治療。在一項(xiàng)大鼠膠原酶跟腱損傷的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)在含有PL的培養(yǎng)基中擴(kuò)增的人MSCs可以更好地支持跟腱組織愈合[16]。傳統(tǒng)跟腱炎保守治療(如PRP注射)的療效較為理想。已有臨床試驗(yàn)表明，PL與PRP治療跟腱炎的療效相當(dāng)，且PL的應(yīng)用前景更好。劉廣亞等[17]發(fā)現(xiàn)與注射PRP組相比，PL組足跟部疼痛明顯緩解，足踝部功能顯著提高，跟腱病損區(qū)病變改善。在跟腱損傷后，局部應(yīng)用PL可有效加快其愈合進(jìn)程，增加肌腱修復(fù)后的生物力學(xué)強(qiáng)度，促進(jìn)跟腱早期修復(fù)。

3.1.3肩袖損傷 在創(chuàng)傷、肌腱退變、肩峰下撞擊等作用下，肩袖肌腱易發(fā)生撕裂，是肩痛和肩關(guān)節(jié)相關(guān)殘疾的主要原因。組成肩袖的肌腱主要由Ⅰ型膠原纖維組成，BMP-2可顯著促進(jìn)Ⅰ型膠原的產(chǎn)生，對(duì)腱細(xì)胞的作用呈劑量依賴性。肩袖肌腱損傷后，腱骨的愈合過程緩慢，從而延緩治療進(jìn)程，降低預(yù)后。一項(xiàng)關(guān)于小鼠肩袖撕裂的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，BMP-4可能通過促進(jìn)纖維軟骨附著點(diǎn)礦化來促進(jìn)腱骨附著點(diǎn)損傷的愈合，降低復(fù)發(fā)性損傷的風(fēng)險(xiǎn)[18]，這對(duì)于肩袖修補(bǔ)術(shù)后腱骨愈合至關(guān)重要。Yonemitsu等[19]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-2可增強(qiáng)肌腱愈合反應(yīng)，促進(jìn)更成熟的肌腱樣組織形成，修復(fù)組織形態(tài)，改善肩袖生物力學(xué)。除了BMPs和FGF外，TGF-β和BMPs通過介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)合成和細(xì)胞分化積極參與肌腱修復(fù)。有文獻(xiàn)報(bào)道，PL還可保持脂肪來源干細(xì)胞(adipose-derived stem cells，ADSCs)的細(xì)胞活力，激發(fā)ADSCs的體外肌腱分化潛能，同時(shí)促進(jìn)肌腱發(fā)育和分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Scleraxis等的表達(dá)，促進(jìn)腱骨愈合，改善愈合質(zhì)量，獲得較好的生物力學(xué)性能[20]。由于PL含有纖維蛋白原、黏附性血漿蛋白及大量的生長因子，可以促進(jìn)組織的增生、修復(fù)和愈合，在肌腱損傷，尤其是肩袖損傷中有獨(dú)特的生物學(xué)效能。目前，關(guān)于PL治療肩袖損傷的文獻(xiàn)及臨床運(yùn)用有限，需要更多高質(zhì)量的研究論證PL在肩袖損傷修復(fù)方面的有效性。

3.2軟骨及骨組織損傷

3.2.1膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA) KOA是40歲以上人群中最常見的退行性關(guān)節(jié)疾病，是引起中老年患者膝關(guān)節(jié)疼痛和功能殘疾的重要原因。KOA晚期以手術(shù)治療為主，早、中期以保守治療為主。近年，PL作為第3代富血小板技術(shù)產(chǎn)物在KOA治療中受到廣泛關(guān)注。PL治療KOA的作用機(jī)制包括：①PL可增加透明質(zhì)酸的產(chǎn)生，同時(shí)保護(hù)軟骨細(xì)胞免受滑膜細(xì)胞來源的炎癥介質(zhì)的侵害[21]；②負(fù)載PL的復(fù)合水凝膠可抑制白細(xì)胞介素-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和去分化[22]；③PL對(duì)軟骨的保護(hù)作用可能與調(diào)節(jié)透明質(zhì)酸合酶-1的表達(dá)有關(guān)[23]；④PL通過調(diào)節(jié)長鏈非編碼RNA H19/miR-29b-3p/SOX9軸誘導(dǎo)人臍帶MSCs向軟骨細(xì)胞分化[24]。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PL治療KOA的短期療效理想。如嚴(yán)偉等[25]在研究中發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PL的患者，治療后疼痛及僵硬程度減輕，關(guān)節(jié)功能受限程度降低，關(guān)節(jié)活動(dòng)度和穩(wěn)定性得到一定程度的恢復(fù)。侯燕等[26]比較關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PL(治療組)和透明質(zhì)酸鈉(對(duì)照組)治療KOA的療效發(fā)現(xiàn)，連續(xù)治療1個(gè)月后治療組患膝的西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)明顯低于對(duì)照組，美國膝關(guān)節(jié)協(xié)會(huì)評(píng)分和膝關(guān)節(jié)Lysholm評(píng)分均高于對(duì)照組。鞠昌軍等[27]通過對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，PL治療KOA能夠取得與PRP同樣的治療效果且均優(yōu)于玻璃酸鈉，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。盡管這些研究驗(yàn)證了PL在治療KOA中的獨(dú)特優(yōu)勢，然而關(guān)于PL治療KOA的長期療效以及聯(lián)合其他藥物治療的療效有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。Tyrnenopoulou等[28]將PL注射到骨關(guān)節(jié)炎馬的關(guān)節(jié)內(nèi)，短期內(nèi)馬恢復(fù)正常活動(dòng)，跛足評(píng)分改善，然而在注射后1年所有馬均恢復(fù)到了最初的跛行程度。鄭傳睿等[29]發(fā)現(xiàn)，PL聯(lián)合ADSCs可以提高KOA大鼠的疼痛閾值，修復(fù)軟骨損傷，且作用效果優(yōu)于PL和ADSCs單獨(dú)使用。甚至有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在三維軟骨細(xì)胞再分化過程中，PL的存在可顯著抑制膠原和糖胺聚糖的合成[30]，這一發(fā)現(xiàn)使關(guān)節(jié)內(nèi)注射PL治療KOA受到質(zhì)疑。目前，臨床是否使用PL治療KOA仍具有廣泛爭議，尚未達(dá)成定論。因此PL治療KOA的不良反應(yīng)，以及患者能否獲得滿意的長期預(yù)后，仍有待大型臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2.2骨不連 骨不連是指骨折后至少9個(gè)月，連續(xù)3個(gè)月沒有進(jìn)一步愈合傾向，經(jīng)臨床或X線證實(shí)愈合停止。5%～10%的長骨干骨折患者愈合受損，最終可導(dǎo)致骨不連。骨不連是骨科醫(yī)師面臨的重要難題。目前治療骨不連的“金標(biāo)準(zhǔn)”是使用自體松質(zhì)骨移植物。近年來，PL作為骨不連的生物治療方式之一受到學(xué)者的關(guān)注。PL通過提供生長因子，促進(jìn)有絲分裂，增強(qiáng)堿性磷酸酶的活性，促進(jìn)軟骨和骨基質(zhì)形成，進(jìn)而促進(jìn)骨折的愈合。在體外條件下,單純 5%的PL可以誘導(dǎo)人臍帶MSCs向成骨細(xì)胞定向分化。靜息或極慢分裂的成骨細(xì)胞在PL刺激后表現(xiàn)出快速增殖，而去除PL后則恢復(fù)到無增殖或極慢分裂狀態(tài)[31]。Xue等[32]將富含人PL的無血清培養(yǎng)基擴(kuò)增的臍帶MSCs經(jīng)靜脈注射到1例肱骨骨不連合并橈神經(jīng)損傷的患者體內(nèi)，注射60 d后，臨床進(jìn)展良好，患者神經(jīng)反射存在，肌張力和肌力增強(qiáng)，X線顯示骨折間隙消失，肌電顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加，隨訪期間沒有觀察到不良反應(yīng)。為評(píng)估MSCs聯(lián)合PL植入治療人長骨不連的安全性，Labibzadeh等[33]納入18例長骨不連患者，均接受MSCs聯(lián)合PL植入治療，結(jié)果顯示治療期間患者耐受性良好，4例痊愈患者X線顯示骨愈合。目前，改善創(chuàng)傷或腫瘤切除術(shù)后骨再生的方法包括使用自體移植骨或可替代生物材料，以及使用成骨誘導(dǎo)生長因子和(或)成骨細(xì)胞(如MSCs)。而PL憑借其獨(dú)特的優(yōu)勢可成為一種有效的替代補(bǔ)充方法。已有試驗(yàn)證明，PL可以快速有效誘導(dǎo)骨髓MSCs增殖，以及向成骨細(xì)胞分化[34]。同時(shí)，PL在臨床研究中也具有良好的體內(nèi)修復(fù)骨組織的潛力。目前，PL聯(lián)合多種生物學(xué)材料的開發(fā)(如PL涂層支架)加快了基于PL的骨再生治療的臨床轉(zhuǎn)化。

3.2.3骨缺損、骨再生 骨缺損由創(chuàng)傷、炎癥、腫瘤、外科手術(shù)等造成。為研究PL在骨組織工程中的作用，學(xué)者進(jìn)行了骨再生和骨缺損的相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、體外研究及臨床試驗(yàn)。Bolte等[35]將分化前的MSCs與PL聯(lián)合注入小鼠2 mm股骨缺損處，經(jīng)過6周的觀察發(fā)現(xiàn)，骨體積、缺損愈合程度和可測量的生物力學(xué)剛度明顯提高。Centeno等[36]研究發(fā)現(xiàn)，PL能夠明顯促進(jìn)骨損傷部位的骨再生，同時(shí)治療期間無不良反應(yīng)發(fā)生。PL可作為骨移植植入材料的輔助藥物修復(fù)骨缺損，促進(jìn)骨長入。雖然可注射的磷酸鈣骨水泥已被用作自體骨移植的有效替代品，具有微創(chuàng)植入和修復(fù)組織缺損的優(yōu)勢，但其生物降解性較低，缺乏足夠的生化信號(hào)來促進(jìn)骨愈合和重塑。在一項(xiàng)摻有PL的磷酸鈣骨水泥對(duì)大鼠顱骨缺損骨愈合能力的研究中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)與摻入透明質(zhì)酸微球相比，摻入PL的磷酸鈣骨水泥更能誘導(dǎo)骨愈合，同時(shí)增加骨水泥的降解[37]。此外，PL也被認(rèn)為能增強(qiáng)某些金屬材料的作用，如多孔鉭。多孔鉭金屬材料表面凹凸不平，掃描電鏡下可見細(xì)小顆粒構(gòu)成的蜂窩狀微孔結(jié)構(gòu)。經(jīng)過PL修飾的多孔鉭與細(xì)胞結(jié)合更緊密，細(xì)胞偽足伸展更充分，細(xì)胞外基質(zhì)分泌更旺盛，可促進(jìn)軟組織與金屬植入物的融合，同時(shí)能防止細(xì)菌入侵、組織炎癥和生物醫(yī)學(xué)金屬植入物的失效。胡介宇[38]發(fā)現(xiàn)，PL可促進(jìn)新骨長入多孔鉭內(nèi)部孔隙，并加速新骨成熟。對(duì)于PL的應(yīng)用時(shí)限及頻次，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有報(bào)道指出，長期應(yīng)用PL會(huì)抑制堿性磷酸酶活性以及基質(zhì)的礦化[39]，對(duì)成骨細(xì)胞分化形成負(fù)面干擾。

3.3傷口和潰瘍愈合 傷口愈合是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，包括炎癥、增殖和重塑，高度依賴于炎癥細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞的功能，最終恢復(fù)傷口的完整。除了生長因子外，PL中還存在纖維蛋白原和黏附性血漿蛋白，為細(xì)胞定植和組織再生提供強(qiáng)有力的纖維蛋白基支架，有利于受損組織的愈合。PL能顯著刺激大鼠原代皮膚成纖維細(xì)胞增殖，增加分裂期的細(xì)胞比例，促進(jìn)細(xì)胞遷移和傷口愈合，對(duì)大鼠慢性皮膚潰瘍有積極作用[40]。同時(shí)，用人PL體外擴(kuò)增的皮膚成纖維細(xì)胞能保持正常的核型和細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)。PL凝膠是將單采血小板裂解后獲得的液體成分按比例加入凝血酶、鈣離子等激活物，使其凝結(jié)為膠狀的生物材料。PL凝膠內(nèi)含有PDGF、TGF-β等多種生長因子，具有良好的黏附性，能夠有效地進(jìn)行炎癥調(diào)節(jié)、組織修復(fù)。張進(jìn)進(jìn)等[41]發(fā)現(xiàn)，糖尿病潰瘍患者采用清創(chuàng)換藥聯(lián)合PL凝膠治療后的創(chuàng)面在愈合時(shí)間、創(chuàng)面愈合率、臨床療效方面均優(yōu)于僅進(jìn)行清創(chuàng)換藥治療。此外，PL中的EGF在傷口處的累積可縮短糖尿病足的愈合時(shí)間。近年來，除了有PL治療糖尿病足的研究外，還有用PL治療甲氨蝶呤引起口腔潰瘍的報(bào)道。甲氨蝶呤是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最常用的抗風(fēng)濕藥物，目前針對(duì)甲氨蝶呤引起的口腔潰瘍還沒有十分有效的方案，PL在口腔潰瘍治療方面提供了新選擇。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，與丙酸氯倍他索相比，人PL在減輕甲氨蝶呤引起的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者口腔潰瘍的疼痛和臨床癥狀方面具有更好的效果，人PL治療后潰瘍面積縮小，數(shù)量減少，且未觀察到不良反應(yīng)，治療有效性顯著[42]。

3.4神經(jīng)根性疼痛 腰椎間盤突出是導(dǎo)致腰背痛和腿部放射性疼痛的常見原因，影響患者的行為能力，其治療包括康復(fù)鍛煉、藥物、硬膜外類固醇注射、手術(shù)等。近年來，硬膜外注射PL成為一種新的治療選擇。人PL提供重要的神經(jīng)修復(fù)因子尤其是腦源性生長因子，下調(diào)促炎基因、降低活性氧水平、減少突觸蛋白的丟失[39]。PL中的肝細(xì)胞生長因子作為疼痛拮抗劑和環(huán)加氧酶1下調(diào)因子，可以減輕疼痛和炎癥。PL還可以通過消耗白細(xì)胞和血小板膜顆粒來阻止炎癥物質(zhì)在注射部位的積聚，同時(shí)啟動(dòng)或加速突出的腰椎間盤物質(zhì)的吸收，實(shí)現(xiàn)椎管的減壓。Centeno等[43]將PL注入腰硬膜外腔內(nèi)發(fā)現(xiàn)，患者疼痛緩解，腰部活動(dòng)功能改善。Rawson[44]也報(bào)道了通過硬膜外注射PL成功治療2例有癥狀的腰椎間盤突出癥患者。另有研究表明，人PL復(fù)合ADSCs能促進(jìn)軸突的生長，顯著提高ADSCs的神經(jīng)營養(yǎng)能力，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)[45]。目前有關(guān)PL治療神經(jīng)根性疼痛這一方案，國內(nèi)外僅有少量報(bào)道，其療效仍需醫(yī)療中心開展大型臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

4 小 結(jié)

PL作為第3代富血小板技術(shù)產(chǎn)物，含有大量的生長因子，其不僅去除了血小板膜和其他細(xì)胞殘片(如白細(xì)胞)，降低了免疫原性，生物安全性高，不良反應(yīng)發(fā)生率低，且制備工藝相對(duì)簡單，生產(chǎn)成本較低。PL可促進(jìn)細(xì)胞增殖、干細(xì)胞分化和組織修復(fù)，對(duì)骨與軟骨損傷、肌腱病等具有一定的治療作用，具有廣闊的應(yīng)用前景。但PL的治療效果與PL中生長因子的種類、濃度以及治療頻次、制備工藝、患者自身情況等多種因素有關(guān)。目前關(guān)于PL治療骨科疾病的臨床試驗(yàn)報(bào)道有限，其應(yīng)用的有效性仍需更多高質(zhì)量、大規(guī)模的臨床試驗(yàn)、基礎(chǔ)研究論證。