湯劍明，田小麗，洪莉

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院 a.婦二科,b.病理科,武漢430060)

壓力性尿失禁(stress urinary incontinence,SUI)是女性尿失禁最常見的類型，也是女性盆底功能障礙性疾病(pelvic floor dysfunction，PFD)最常見的類型之一，指逼尿肌松弛狀態(tài)下由運(yùn)動(dòng)、咳嗽或打噴嚏等引起腹壓增加時(shí)不自主的尿漏出，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量[1]。流行病學(xué)研究顯示，我國(guó)成年女性SUI總體發(fā)病率約18.9%，并隨人口老齡化而逐年上升，50～59歲SUI的總體患病率高達(dá)28.0%[2]。SUI的病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制研究一直是PFD相關(guān)研究的熱點(diǎn)。作為女性最常見的PFD之一，SUI常與盆腔器官脫垂(pelvic organ prolapse,POP)同時(shí)存在，且具有相似的危險(xiǎn)因素和病理學(xué)改變，提示SUI與POP可能存在相似的發(fā)病機(jī)制[3]。近年來，人盆底功能解剖學(xué)以及動(dòng)物基因敲除技術(shù)使SUI的發(fā)病機(jī)制研究取得了較大進(jìn)展，但其發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明?，F(xiàn)從臨床、解剖學(xué)及分子生物學(xué)層面對(duì)女性SUI的病因?qū)W研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以為SUI防治研究提供參考。

1 女性SUI的臨床病因

1.1盆底組織退行性損傷相關(guān)因素 對(duì)于女性，衰老與雌激素減退相互伴隨，均是SUI的高危因素。隨著年齡增加，盆底肛提肌損傷發(fā)生率及SUI發(fā)病率明顯增加，且SUI患者膀胱內(nèi)殘余尿量增加、最大膀胱內(nèi)壓力及膀胱逼尿肌收縮力降低[4-5]。此外，SUI患者血清雌激素水平較正常者顯著降低，與絕經(jīng)前相比，圍絕經(jīng)早期及后期女性SUI發(fā)病率依次遞增，而雌激素替代治療可減輕SUI癥狀[6-7]。表明衰老及相關(guān)雌激素降低是SUI發(fā)生發(fā)展的重要臨床因素。

盆底肌肉、神經(jīng)及結(jié)締組織的正常生理功能是維持盆底整體結(jié)構(gòu)及功能的關(guān)鍵，衰老及雌激素減退引起的SUI可能與盆底組織退行性改變有關(guān)。對(duì)于盆底肌肉組織，尿道括約肌細(xì)胞數(shù)量隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，尿道橫紋肌肌纖維的數(shù)量和密度隨年齡增長(zhǎng)而下降，且尿道橫紋肌肌纖維的數(shù)量平均每年減少約2%，膀胱頸和尿道壁橫紋肌隨年齡增加而變薄[8-10]。對(duì)于盆底神經(jīng)組織，尿道括約肌內(nèi)神經(jīng)束密度隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，有髓神經(jīng)纖維顯著萎縮、傳導(dǎo)減慢[10-12]。對(duì)于盆底結(jié)締組織，陰道前壁是膀胱頸和尿道的重要支撐結(jié)構(gòu)，而雌激素減退可導(dǎo)致陰道萎縮松弛，POP合并SUI者恥骨宮頸筋膜組織雌激素受體表達(dá)水平較健康對(duì)照者明顯降低，且卵巢切除術(shù)可成功構(gòu)建SUI動(dòng)物模型，表現(xiàn)為漏尿點(diǎn)壓力降低、陰道壁等盆底結(jié)締組織凋亡增加、細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)代謝紊亂等[13-15]。由此可知，年齡和雌激素減退與SUI的發(fā)生密切相關(guān)，其機(jī)制可能通過盆底肌肉、神經(jīng)及結(jié)締組織退行性改變，引起盆底支撐結(jié)構(gòu)薄弱、控尿神經(jīng)及肌肉功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致SUI的發(fā)生。

1.2盆底組織機(jī)械性損傷相關(guān)因素 陰道分娩和盆腔手術(shù)可引起盆底組織急性機(jī)械性損傷，均是SUI的高危因素。盆底組織急性機(jī)械性損傷包括陰部神經(jīng)等控尿神經(jīng)損傷，尿道括約肌、盆底肛提肌等肌肉損傷，支撐膀胱頸和尿道的陰道前壁及盆內(nèi)筋膜、韌帶等結(jié)締組織損傷。新生兒出生體重及第二產(chǎn)程時(shí)間長(zhǎng)度與SUI的發(fā)病率正相關(guān)，陰道分娩過程中肛提肌可被拉長(zhǎng)3.5～4.6倍，而陰道分娩后10%～30%產(chǎn)婦有明顯的肛提肌損傷，導(dǎo)致盆底肌肉收縮力減弱[16-17]。動(dòng)物研究也證實(shí)，模擬產(chǎn)傷的陰道球囊擴(kuò)張法可成功構(gòu)建SUI動(dòng)物模型，表現(xiàn)為漏尿點(diǎn)壓力降低、陰道前壁組織ECM重構(gòu)等，尿道括約肌或陰部神經(jīng)機(jī)械性損傷模型也可使動(dòng)物模型漏尿點(diǎn)壓力明顯降低[15,18]。此外，盆腔手術(shù)所致的盆底肌組織損傷也可明顯增加SUI/POP的患病風(fēng)險(xiǎn)[19]。綜上可知，陰道分娩和盆腔手術(shù)等引起的盆底肌肉、神經(jīng)及結(jié)締組織急性機(jī)械性損傷是SUI的重要臨床致病因素。

除急性機(jī)械性損傷外，盆底組織慢性機(jī)械性損傷也是SUI重要病因。妊娠、肥胖、慢性便秘、長(zhǎng)期咳嗽等引起慢性腹壓增加均可使盆底組織長(zhǎng)期處于壓力增高狀態(tài)，導(dǎo)致慢性機(jī)械性損傷引起盆底肌肉、神經(jīng)和結(jié)締組織慢性損傷。研究表明，體質(zhì)指數(shù)增加與SUI患病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，減輕體重的生活方式干預(yù)可使SUI的發(fā)病率顯著降低[20]。肥胖會(huì)使盆底張力增加，引起膀胱和尿道的血流量和神經(jīng)支配減少，膀胱頸下降明顯，同時(shí)肥胖可能會(huì)增加膀胱的壓力，從而影響生殖道的神經(jīng)肌肉功能，并導(dǎo)致盆底和尿道功能障礙[21]。此外，便秘及慢性咳嗽可能是盆底損傷的致病因素，便秘或慢性咳嗽患者SUI發(fā)病率均明顯升高。便秘或慢性咳嗽患者排便或咳嗽時(shí)，膀胱和尿道帶受壓明顯增加，長(zhǎng)期便秘或咳嗽可導(dǎo)致骨盆神經(jīng)拉伸，肛周區(qū)域向下移位，造成盆底肌肉、結(jié)締組織及控尿神經(jīng)慢性損傷[22-23]。由此可知，慢性腹壓的增加或疾病引起的盆底組織慢性機(jī)械性損傷是SUI的重要臨床致病因素。

1.3其他臨床病因 除盆底組織退行性改變和急慢性機(jī)械性損傷相關(guān)的流行病學(xué)因素外，糖尿病也是SUI發(fā)病的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素。一項(xiàng)關(guān)于2型糖尿病與尿失禁發(fā)生關(guān)系的研究表明，與非糖尿病女性相比，糖尿病女性的尿失禁患病風(fēng)險(xiǎn)更高，隨著糖尿病患病時(shí)間延長(zhǎng)，尿失禁嚴(yán)重程度增加[24]。此外，約49%的妊娠期糖尿病患者在妊娠期間發(fā)生尿失禁，50%的患者在分娩5年后出現(xiàn)SUI癥狀[25]。這可能與妊娠期間體重增加過多使盆底肌肉受壓，從而增加膀胱和尿道活動(dòng)度；另一方面，高血糖導(dǎo)致多尿或逼尿肌不穩(wěn)定也可能是病因。除上述因素外，吸煙也是SUI的危險(xiǎn)因素[26]，其機(jī)制尚不明確，可能與氧氣運(yùn)輸和利用減弱，機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)所致的盆底肌肉、結(jié)締組織及控尿神經(jīng)組織損傷有關(guān)。

2 女性SUI的解剖學(xué)病因

2.1女性盆底功能性解剖 生理情況下，儲(chǔ)尿和排尿過程由膀胱、尿道及尿道內(nèi)、外括約肌和盆底肌等在交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)的調(diào)控下協(xié)同完成。此外，尿道的閉合除了由神經(jīng)系統(tǒng)控制的尿道內(nèi)、外括約肌機(jī)制外還存在被動(dòng)閉合機(jī)制，主要通過陰道壁、盆腔筋膜和韌帶等盆底結(jié)締組織對(duì)尿道的壓迫，以維持尿道閉合，防止尿液漏出[27-30]。因此，目前公認(rèn)的SUI發(fā)病機(jī)制有2種，包括由于膀胱頸和尿道支持組織薄弱導(dǎo)致尿道過度活動(dòng)的解剖型SUI，以及尿道括約肌或相關(guān)調(diào)控神經(jīng)損傷引起的尿道內(nèi)括約肌功能障礙型SUI，或兩者同時(shí)引起的SUI[31]。臨床上，絕大部分SUI患者為解剖型。尿道括約肌的功能障礙可能由機(jī)械創(chuàng)傷、反復(fù)的尿路手術(shù)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、衰老或?qū)е氯砑∪馕s的疾病引起?！暗醮病崩碚撌悄壳氨粡V泛接受的解剖型SUI的病理生理學(xué)機(jī)制?！暗醮病崩碚撝赋?，膀胱頸和尿道由內(nèi)陰道前壁和盆腔筋膜組成的纖維肌肉結(jié)締組織支撐，并通過盆筋膜腱弓與肛提肌和盆壁相連，形成吊床結(jié)構(gòu)以維持膀胱頸和尿道的正常位置[27-32]。在生理情況下，“吊床”結(jié)構(gòu)向上牽拉使尿道被壓縮，這種壓迫與“內(nèi)在的”尿道括約肌壓力和黏膜接合力相結(jié)合，使尿道腔有效閉合，即使在膀胱內(nèi)壓力增加時(shí)也能防止尿液的無意識(shí)漏出。肥胖、慢性咳嗽或便秘、陰道分娩或絕經(jīng)后雌激素減退等原因?qū)е屡璧钻幍辣凇㈨g帶等結(jié)締組織和肛提肌等肌肉組織的機(jī)械性損傷或退行性改變，引起“吊床”結(jié)構(gòu)松弛使膀胱頸和尿道的解剖學(xué)支撐不足而導(dǎo)致尿道的過度活動(dòng)，使尿道在沒有被壓縮的情況下向下移動(dòng)，導(dǎo)致尿道壓力低于膀胱壓力，尿液泄漏。由此可知，盆底神經(jīng)、肌肉和結(jié)締組織損傷均可導(dǎo)致SUI的發(fā)生與進(jìn)展。

2.2盆底神經(jīng)損傷 陰道分娩是SUI的高危因素之一，陰道分娩可導(dǎo)致盆內(nèi)筋膜、韌帶、肌肉和神經(jīng)組織機(jī)械性損傷，包括尿道外括約肌和陰部神經(jīng)。陰部神經(jīng)分支分布于尿道、會(huì)陰及肛門區(qū)域，是女性最主要的控尿神經(jīng)[33]。陰部神經(jīng)損傷一方面可直接影響尿道括約肌的控尿調(diào)節(jié)功能，另一方面，盆底神經(jīng)損傷可導(dǎo)致肌肉去神經(jīng)萎縮，進(jìn)而引起尿道活動(dòng)度增加，導(dǎo)致SUI的發(fā)生[18,33]。陰道分娩及盆腔手術(shù)是陰部神經(jīng)損傷的主要原因。陰道分娩所致的陰部神經(jīng)損傷既有過度壓迫所致的損傷，又有過度拉伸所致的損傷。神經(jīng)的橫向壓迫或縱向拉伸均可導(dǎo)致?lián)p傷，研究表明，超過80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的壓力持續(xù)2 h或拉伸超過15%時(shí)可導(dǎo)致永久性神經(jīng)傳導(dǎo)障礙，控制尿道括約肌的陰部神經(jīng)分支在陰道分娩過程中可被拉長(zhǎng)約13%[34-36]。陰道分娩引起的陰部神經(jīng)損傷在分娩后5年仍存在，且有SUI癥狀者更明顯[37]。動(dòng)物研究表明，陰部神經(jīng)截?cái)嗷蛏螕p傷可成功構(gòu)建SUI模型，采用陰道球囊擴(kuò)張模擬陰道分娩損傷時(shí)，尿道括約肌周圍神經(jīng)纖維減少[18,38]。此外，陰部神經(jīng)功能檢查對(duì)盆底重建手術(shù)后尿失禁具有預(yù)測(cè)作用，且陰部神經(jīng)電刺激治療可明顯改善SUI癥狀[39]。由此可知，陰部神經(jīng)等盆底神經(jīng)損傷可通過影響盆底肌肉組織功能導(dǎo)致SUI，是SUI的致病重要因素。

2.3盆底肌肉損傷 肛提肌是盆腔的主要肌群，所提供的力學(xué)支撐是盆腔結(jié)締組織受力、結(jié)構(gòu)及功能變化的始動(dòng)因素，在SUI等盆底功能障礙發(fā)病中發(fā)揮更為重要的作用。肛提肌收縮向前牽拉陰道形成“吊床”使尿道腔隙關(guān)閉，若肛提肌損傷，收縮不足使尿道關(guān)閉則出現(xiàn)SUI癥狀[30,32,38]。SUI患者肛提肌發(fā)生病理性萎縮、橫切面積減小，肌絲缺損、排列紊亂，大量纖維碎片積累和亞肌膜下嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)；此外，SUI患者靜息狀態(tài)或行最大排尿收縮動(dòng)作時(shí)肛提肌的肌電圖學(xué)電位均較對(duì)照者顯著降低[40-41]。年齡、陰道分娩、盆腔手術(shù)史、肥胖、慢性便秘等均可導(dǎo)致盆底肌肉損傷。衰老引起的盆底肌肉退行性改變與雌激素減退密切相關(guān)，年齡大于52歲女性盆底肌橫切面積明顯減小，膠原成分沉積，且肛提肌肌力顯著減退，肌肉干細(xì)胞數(shù)量減少，SUI的發(fā)病率升高[42]。盆底有限元模型分析表明，陰道分娩過程中，肛提肌裂孔邊緣承受最大壓強(qiáng)可達(dá)9 MPa，形變程度達(dá)3.5～4.6倍，陰道分娩后10%～30%產(chǎn)婦有明顯的肛提肌撕裂傷，而肛提肌損傷可使盆底肌肉收縮力減弱，且明顯增加膀胱頸及尿道活動(dòng)度以及產(chǎn)后甚至遠(yuǎn)期尿失禁發(fā)生率[16,43]。此外，括約肌電灼傷、機(jī)械撕拉傷等均可成功構(gòu)建SUI動(dòng)物模型[44]?？傊琒UI患者存在盆底肌肉損傷，且肌肉損傷導(dǎo)致的盆底支持組織薄弱是SUI的重要致病因素之一。

2.4盆底結(jié)締組織損傷 在尿道和膀胱頸的“吊床”支持結(jié)構(gòu)中，陰道前壁及盆內(nèi)筋膜等結(jié)締組織發(fā)揮關(guān)鍵作用。SUI等PFD患者盆底結(jié)締組織損傷主要表現(xiàn)為ECM重構(gòu)[45]。ECM是一種高度動(dòng)態(tài)的三維非細(xì)胞結(jié)構(gòu)，可通過不斷重建和重構(gòu)以調(diào)節(jié)組織穩(wěn)態(tài)，完整的ECM網(wǎng)絡(luò)對(duì)維持組織結(jié)構(gòu)和體內(nèi)平衡具有重要作用。人盆底結(jié)締組織ECM主要由Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白和彈性蛋白組成，正常含量與比例的Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白和彈性蛋白使盆底組織具有較好的強(qiáng)度和韌性，以維持盆底器官的正常位置及功能[46]。SUI患者盆底結(jié)締組織ECM成分存在合成及分解代謝失衡，以Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白及彈性蛋白合成減少、降解增多、比例失常等為主的ECM重構(gòu)是SUI/POP患者子宮韌帶、陰道壁等結(jié)締組織的組織學(xué)病理特征[46-47]。而ECM重構(gòu)可直接導(dǎo)致子宮韌帶及陰道壁等盆底結(jié)締組織薄弱，進(jìn)而造成SUI。此外，動(dòng)物研究也表明，陰道球囊擴(kuò)張法可引起大鼠和小鼠陰道前壁組織膠原蛋白、彈性蛋白缺失，使漏尿點(diǎn)壓力降低[48]，且腓骨蛋白-5基因和賴氨酰氧化酶樣基因1基因敲除可導(dǎo)致小鼠盆底組織彈性纖維異常，引起盆底組織薄弱，導(dǎo)致陰道壁膨出[49]，這也進(jìn)一步證實(shí)了盆底結(jié)締組織膠原蛋白、彈性纖維含量異常在PFD發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用?？傊?，盆底結(jié)締組織損傷所致的ECM重構(gòu)可引起盆底支持組織薄弱，是SUI的重要致病因素之一。

3 女性SUI的分子生物學(xué)病因

3.1ECM合成相關(guān)信號(hào)通路 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF)-β1信號(hào)通路是調(diào)節(jié)ECM成分合成的關(guān)鍵通路，其中，TGF-β1/Smads是最經(jīng)典的TGF-β1信號(hào)通路，在盆底組織損傷修復(fù)的中起重要調(diào)節(jié)作用[46,50]。Suzme等[51]研究顯示，POP合并SUI患者血清TGF-β1水平較單純POP患者低；此外，細(xì)胞機(jī)械力學(xué)研究顯示，損傷性機(jī)械刺激可使成纖維細(xì)胞TGF-β1表達(dá)減少，并伴隨膠原蛋白水平下降[52]，表明TGF-β1信號(hào)通路失調(diào)與SUI患者盆底組織ECM成分缺失有關(guān)。機(jī)械損傷所致小鼠SUI模型的研究也表明，SUI小鼠陰道前壁組織TGF-β1/Smad3通路及ECM成分蛋白表達(dá)在損傷后第7天時(shí)明顯下調(diào)[48]。此外，盆底電刺激及抗氧化藥物處理和增加SUI小鼠陰道前壁組織膠原成分含量，同時(shí)伴有TGF-β1/Smads信號(hào)通路的激活[53-54]?？傊?，TGF-β1信號(hào)通路可能參與SUI患者盆底結(jié)締組織ECM代謝失衡及損傷修復(fù)過程，可能通過促進(jìn)盆底支持組織ECM合成，增加盆底結(jié)締組織硬度及韌性，而TGF-β1信號(hào)通路抑制可使盆底支持組織ECM合成減少，直接造成盆底支持組織薄弱，進(jìn)而導(dǎo)致SUI發(fā)生，且TGF-β1通路活化可能是SUI防治研究的重要靶點(diǎn)。

除TGF-β1信號(hào)通路外，Wnt/β聯(lián)蛋白、促分裂原活化的蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B和核因子κB信號(hào)通路也被證實(shí)參與盆底組織損傷及修復(fù)過程[55-56]，其機(jī)制多通過與TGF-β1信號(hào)通路相互調(diào)節(jié)，進(jìn)而促進(jìn)ECM合成代謝。

3.2ECM分解相關(guān)信號(hào)通路 盆底組織ECM成分的分解代謝主要與相應(yīng)蛋白水解酶及其抑制因子的調(diào)節(jié)有關(guān)，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是膠原蛋白最主要的分解酶，金屬蛋白酶組織抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)可抑制MMP活性減少膠原蛋白的分解。正常生理情況下，MMP與TIMP處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，以維持ECM成分含量及比例的相對(duì)穩(wěn)定。研究表明，MMP/TIMP是SUI等PFD的重要病理因素，SUI患者陰道壁組織分析表明，SUI患者陰道壁組織MMP-1及MMP-9的信使RNA表達(dá)水平較正常對(duì)照者明顯升高，而TIMP1的信使RNA水平較正常對(duì)照者降低[57]。前期的研究證實(shí)陰道球囊擴(kuò)張后第7天時(shí)，SUI小鼠陰道前壁組織ECM重構(gòu)，并伴有MMP表達(dá)水平的上調(diào)以及TIMP表達(dá)水平的下降[48]。此外，損傷程度的機(jī)械力加載導(dǎo)致人盆底成纖維細(xì)胞和小鼠結(jié)締組織成纖維細(xì)胞膠原蛋白減少，同時(shí)伴隨MMP水平增加以及TIMP水平下調(diào)[52,58]。除膠原蛋白外，彈性蛋白也是人盆底結(jié)締組織ECM的主要成分。研究表明，SUI患者陰道壁組織中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶表達(dá)較正常對(duì)照者明顯升高，而SUI患者陰道壁組織α-抗胰蛋白酶信使RNA及蛋白表達(dá)水平均較正常對(duì)照組低[59-60]。由此可知，ECM相關(guān)蛋白水解酶及其抑制因子失衡引起盆底支持組織ECM成分過度分解，直接導(dǎo)致盆底支持組織薄弱，是SUI相關(guān)盆底結(jié)締組織ECM代謝異常及SUI發(fā)生的重要病理因素。

3.3氧化應(yīng)激 活性氧等過氧化物的過度累積可導(dǎo)致細(xì)胞和組織發(fā)生氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激是PFD、阿爾茨海默病等退行性疾病的主要病理因素。衰老和機(jī)械應(yīng)激均可引起成纖維細(xì)胞活性氧大量生成而導(dǎo)致氧化應(yīng)激，同時(shí)，衰老和機(jī)械損傷也是SUI等PFD的重要致病因素[61]。病理分析表明，POP患者子宮骶韌帶及SUI小鼠陰道前壁組織氧化損傷產(chǎn)物水平較正常組明顯升高[62]。研究表明，較低濃度過氧化氫處理人盆底成纖維細(xì)胞可促進(jìn)膠原蛋白合成，而較高濃度過氧化氫處理則引起細(xì)胞氧化損傷、細(xì)胞凋亡及膠原蛋白含量減少[63]。此外，機(jī)械應(yīng)激也可誘導(dǎo)活性氧生成增加：對(duì)大鼠門靜脈予以機(jī)械牽拉刺激，發(fā)現(xiàn)刺激后活性氧水平明顯升高，形變程度為2.5%的機(jī)械刺激可使成骨細(xì)胞活性氧水平增加，且較大的機(jī)械力損傷可引起結(jié)締組織成纖維細(xì)胞線粒體損傷、活性氧水平顯著升高，ECM代謝失衡[52,64-65]。SUI動(dòng)物模型研究證實(shí)，抗氧化蛋白核因子E2相關(guān)因子2基因敲除可加重陰道球囊擴(kuò)張引起的小鼠陰道前壁組織氧化損傷、ECM代謝失衡及漏尿點(diǎn)壓力下降，而過表達(dá)核因子E2相關(guān)因子2蛋白可明顯減輕陰道球囊擴(kuò)張所致的上述病理改變[48]。這些結(jié)果表明衰老和機(jī)械損傷引起盆底組織氧化應(yīng)激，導(dǎo)致盆底支持組織ECM代謝紊亂及細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致盆底支持組織薄弱及功能障礙是SUI的重要致病因素之一，且抗氧化治療可能是SUI潛在的防治手段。

3.4缺氧 陰道分娩過程中，除了直接機(jī)械損傷外，還可能有產(chǎn)道擠壓所致的缺氧性損傷。盆底組織氧氣主要來源于相應(yīng)動(dòng)脈血供，在陰道分娩過程中，若產(chǎn)程延長(zhǎng)導(dǎo)致盆底結(jié)締組織、肌肉或神經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間壓迫或相應(yīng)血供損傷導(dǎo)致供血、供氧不足，可引起盆底組織缺氧損傷。此外，衰老、機(jī)械損傷和氧化應(yīng)激導(dǎo)致的線粒體損傷也可引起細(xì)胞氧利用能力減弱，導(dǎo)致細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)。細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下，可通過上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)-1α促進(jìn)一系列促增殖信號(hào)通路的活化，防止缺氧性細(xì)胞凋亡，促進(jìn)組織再生修復(fù)[66]，因此，HIF-1α表達(dá)水平的升高，既能增強(qiáng)細(xì)胞抗缺氧能力，也能間接反映缺氧損傷的存在。

盆底組織病理學(xué)分析結(jié)果顯示，POP患者陰道壁組織HIF-1α表達(dá)顯著升高[67]，證實(shí)存在盆底組織缺氧。缺氧常與氧化應(yīng)激同時(shí)存在，氧化應(yīng)激可導(dǎo)致線粒體損傷，引起缺氧損傷發(fā)生，而缺氧也可導(dǎo)致線粒體損傷誘發(fā)活性氧大量累積。Zhao等[68]的研究證實(shí)，POP組患者子宮骶骨韌帶組織中的HIF-1α表達(dá)顯著高于對(duì)照組，且與細(xì)胞凋亡指數(shù)呈正相關(guān)，HIF-1α陽性組的盆底障礙影響簡(jiǎn)易問卷評(píng)分高于HIF-1α陰性組。上述研究結(jié)果提示，SUI和POP等PFD的發(fā)病可能與缺氧導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡有關(guān)。此外，采用二氯化鈷處理人盆底成纖維細(xì)胞構(gòu)建細(xì)胞缺氧損傷模型發(fā)現(xiàn)，缺氧損傷可導(dǎo)致人盆底成纖維細(xì)胞腫瘤壞死因子通路及線粒體凋亡通路激活、線粒體膜電位降低、細(xì)胞凋亡增加、Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)減少[69]。

綜上可知，缺氧損傷可能通過引起線粒體損傷、激活線粒體凋亡通路，引起細(xì)胞凋亡和ECM成分缺失，進(jìn)而使盆底支持組織薄弱，最終導(dǎo)致SUI和POP的發(fā)生。

3.5盆底神經(jīng)、肌肉損傷的分子生物學(xué)病因 由于SUI患者陰部神經(jīng)及盆底肌肉組織標(biāo)本較難獲取，缺乏相應(yīng)病理學(xué)的研究，多以動(dòng)物模型研究為主。研究證實(shí)，SUI患者盆底肛提肌組織萎縮，橫切面積減小，結(jié)締組織沉積，可能與T型鈣通道表達(dá)下調(diào)、細(xì)胞自噬、氧化應(yīng)激和缺氧損傷等有關(guān)[41,70]。此外，動(dòng)物研究證實(shí)，卵巢切除大鼠骨骼肌組織糖攝取相關(guān)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)降低[71]；陰部神經(jīng)損傷情況下的尿道外括約肌損傷會(huì)抑制腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的上調(diào)并阻礙神經(jīng)肌肉控尿功能的恢復(fù)，且盆底神經(jīng)損傷也可引起肌肉去神經(jīng)萎縮[72]。因此，盆底神經(jīng)、肌肉損傷的分子生物學(xué)改變可能也與衰老、機(jī)械損傷引起的氧化應(yīng)激、缺氧、代謝異常及神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)抑制等有關(guān)，但仍需更多更深入的研究予以證實(shí)。

4 小 結(jié)

在臨床方面，衰老、絕經(jīng)、妊娠和陰道分娩、肥胖、糖尿病、慢性便秘等引起慢性腹壓增加的疾病均可引起盆底神經(jīng)、肌肉和結(jié)締組織損傷，均是SUI的高危致病因素。在解剖學(xué)方面，盆底神經(jīng)、肌肉和結(jié)締組織相互協(xié)調(diào)，以維持正常的控尿過程。在分子生物學(xué)方面，多種致病因素可引起盆底神經(jīng)、肌肉和結(jié)締組織發(fā)生ECM代謝通路失調(diào)、氧化應(yīng)激及缺氧損傷等病理變化。其中，因?yàn)榕R床樣本獲取的難易程度不同，盆底結(jié)締組織相關(guān)的病因?qū)W研究較透徹，而盆底神經(jīng)、肌肉組織病因?qū)W研究尚停留在流行病學(xué)和解剖學(xué)層面，分子生物學(xué)層面研究較少?？蓮难趸瘧?yīng)激、缺氧、代謝等角度對(duì)SUI盆底神經(jīng)、肌肉組織進(jìn)行深入探討。但SUI是一種病因及病理改變復(fù)雜的疾病，也常與其他類型PFD同時(shí)存在，相互影響，因此研究SUI病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制需綜合考慮，以更好地為SUI防治研究提供依據(jù)。