高 楠 彭 經(jīng) 萬維松 吳維維 方險峰

三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，宜昌市中心人民醫(yī)院，宜昌，443003

皮脂腺癌是一種較少見皮膚附屬器惡性腫瘤，其發(fā)病率僅占皮膚惡性腫瘤的0.2%～4.6%，好發(fā)于老年人，已報道的最小發(fā)病年齡為10歲[1]，無明顯性別差異。按發(fā)病部位分為眼周型及眼外型(extraocular sebaceous carcinoma，ESC)，眼周型主要發(fā)生于眼瞼瞼板，而眼外型好發(fā)于頭頸部，僅占皮脂腺癌的25%。對于少見疾病的罕見發(fā)病人群，臨床極易誤診，從而影響疾病預(yù)后。本文回顧性分析1例發(fā)生于頭皮的ESC，分析其罕見的病理表現(xiàn)并討論相關(guān)治療方案。

臨床資料患者，女，27歲。因頭皮腫物2個月于我院就診?；颊哂?個月前無誘因出現(xiàn)頭皮斑塊，漸增大，無明顯自覺癥狀，未經(jīng)特殊治療。體格檢查：一般情況良好，各系統(tǒng)未見明顯異常。皮膚科檢查：頭皮頂區(qū)見直徑約3 cm的類圓形淡紅色斑塊，略突出于皮面，表面中央見小片狀薄痂，皮損邊界清楚，質(zhì)地稍硬(圖1)。未觸及全身淺表淋巴結(jié)腫大。既往無特殊病史，否認(rèn)家族遺傳病史。實驗室檢查無明顯異常。于門診選皮損中央行腫物活檢術(shù)，病理學(xué)檢查：腫瘤呈水平及垂直方向生長，累及表皮、真皮至脂肪組織淺層(圖2a、2b)。腫瘤細(xì)胞在表皮呈paget病樣播散，而在真皮呈不規(guī)則團塊狀生長，邊界清，團塊中央的腫瘤細(xì)胞淡染，部分胞漿呈泡沫樣，邊緣的腫瘤細(xì)胞嗜堿性?？梢娂?xì)胞異型性及病理性核分裂相(圖2c、2d)。隨后行腫物擴大切除術(shù)，切除范圍超過肉眼見邊緣0.5 cm。病理檢查表皮內(nèi)瘤細(xì)胞呈paget樣生長，一側(cè)切緣仍有瘤細(xì)胞殘留(圖2c)。免疫組織化學(xué)：腫瘤細(xì)胞EMA(+)、AR(-)，CAE(-)、ER(-)，Ki67增殖指數(shù)為30%(圖3、4)。診斷：皮脂腺癌。擬再次行切除術(shù)并輔以放療或化療。

圖1 頭皮頂區(qū)單發(fā)直徑約3 cm類圓形淡黃紅色斑塊，略突出皮面，表面光滑，邊界清楚，部分區(qū)域毛發(fā)缺失

圖2 2a、2b:腫瘤呈不規(guī)則分葉狀或團塊狀，侵犯表皮、真皮至脂肪組織淺層；2c、2d:腫瘤細(xì)胞在表皮呈paget病樣播散，腫瘤團塊中央的腫瘤細(xì)胞淡染，部分胞漿呈泡沫樣，邊緣的腫瘤細(xì)胞嗜堿性?？梢姰愋托约安±硇院朔至严啵糠旨?xì)胞可見泡沫狀改變(HE，2a：×100；2b、2c：×200； 2d：×400) 圖3 3a: EMA(+)；3b:Ki-67增殖指數(shù)約30%(免疫組化，3a、3b：×200)

圖4 4a: CEA(-)；4b: AR(-)；4c: ER(-)(免疫組化，4a、4b、4c：×200)

討論皮脂腺癌是一種起源于皮脂腺的罕見的惡性腫瘤，具有較高的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，其發(fā)病機制尚不明確。發(fā)生于眼周SC可能與人乳頭瘤病毒感染相關(guān)[2]，而發(fā)生于頭面部的SC，可能與長期光損傷、皮脂腺密度較高[3]，以及MSH2基因突變相關(guān)[4]。本病臨床表現(xiàn)無特異性，眼外型大多表現(xiàn)為單發(fā)淡紅色結(jié)節(jié)或斑塊，可出現(xiàn)一定程度的潰瘍，腫瘤呈局部浸潤性生長。多數(shù)SC進展緩慢，但具有潛在的局部侵襲性，少數(shù)生長迅速，可發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，眼周型SC易發(fā)生Paget病樣播散。本病可與Muir-Torre綜合征相關(guān)，它是一種與MSH2和MLH1基因突變相關(guān)的常染色體顯性遺傳性疾病，臨床表現(xiàn)以皮脂腺腫瘤為特征，合并內(nèi)臟惡性腫瘤，與該病相關(guān)的皮脂腺腫瘤中SC約占30%，常發(fā)生于眼瞼及鼻部。因此對發(fā)病年齡低于60歲SC患者應(yīng)高度警惕，仔細(xì)詢問個人及家族史是否有內(nèi)臟惡性腫瘤病史，并完善DAN錯配基因修復(fù)蛋白突變檢查及相關(guān)內(nèi)臟腫瘤篩查[5]。

皮脂腺癌主要的病理特征為腫瘤呈不規(guī)則分葉狀、團塊狀生長，由皮脂腺生發(fā)樣細(xì)胞和皮脂腺細(xì)胞組成。一般認(rèn)為具有皮脂腺特征的腫瘤成分至少>50%可診斷為皮脂腺癌。分化良好的腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)呈嗜酸性泡沫狀，核仁清晰。分化欠佳的腫瘤細(xì)胞常表現(xiàn)為鱗狀細(xì)胞癌樣或者基底細(xì)胞癌樣結(jié)構(gòu)混合存在，腫瘤細(xì)胞呈胞質(zhì)少，胞核顯著且具有多形性，易見核分裂，部分可見病理性核分裂。腫瘤常呈粉刺樣壞死，可侵犯周圍神經(jīng)、血管及淋巴管。其中，Muir-Torre綜合征相關(guān)的SC，腫瘤細(xì)胞常呈囊性分化。眼周型SC腫瘤細(xì)胞常呈彌漫性生長，可呈Paget病樣播散。而本例ESC患者可見多個腫瘤細(xì)胞聚集并沿表皮層水平浸潤呈Paget病樣播散，此現(xiàn)象在ESC組織病理表現(xiàn)中極為罕見，國內(nèi)外僅有兩篇文獻報道[6,7]。臨床上SC可能伴發(fā)表皮或附屬器原位癌或皮脂腺型乳房外Paget病，因此在組織病理學(xué)檢查同時發(fā)現(xiàn)以上兩種病變，應(yīng)考慮皮脂腺癌可能。在石蠟切片制作過程中會導(dǎo)致脂質(zhì)溶解，因此只有在糖原和黏液染色陰性，找到具有空泡狀胞質(zhì)的皮脂腺細(xì)胞，才具有重要診斷意義[8]。此外，油紅或蘇丹Ⅳ染色陽性可協(xié)助診斷。

本例患者發(fā)病隱匿且腫瘤生長緩慢，皮損初期表現(xiàn)為紅斑，隨后進展為單發(fā)增生性腫物，臨床診斷不排除皮脂腺瘤、鱗狀細(xì)胞癌及基底細(xì)胞癌等。組織病理示不規(guī)則生長模式、細(xì)胞異型性、腫瘤壞死和淋巴管或神經(jīng)周浸潤可排除良性皮脂腺腫瘤。部分研究者認(rèn)為免疫組織化學(xué)染色對診斷皮脂腺癌存在局限性，且同一免疫組化標(biāo)記物在不同的研究中呈現(xiàn)出不同的陽性率，但對于鑒別診斷其他皮膚腫瘤的具有重要價值[9]。Plaza等研究發(fā)現(xiàn)眼周型皮脂腺癌EMA及Adipophlin陽性率達100%，且EMA呈顯著強陽性，CK7陽性率達88%，AR陽性率約33.3%，Ber-Ep4陽性率25%[10]。而Na等則發(fā)現(xiàn)EMA的陽性率僅91%，AR、Cam 5.2、ER及PR 陽性率分別為81.0%、73%、42.9%以及26.2%[11]。免疫組織化學(xué)染色 EMA、AR、親脂蛋白陽性表達，而Ber-Ep4陰性表達，有助于證實皮脂腺來源。EMA陽性及CK34βE12、S-100 和HMB45 陰性，可與基底細(xì)胞癌及惡性黑素瘤等相鑒別[12]。Merkel細(xì)胞癌表現(xiàn)與低分化皮脂腺癌非常相似，但CK20及神經(jīng)絲蛋白表現(xiàn)為陽性。有研究發(fā)現(xiàn)p53在皮脂腺癌中表達強陽性，且典型的皮脂腺癌常與鱗狀上皮不典型增生或鱗狀細(xì)胞癌同時發(fā)生[13-15]，故研究者猜想皮脂腺癌可能起源于發(fā)育不良的鱗狀上皮細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)PAS、阿辛藍染色及黏蛋白染色陰性，有助于提示皮脂腺分化，可排除鱗狀細(xì)胞癌。本病也可表現(xiàn)為表皮內(nèi)生長及Paget病樣播散，需與乳房外Paget病及Paget樣鮑溫病鑒別，乳房外Paget病GCDFP-15染色陽性，而Paget樣鮑溫病皮損常多發(fā)，腫瘤細(xì)胞侵犯表皮全層，但不突破基底層。

SC首選手術(shù)切除，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Mohs顯微標(biāo)記手術(shù)是本病較好的選擇[16]，SC有表皮內(nèi)擴散的趨勢，可能導(dǎo)致最終的手術(shù)切緣明顯大于臨床可見的切緣，因此術(shù)中冷凍病理切片檢測切緣范圍可能是有利的，必要時行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。部分學(xué)者則認(rèn)為，腫瘤呈Paget病樣水平播散，垂直切開標(biāo)本則不能準(zhǔn)確檢查切緣是否有腫瘤細(xì)胞，因此對于眼周型SC病理檢查如有Paget病樣水平播散，建議聯(lián)合結(jié)膜定位組織活檢，明確腫瘤播散范圍[17]。眼外型Paget病樣皮脂腺癌較為罕見，尚無較好方案明確播散范圍，術(shù)前應(yīng)做好擴大切除的準(zhǔn)備，切緣根據(jù)冰凍病理切片決定。但因條件受限，本例患者采用擴大切除，擴大至腫瘤邊緣0.5 cm切除，并行局部皮瓣轉(zhuǎn)移術(shù)，術(shù)后病理切片提示一側(cè)切緣仍有瘤細(xì)胞殘留。ESC復(fù)發(fā)率為29%，轉(zhuǎn)移率為21%，5年生存率僅為50%[18]。最近一項研究表明，抗程序性死亡受體(PD)-1抑制劑成功治療廣泛轉(zhuǎn)移性SC[19]。部分研究認(rèn)為局部化療對侵犯鄰近組織的SC有一定療效[20]，而放療無明顯效果。眼周及眼外型皮脂腺癌預(yù)后無明顯差異[4]。其中，預(yù)后不良因素包括病灶>10 mm，延誤診斷超過6個月，多中心起源，血管、淋巴管、眼眶內(nèi)浸潤，分化不良，Page病樣播散或高度浸潤性生長等。 此外，抑癌基因p53突變、p16低表達以及原癌基因c-met高表達、c-erbB-2過表達也與疾病不良預(yù)后相關(guān)[21,22]，而Her-2陽性則傾向于更高的無病生存率[11]。

綜上所述，ESC發(fā)病率低，且腫瘤形態(tài)具有多樣性，對于罕見的發(fā)病人群，國內(nèi)外相關(guān)研究報道相對較少。病理診斷仍然是金標(biāo)準(zhǔn)，常需要結(jié)合免疫組化及特殊的化學(xué)染色，早期明確診斷與疾病預(yù)后密切相關(guān)。本病首選外科手術(shù)治療，術(shù)后可輔以放療、化療及生物治療等。